Alguns aspectos da nova RDC 17 de BPF e suas implicações

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1 artigo técnico Alguns aspectos da nova RDC 17 de BPF e suas implicações Autor: Farmacêutico industrial, especialista em BPF, treinamento de equipes para processos industriais farmacêuticos, documentação farmacêutica, auditorias externas e internas. Contato: sbcc@sbcc.com.br João de Araújo Prado Neto INTRODUÇÃO FORMA E ESTRUTURA 20 Os medicamentos apresentam uma peculiaridade na sua concepção de qualidade: devem ser registrados e fabricados apenas por fabricantes licenciados e autorizados, cujas atividades são regularmente inspecionadas pelas autoridades regulatórias competentes. O dispositivo para viabilizar esta particularidade são as normativas denominadas de Boas Práticas de Fabricação (BPF) aplicáveis a todas as operações envolvidas na fabricação de medicamentos, incluindo aqueles medicamentos em desenvolvimento destinados a ensaios clínicos. As BPFs são passíveis de atualização contínua, de forma a acompanhar a evolução de novas tecnologias. No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), responsável pelo controle sanitário do país, seguindo as recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS) sobre Certificação de Qualidade de Produtos Farmacêuticos (mecanismo que permite o comércio internacional de medicamentos) e a necessidade de padronizar as ações de Vigilância Sanitária, revisou e propôs um novo regulamento técnico na forma de uma Consulta Pública em 13 de Janeiro de 2009 e após 17 de abril de 2009 publicou a Resolução de Diretoria Colegiada RDC 17 de 16 de Abril de O regulamento técnico de Boas Práticas de Fabricação de medicamentos foi atualizado com base no Anexo quatro do 37º Relatório da Organização Mundial de Saúde de 2003 TRS Nº RDC Nº. 210/2003 ANEXO I Regulamento técnico ANEXO II Classificação e Critérios de avaliação ANEXO III RDC Nº. 017/2010 Regulamento técnico Títulos 1 a 8 TÍTULO I das disposições iniciais TÍTULO II Gerenciamento da qualidade da indústria de Medicamentos: filosofia e elementos essenciais TÍTULO III Produtos estéreis TÍTULO IV Produtos Biológicos TÍTULO V Validação CAPÍTULO VI Especificações de qualidade da água TÍTULO VII Sistemas de Informatização computadorizados TÍTULO VIII Boas Práticas de fabricação de medicamentos fitoterápicos ANEXO 1 Tabela 1 Limites para contaminação microbiológica Tabela 2 Sistema de classificação de ar para produção de produtos estéreis Tabela 3 Comparação entre os diferentes sistemas de classificação para áreas limpas Roteiro de inspeção Roteiro de inspeção retirado da RDC

2 GENERALIDADES Dentro dos requisitos mínimos que a RDC 17 dispõe para o cumprimento das BPF, o fabricante pode adotar alternativas para acompanhar o avanço tecnológico ou atender a necessidades específicas de um determinado produto desde que estes dispositivos sejam devidamente validados pelo fabricante. Inclui 37 definições relacionadas aos fitoterápicos, validação e qualificação entre outras. Acrescenta a implantação do sistema CAPA para os desvios, um sistema de controle de mudanças e revisão periódica do desempenho do processo e da qualidade do produto dentro do sistema de Garantia de Qualidade. Com relação às atividades de qualificação e validação, a RDC 17 dá uma abordagem atualizada disposta em dez artigos (art. 15 ao 25). RECLAMAÇÕES E RECOLHIMENTO DO PRODUTO No capítulo das reclamações, a RDC 17 reforça a necessidade de se dar atenção especial às queixas relacionadas a possíveis falsificações ou cargas roubadas e que as ações a serem adotadas estejam descritas em procedimento incluindo a comunicação às autoridades sanitárias competentes (art. 29). No caso de recolhimento do produto que apresente desvio de qualidade, aponta a obrigatoriedade de recorrer à legislação sanitária específica (art. 35). CONTRATOS Com relação aos contratos de terceirização de etapas de produção, a RDC 17 enfatiza que a pessoa autorizada responsável pela liberação do produto acabado para comercialização deve pertencer ao setor de Garantia de Qualidade do contratante (art. 46). No artigo 52 na nova RDC, fica subtendido que o contratado não está autorizado a repassar a outros os serviços previstos no contrato, mesmo com o consentimento do contratante, situação diferente da RDC210. Quanto ao contrato de análise, a norma prevê que no contrato deve haver uma descrição de um procedimento a ser seguido no caso em que análise contratada demonstre que o produto deva ser reprovado (art. 60). A RDC210 não previa esta situação. AUDITORIAS No que se refere às autoinspeções sugere também que se proceda a uma auditoria interna antes de uma inspeção de uma autoridade sanitária (art. 61). A nova RDC inclui também como itens de verificação os vestiários, o armazém e o transporte de produtos intermediários, o gerenciamento de resíduos e os sistemas computadorizados com relevância BPF (art. 62). Diferentemente da RDC 210, não ressalta a necessidade de se elaborar um relatório específico quanto às ações corretivas, mas dispõe que deve haver um programa eficaz de acompanhamento das ações decorrentes das autoinspeções (art. 66). Ainda sobre o tema auditoria, solicita que se deve implementar um programa de avaliação de fornecedores a serem incluídos na lista de fornecedores qualificados levando-se em consideração seu histórico e os materiais fornecidos (art. 67). PESSOAL-CHAVE A RDC 210 não discorria sobre quais campos de conhecimentos uma pessoa-chave deveria estar qualificada, já a RDC 17 inclui a Química, Bioquímica, Microbiologia, Tecnologia Farmacêutica, Farmacologia, Toxicologia, Fisiologia e outras afins como parte de seu nível de instrução (art. 76). Inclui também as responsabilidades do pessoal-chave da Garantia da Qualidade (art. 80) e, em especial, sobre a qualificação e responsabilidades da pessoa designada para aprovação e liberação do produto para o mercado. Define o Responsável Técnico (RT) como sendo a pessoa-chave da organização reconhecida pela autoridade regulatória que tem a responsabilidade de assegurar que cada lote de produto distribuído esteja de acordo com o seu registro; de manter o sistema de qualidade estabelecido; de promover as auditorias internas e de fornecedores assim como assegurar a implantação do programa de validações (art. 75 a 85). Outro fato importante a ser mencionado é que a nova 21

3 artigo técnico norma cita o Manual da Qualidade como um documento relevante da empresa (art. 20) e que uma das funções do RT é assegurar sua elaboração e implementação (art. 85). Esta é uma tendência provavelmente advinda dos conceitos emitidos pelo guia ICH Q10, que descreve um modelo para um sistema efetivo de gestão da qualidade na indústria farmacêutica cujo instrumento para formatação desse processo é o Manual da Qualidade ou outro procedimento de documentação equivalente. TREINAMENTO No item treinamento, a RDC 17 traz que tanto no programa de treinamento básico em BPF quanto no específico da posição de trabalho das pessoas, em caso de contratação de consultores, o fabricante deve comprovar qualificação destes e incluir evidências dessa qualificação nos registros de treinamento (art. 91) INSTALAÇÕES Sobre as instalações, a RDC 17 salienta nas operações que levam à dispersão de pós (amostragem, pesagem, mistura, processamento e embalagem) sejam tomadas as devidas providências quanto a evitar a contaminação cruzada provenientes dessas operações e garantir uma limpeza efetiva (art. 104). Indica também que as instalações devem ser planejadas para garantir o fluxo lógico de materiais e pessoal (art. 111). Menciona explicitamente que salas de descanso e refeitórios devem ser separadas das áreas de fabricação e controle de qualidade (art. 112). No armazenamento, a área de recepção de materiais deve ser preferencialmente separada da expedição, caso isto não ocorra, procedimentos para evitar misturas devem estar disponíveis e o pessoal treinado. Além disso, a área de recebimento de materiais deve permitir a limpeza adequada dos recipientes antes do armazenamento (art. 118). Para as matérias-primas altamente ativas e sensibilizantes, as áreas de produção, além de contarem com instalações exclusivas e separadas, devem prever a segregação entre estes materiais (art. 125) e devem estar munidas de eficiente sistema de exaustão e tratamento do ar (art. 126). 22 EQUIPAMENTOS Quanto aos equipamentos destinados à fabricação, a RDC 17 recomenda a utilização de sistemas fechados como mais apropriado e, no caso de sistemas abertos ou exposição do produto em elaboração durante qualquer operação, devem ser tomadas as devidas precauções para minimizar a contaminação, o que implica em procedimento padronizado disponível e pessoal operacional devidamente treinado (art. 149). Já para os equipamentos não dedicados, a norma prevê limpeza conforme procedimento validado para evitar a contaminação cruzada (art. 150). No caso de equipamentos dedicados, devem ser utilizados procedimentos de limpeza validados, considerando resíduos de agentes de limpeza, contaminação microbiológica e produtos de degradação, quando aplicável (art. 151). Reforça também que os desenhos dos equipamentos e dos sistemas de suporte críticos devem ser mantidos atualizados.

4 MATERIAIS Em se tratando de materiais, a norma cita dois tipos básicos: os relacionados com os processos produtivos (as matérias-primas, os materiais de embalagem, os gases, os solventes, os materiais auxiliares ao processo, os reagentes e os materiais de rotulagem (art. 153) e os materiais relacionados às operações paralelas aos processos produtivos tais como limpeza, lubrificação de equipamentos e controle de pragas e que estes últimos não devem entrar em contato direto com o produto (art. 154). Isto implica em um monitoramento contínuo de todos os materiais que circulam dentro das instalações da planta e uma avaliação de risco para todas as categorias dos materiais para evidenciar um estado de controle neste requisito. Quanto às matérias-primas, cita que os rótulos de identificação interna da companhia devem ser afixados nos recipientes de maneira que não prejudique a identificação original (art. 161). Este é um critério básico de BPF que não era citado na RDC 210. Na operação de fracionamento das matérias-primas abre a possibilidade de conferência de peso ou volume através de sistema informatizado (art. 168). PADRÕES DE REFERÊNCIA Traz recomendações explícitas sobre padrões de referência: devem ser utilizados padrões de referência oficiais ou, na ausência desses, padrões de referência devidamente caracterizados (art. 187); padrão de referência não adquirido de uma farmacopeia reconhecida deve ser cuidadosamente caracterizado através de procedimentos analíticos qualitativos e quantitativos mais extensos do que os utilizados para controlar o fármaco ou o medicamento a fim de garantir sua identidade, teor, qualidade, pureza e potência (art. 188); devem ser utilizados e armazenados de acordo com as recomendações do fabricante (art. 190). ENGENHARIA TOTAL Salas Limpas em Regime Turn Key Ar Condicionado Ventilação / Exaustão Automação Predial Divisórias, Forros, etc ENGENHARIA 26 ANOS Obras Civis Fone/Fax. (11) Abecon_anuncio_ED40[OK].indd 1 7/20/10 1:06:38 PM

5 artigo técnico DOCUMENTAÇÃO E REGISTROS Frente à RDC 210, que não menciona tais dispositivos, a RDC 17 dispõe que os documentos obsoletos devem ser mantidos por um período de tempo definido em procedimento (art. 201); que existe a opção dos registros da execução de cada operação, durante o processo de produção, ser identificados por assinatura ou senha eletrônica (art. 223); que haja um Procedimento Operacional Padrão (POP) que trate da numeração de lotes que assegure a rastreabilidade durante todas as etapas de produção e embalagem (art. 235); que existam procedimentos escritos para sistemas computadorizados definindo regras de segurança (usuários/senhas), manutenção de sistemas e infraestrutura informática, gerenciamento de desvios em tecnologia da informação, recuperação de dados e backup (art. 244). Por outro lado, a RDC 17 não apresenta nenhuma tratativa sobre os livros de registros diários (logbooks), ou seja, que devam ser mantidos junto aos principais equipamentos e registrar sua utilização, validação, calibração, manutenção, limpeza ou operações de reparo, tampouco as datas e a identificação da pessoa que os tenha realizado. (item da RDC 210) como obrigatório (art. 271) e estabelece que a empresa trabalhe preferivelmente com rótulos em bobinas em detrimento dos rótulos avulsos e quando a operação de rotulagem for manual o controle durante o processo seja realizado com maior frequência (art. 275). BOAS PRÁTICAS DE CONTROLE DE QUALIDADE A RDC 17 passa a prever o sistema CAPA para os resultados fora de especificação obtidos durante os testes de materiais ou produtos (art. 292) e nos casos em que um produto não atenda as especificações deve ser sumariamente reprovado, não se cogitando a viabilidade de reprocessamento como na RDC 210 (item ). Reforça que se deve proceder a ensaios de identificação em todos os recipientes de matéria-prima, a menos que se tenha estabelecido uma qualificação do fornecedor quanto à operação de rotulagem, levando-se em consideração se o fornecedor é um fabricante ou distribuidor, se a planta é monoprodutora ou não, a natureza da matéria-prima do fornecedor e do medicamento do fabricante e se este avalia o sistema de qualidade através de auditorias regulares e o fornecedor apresenta histórico confiável (art. 294 e 295). 24 BOAS PRÁTICAS DE PRODUÇÃO E EMBALAGEM No critério de identificação dos utensílios, recipientes e salas durante as operações de produção, salienta a necessidade de se registrar o nome do produto processado anteriormente (art. 250). Na prevenção de contaminação cruzada, elege técnicas de insuflamento de ar e sistema de exaustão e uniformes protetores em todas as áreas de manipulação de produtos e materiais como exigência (art. 256). Faz referência dos locais destinados à armazenagem dos equipamentos limpos que sejam limpos e secos (art. 262), e que também sejam definidos, com base em validação, os limites de tempo em que o equipamento ou recipiente permaneça sujo antes de ser realizado o procedimento de limpeza e após a limpeza antes de nova utilização. (art. 263). Nas operações de embalagem, determina o registro da verificação da limpeza da linha de embalagem na interface entre dois processos PRODUTOS ESTÉREIS Enquanto a RDC 210 classifica as operações de fabricação para produtos estéreis em três categorias, a RDC 17 as reclassifica em duas: a primeira, cujos produtos são esterilizados terminalmente e a segunda, em que parte ou todas as etapas do processo são conduzidas assepticamente. Passa a exigir que a esterilidade dos produtos acabados deva ser garantida pela validação do ciclo de esterilização ou por meio de simulação com meios de cultura dependendo de o produto ser esterilizado terminalmente ou fabricado assepticamente. Para a liberação do produto a documentação do lote e os registros de monitoramento ambiental devem ser examinados em conjunto com os resultados dos testes de esterilidade. O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto e os métodos farmacopéicos devem ser utilizados para a validação e desempenho do teste de esterilidade (art. 300).

6 ÁREAS LIMPAS Para as áreas limpas, a RDC 17 traz as definições de condição de em repouso, aquela onde a instalação está finalizada, os equipamentos de produção instalados e em funcionamento, mas não existem pessoas presentes; e em operação, aquela em que a área está em funcionamento para uma operação definida e com um número especificado de pessoas presentes (art. 319). As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas em quatro diferentes graus, sendo elas: I - grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, envase e conexões assépticas. Normalmente estas operações devem ser realizadas sob fluxo unidirecional. Os sistemas de fluxo unidirecional devem fornecer uma velocidade de ar homogênea de aproximadamente 0,45m/s ± 20% na posição de trabalho; II - grau B: em áreas circundantes às de grau A para preparações e envase assépticos; III - grau C e D: áreas limpas onde são realizadas etapas menos críticas na fabricação de produtos estéreis. A nova Resolução também incluiu as seguintes exigências: a condição em repouso deve ser alcançada após a conclusão das operações, na ausência de pessoal e após um curto período de recuperação; a condição em operação para o grau A deve ser mantida nos arredores imediatos do produto sempre que ele estiver exposto ao ambiente (art. 320); devem ser estabelecidos limites de alerta e de ação para o monitoramento microbiológico e de partículas e caso os limites sejam excedidos, ações corretivas devem ser tomadas, de acordo com o descrito nos procedimentos operacionais (art. 321). A respeito da sanitização destas áreas, a RDC 17 passou a prever as seguintes exigências: os desinfetantes e detergentes utilizados nas áreas grau A e B devem ser esterilizados antes do uso ou ter sua esterilidade comprovada (art. 316); deve ser realizado um controle microbiológico das diferentes classes das áreas limpas durante a operação; quando forem realizadas operações assépticas, o monitoramento deve ser frequente e os métodos, tais como placas de sedimentação, amostragem volumétrica de ar e de superfícies devem ser utilizados; as áreas não devem ser contaminadas pelos métodos de amostragem utilizados; os resultados de monitoramento devem ser revisados para fins de liberação do produto terminado; superfícies e pessoal devem ser monitorados após a realização de operações críticas (art. 317); devem ser estabelecidos limites de alerta e de ação para a detecção de contaminação microbiológica, e para o monitoramento de tendência da qualidade do ar nas instalações (art. 318). Para a manufatura dos produtos esterilizados terminalmente, o ambiente passa de grau C, exigido na RDC anterior, para grau D, com a ressalva de que quando o produto está sujeito a um alto risco de contaminação microbiana a preparação deve ser feita em ambiente grau C (art. 323). O envase deve ser feito em um ambiente, no mínimo, grau C, porém quando o produto está sujeito a um risco de contaminação pelo ambiente, o envase deve ser realizado em ambiente grau A, circundado por uma área, no mínimo, grau C (art. 324). No preparo de pomadas, cremes, suspensões e emulsões estéreis, assim como os enchimentos dos respectivos recipientes devem ser conduzidos, em geral, em ambiente de grau

7 artigo técnico 26 C, antes da esterilização final. Já para as preparações assépticas os materiais devem ser manuseados em um ambiente no mínimo grau D após a lavagem (art. 326). O manuseio de matériasprimas estéreis e materiais, a não ser que sujeitos a esterilização ou filtração esterilizante, deve ser realizado em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B (art. 327). A preparação de soluções que são esterilizadas por filtração durante o processo deve ser realizada em uma área no mínimo grau C e caso as soluções não forem esterilizadas por filtração, a preparação dos materiais e produtos deve ser feita em um ambiente grau A circundado por um ambiente grau B (art. 328). O manuseio e envase desses produtos, assim como o manuseio de equipamentos previamente esterilizados, deve ser feito em um ambiente grau A, circundado por um ambiente grau B (art. 329). A transferência de recipientes parcialmente fechados, tais como os utilizados em liofilização, deve ser realizada em ambiente grau A circundado por ambiente grau B antes de completamente fechados, ou a transferência deve ocorrer em bandejas fechadas, em um ambiente grau B (art. 330). A preparação e envase de pomadas, cremes, suspensões e emulsões estéreis deve ser feita em ambiente grau A, circundado por ambiente grau B, quando o produto é exposto e não é posteriormente filtrado (art. 331). A validação dos processos assépticos deve incluir a simulação desses, utilizando meios de cultura em que a forma do meio de cultura utilizado deve geralmente ser equivalente à forma farmacêutica do produto, o processo de simulação deve imitar as operações de rotina, incluindo todas as etapas críticas subsequentes. As condições de pior caso devem ser consideradas na simulação e esta deve ser repetida em intervalos regulares e sempre que houver alteração significativa nos equipamentos e processos com um número de recipientes suficiente para assegurar a confiabilidade da avaliação, tanto que, para pequenos lotes, o número de recipientes utilizados na simulação deve ser no mínimo igual ao tamanho do lote do produto (art. 334). FORMAS DE ESTERILIZAÇÃO Quanto às formas de esterilização, reforça que deve ser dada atenção especial quando forem utilizados métodos de esterilização que não estejam de acordo com aqueles descritos nas farmacopeias ou outros compêndios oficiais, bem como quando forem utilizados para a esterilização de produtos que não sejam soluções aquosas ou oleosas simples (art. 351). Estabelece que antes da adoção de qualquer processo de esterilização, a sua eficácia e sua adequabilidade devem ser comprovadas por meio de testes físicos (inclusive testes de distribuição e penetração de calor) e pelo uso de indicadores biológicos, no sentido de que sejam atingidas as condições de esterilização desejadas em todos os pontos de cada tipo de carga a ser processada (art. 352). Na esterilização por calor, destaca que a temperatura deve ser conferida, preferencialmente, contra um segundo sensor de temperatura independente, localizado na mesma posição (art. 357) e que o fluído ou gás utilizado na fase de resfriamento que entre em contato direto com o produto ou material não deve ser fonte de contaminação microbiológica (art. 359). Especifica que a esterilização por calor seco é adequada para líquidos não aquosos ou produto em pó (art. 363). Na esterilização por gases e fumigantes cita que vários gases e fumigantes podem ser utilizados não só o óxido de etileno (art. 371) e que os limites de exposição do produto definidos na validação devem ser incorporados às especificações do produto (art. 372). No processo asséptico e esterilização por filtração prevê a validação dos filtros para comprovação efetiva da esterilização nas condições reais de processo, sem causar alterações prejudiciais na composição do produto (art. 381). Recomenda a utilização de filtros esterilizantes redundantes (art. 382) e a realização do teste de integridade do filtro antes do uso e imediatamente após o uso (art. 384, 385, 386). Acrescenta que o mesmo filtro não deve ser utilizado por mais que um dia de trabalho, a menos que tal uso tenha sido validado (art. 388). TÍTULOS INCLUÍDOS NA RDC 17 A RDC 17 ainda traz novos títulos que devem ser estudados de maneira mais detalhada e profunda: A tecnologia de isoladores, que de certa forma complementa a manufatura de produtos biológicos, em especial as vacinas onde o isolamento é fundamental para a segurança das operações e a tecnologia de sopro-envase-selagem como opção para utilização de processos assépticos; A

8 água para uso farmacêutico, que na RDC 210 trazia no questionário de verificação e agora é um título de vital importância da norma cujo texto foi baseado no Anexo 3 do 39º Relatório da OMS, TRS nº. 929, 2005; Os sistemas computadorizados com base no Anexo 11 do Guia de BPF do EMEA e no Guia de Boas Práticas de Sistemas Computadorizados do PIC/S, que adquiriram uma relevante importância; e A inclusão dos produtos fitoterápicos nas regras de BPF, cujo texto foi baseado no Anexo 3 do 40º Relatório da OMS, TRS nº. 937, publicado em A OMS estimou em 1985, que 75% da população mundial faz uso de ervas como medicamento (uso por conhecimento empírico na maior parte). A Europa tem tradição em fitomedicamentos, tendo a Alemanha em seu compêndio 40% dos medicamentos fitoterápicos. O custo da pesquisa de fitomedicamentos é sensivelmente menor, sintéticos: US$ e fitomedicamentos: US$ Outros dados importantes é que o Brasil possui em torno de espécies vegetais catalogadas, de um universo de mais ou menos (22% do planeta); 25% dos produtos prescritos e industrializados são originários de plantas. CONCLUSÃO A RDC 17 representa uma resposta da ANVISA à evolução das normativas BPFs mundiais que agora assumem características bem definidas com os novos conceitos e diretrizes da ICH International Conference on Harmonizartion, criada em 1990, com o objetivo de racionalizar os recursos humanos e materiais direcionados ao desenvolvimento de novos medicamentos para acelerar tal processo em benefício da população. Proposta que deu origem a documentos como as guias Q8, Q9 e Q10 os quais atualmente se encontram em fase de internalização nos Estados Unidos, Europa e Japão. Concomitantemente os demais países seguem recomendações dos experts da OMS assimilando os novos conceitos e incorporando-os em suas próprias regulamentações. Nossos produtos inovadores são cuidadosamente desenvolvidos para um teste de mais rápido, preciso e seguro. A melhor solução para determinação de endotoxina. REPRESENTANTE EXCLUSIVO ENDOSAFE Alko do Brasil Indústria e Comércio Ltda. Rua Mapendi, 360 Taquara, Rio de Janeiro Tel.: Fax: sac@alkodobrasil.com.br