Novos Mecanismos para Acelerar a P&D em Doenças Tropicais Negligenciadas (NTDs)

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1 Novos Mecanismos para Acelerar a P&D em Doenças Tropicais Negligenciadas (NTDs) Jadel M. Kratz Lead Optimization Latin America Coordinator jkratz@dndi.org

2 Origem da DNDi Drugs for Neglected Diseases initiative Organização de P&D sem fins lucrativos, orientada pelas necessidades dos pacientes, virtual, que desenvolve tratamentos para pessoas afetadas por doenças negligenciadas através de PDPs Nobel da Paz 1999 para Médicos sem Fronteiras Foco no Fatal Imbalance e 90/10 Gap Criada em 2003 Diversos Grupos Fundadores ao redor do mundo

3 Sa'adia Khan-MSF Respondendo às necessidades de Pacientes com Doenças Negligenciadas Hepatite C Doença do Sono Micetoma Pacientes Negligenciados Malaria Doença de Chagas HIV Pediátrico Leishmaniose Filariose from Bench to Bedside

4 Atender às necessidades imediatas dos pacientes & Entregar medicamentos inovadores Novas entidades químicas (NCEs) Projetos Longo Prazo Novas Formulações Novas indicações (repurposing) Projetos Médio Prazo Dossiê de registro Extenção geográfica Projetos Curto Prazo Pesquisa Translacional Desenvolvimento Implementação Development > 5 anos 3-5 anos 1-2 anos

5 7 novos tratamentos entregues, recomendados e implementados 30 projetos 8 áreas terapêuticas > 160 parceiros 160 staff & > 700 FTE em projetos 4 plataformas regionais para condução de estudos clínicos 2016 SUPERBOOSTER THERAPY Paediatric HIV/TB HIV/TB Fácil uso Acessível Robusto Sem patentes 3 consórcios internacionais de otimização de compostos

6 Goal 2023: entregar 16 a 18 tratamentos com EUR 650M tratamentos entregues tratamentos novos tratamentos entregues Influenciar o ambiente de P&D para pacientes negligenciados Liderança política em P&D focado em necessidades Criação de um fundo global para NTDs Evidência em modelos alternativos de P&D Desenvolver tratamentos para pessoas com doenças negligenciadas Entregar tratamentos 3 novas entidades químicas (NCEs) ~10 áreas terapêuticas Foco em acesso e indicadores Fortalecer as capacidades regionais de pesquisa Plataformas em NTDs de P&D em países endêmicos Iniciativas focadas em necessidades regionais Acesso aos tratamentos Transferência de tecnologia

7 DNDi P&D Portfólio Junho 2016 Mix de fármacos conhecidos e 17 novas entidades químicas no pipeline Research Translation Development Implementation Screen Hit to Lead Lead Opt. Pre-clinical Phase I Phase IIa/PoC Phase IIb/III Registration Access HAT SCYX SCYX oxaborole SCYX-7158 oxaborole Fexinidazole NECT Nifurtimox-Eflornithine Combination Therapy Leishmaniasis Screening Leish H2L DNDI-5421 DNDI-5610 oxaborole Amino pyrazoles CGH VL Series 1 DNDI-6148 oxaborole DNDI-0690 nitroimidazole CpG-D35 (CL) Fexi/MF Combination Anfoleish (CL) New CL Combination New Treatments for HIV/VL New Treatments for PKDL MF/Paromomycin Combo for Africa New VL Treatments Latin America SSG&PM Africa New VL Treatments Asia Chagas Screening Chagas H2L Chagas Lead Opt Biomarkers New Benz Regimens +/- fosravuconazole Fexinidazole Benznidazole Paediatric Dosage Form Filaria Screening Macro Filaricide 3 AbbV4083 TylaMac Emodepside Pediatric HIV Two 4-in-1 LPV/r FDC granules LPV/r pellets with dual NRTI Superbooster Therapy Paediatric HIV/TB HCV Ravidasvir/ Sofosbuvir Malaria FDC ASAQ Mycetoma New Chemical Entity (NCE); Fexinidazole (for HAT, VL, and Chagas disease) = 1 NCE; Fosravuconazole = 1NCE Fosravuconazole Malaria FDC ASMQ

8 Doença de Chagas: melhora dos tratamentos disponíveis e esforço em NCEs 13 anos atrás Benznidazol Nifurtimox Treatment limitations Toxicidade Eficácia limitada Indisponibilidade Formulação adulta 2011 Dosagem pediátrica de Benznidazol Adaptada a idade Fácil de usar Acessível Tratamento curto e simplificado Fexinidazol (NCE) Novos regimes de tratamento com Benznidazol até 2023 Trazer NCEs até etapas de desenvolvime nto tardias

9 EUR 400M garantidos do budget de EUR 650M estimados até 2023 ~ 650 m Novos mecanismos & Países Emergentes (Pub e Priv) ~20-25% Novos Investimentos 390 m A obter: 250 m Garantido: 140 m Gastos : 260 m Doadores Privados ~35-40% Doadores Públicos ~35-40% Investments Resources Incluindo 12.5 % overhead

10 O sucesso da DNDi só é possível através de parcerias inovadoras PDPs > 160 parcerias por todo mundo Biotechs PDPs Organizações Internacionais & ONGs Universidades & Centros de Pesquisa Indústrias Farmacêuticas CROs PESQUISA TRANSLACIONAL DESENVOLVIMENTO IMPLEMENTAÇÃO PAÍSES MEMBROS DE PLATAFORMA DNDi PARCEIROS FUNDADORES CRITÉRIOS PARA O SUCESSO Compartilhar a mesma visão Entendimento mútuo e prévio Envolvimento por todo o processo

11 Fatores que contribuem para o sucesso da DNDi até hoje Modelo descentralizado e colaborativo PDP virtual Sem laboratório central conexão global de P&D Interação com experts, governos e associações de pacientes Acesso a técnicas essenciais por menor preço Consultores (muitas vezes in kind) Diversificação de fontes de fomento (público e privado) Pouco pressão competitiva Sem gastos com marketing projetos focados apenas na ciência Negociação ábil de acordos e licenciamentos Imagem pública Divisão de custos, riscos e etapas de desenvolvimento Não patenteável, direitos não exclusivos, produto acessível Projeto iniciais menos complexos Foco em associações e novas formas farmacêuticas Redução de custos preclínicos

12 Consórcios de Otimização de Compostos De compostos ativos até candidatos clínicos Parceiros Chave: CDCO/Monash University, Epichem, Griffith University, WuXi, ithemba, Sandexis, LMPH, LSHTM, Swiss TPH, UNICAMP, Anacor, Pfizer, Sanofi, AbbVie, GSK Rede Global: Austrália, Bélgica, Brasil, China, África do Sul, EUA, Suíça, UK, Japão Pesquisa pré-clínica evolutiva (NCEs) 3 consórcios (budget anual de ~EUR 5M) 1 em país endêmico (LOLA UNICAMP & USP) Alta taxa de atrito Compartilhamento de recursos e expertise Prioridade para Chagas e Leishmaniose Triagem inicial de bibliotecas de Pharmas Séries adicionais em otimização NCEs já em estudo clínico para HAT e Chagas: Fexinidazol / SCYX-7158 Suporte à pesquisa translacional Novos ensaios e ferramentas

13 Lições dos 10 anos iniciais de P&D em NCEs para NTDs Um modelo em evolução para Drug Discovery Mudança de editais/chamadas pra estabelecimento de consórcios de pesquisa Interação cada vez maior com indústrias farmacêuticas e CROs Criação e ampla divulgação do Target Product Profile (TPP) e Target Candidate Profile (TCP) Foco em triagens fenotípicas e compartilhamento de informação Alvos moleculares ainda escassos e carentes de validação Evitar duplicação de esforços triagem de bibliotecas já disponíveis e compartilhamento dos dados para comunidade científica Suporte ao estabelecimento e manutenção de centros de excelência em triagem e estudos Fontes de Compostos Acesso a bibliotecas grandes e de alta qualidade (AbbVie, Astellas, AZ, Eisai, GSK, Merck, Celgene, Pfizer, Sanofi, ) Repurposing & bibliotecas focadas em diversidade química (produtos naturais) Acordos de licenciamento claros e sem competência por alvos e nicho Consórcios de Otimização Estrutura internacional e colaborativa (biotech/academia/pharma/consultores)

14 Target Candidate Profile (TCP) para VL Seleção de compostos otimizados com potencial para atender o TPP In vivo: Efficacy In vitro: In vitro: Safety In vivo TI: CMC DMPK Acceptable (Functional Cure) >95% reduction in parasitemia in liver & spleen in mouse or hamster model with L. donovani Consistent activity within 10 fold vs. a panel of drug sensitive and drug resistant strains and isolates from India and E. Africa In vitro: E max >99% 1 No in vitro signals preventing development 2 (AUC at NOAEL 3 )/(AUC at MED 95 4 ) > 3 5 Synthesis and formulation acceptable to enable PO or IV dosing for 1-10 days in human Human dose prediction < 30mg/kg/day given QD or BID Explanatory notes: 1 Compound able to give in vitro >99% reduction of intracellular amastigotes relative to untreated control 2 Includes: mammalian cytotoxcity, HERG, Ames, micronucleus, broad profiling 3 Determined in rat repeat dose toxicology for duration length of treatment in efficacy model 4 Minimum dose required to achieve >95% reduction in parasitemia in vivo 5 Applies equally to both total AUC and free AUC comparisons. 6 Minimum dose required to achieve 100% reduction in parasitemia in vivo Ideal (Sterile Cure) 100% reduction in parasitemia in liver & spleen in mouse or hamster model - L. donovani & L. infantum Consistent activity within 10 fold vs. a panel of drug sensitive and drug resistant strains and isolates from India and E. Africa In vitro: E max >99%, Cidal mechanism of action No in vitro signals preventing development (AUC at NOAEL)/(AUC at MED 1006 ) > 3 Synthesis and formulation acceptable to enable PO or IV dosing for 1-10 days in human Human dose prediction < 30mg/kg/day given QD or BID

15 Direções futuras para P&D pré-clínico Continuar evoluindo com base na experiência dos 10 primeiros anos Aumentar o número de parceiros de P&D em NTDs, incluindo países endêmicos e.x. CROs locais, colaborações com Universidades Lead Optimization Latin America (LOLA) Novas colaborações bilaterais e multilaterais com indústrias farmacêuticas NTD Drug Discovery Booster (modelo híbrido - in silico e experimental) Novas tecnologias, open innovation & open access Continuar suporte a ciência básica e translacional Compartilhamento de dados e projetos colaborativos open source Portfólio Interativo (diferentes níveis de interação) e novas formas de fomento

16 Fatal Imbalance ainda existe... Uma alternativa de P&D é necessária! 756 produtos ( )* (excluindo vacinas e biológicos) * Fonte: Pedrique B et al. The drug and vaccine landscape for neglected diseases ( ): a systematic assessment. Lancet Global Health, Early Online Publication, 24 Oct 2013.

17 O cenário de P&D em NTDs mudou... mas grandes lacunas permanecem 1 Prioridades de P&D não são originadas nos pacientes e suficientemente de países emergentes e em desenvolvimento 2 3 Contínuo aumento dos custos dos medicamentos Inovação não está conectada ao acesso universal mesmo quando há interesse comercial na área terapêutica (ex. HCV) 4 Incentivos de mercado aliados à propriedade intelectual ou exclusividade nem sempre atendem as necessidades de saúde (ex. AMR) Esses são desafios fundamentais para o futuro da inovação biomédica!

18 by Obrigado!