Interacção de alimentos e fármacos nos doentes anticoagulados

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1 Interacção de alimentos e fármacos nos doentes anticoagulados Introdução Daniel Bonhorst * Consultor de Cardiologia A eficácia preventiva dos anticoagulantes orais está bem documentada, mantendo-se desde há muitos anos os antagonistas da vitamina K (AsVK), como a terapêutica standard na prevenção do tromboembolismo quer venoso quer arterial e ainda noutras situações de risco como a fibrilhação auricular ou as próteses valvulares cardíacas. Os AsVK actuam diminuindo a quantidade de vitamina K disponível para a activação dos factores de coagulação II, VII, IX e X (i). Quer a sua eficácia quer a segurança (sobretudo risco de hemorragia) estão relacionadas com o tempo de protrombina, avaliado pelo INR (intenational normalized ratio). O uso clínico dos AsVK apresenta algumas limitações, como uma estreita margem terapêutica e numerosas interacções com fármacos ou alimentos. A determinação do INR tem de ser realizada com frequência, dada a sua variabilidade inter e intrapessoal, sendo influenciada por factores como medicamentos, dieta, consumo de álcool, doenças agudas concomitantes, função hepática (1). Para se tentar obviar estes problemas, desenvolveram-se novas classes de anticoagulantes orais (ACOs) que em ensaios controlados se mostraram equivalentes ou mesmo superiores às AsVK a nível de eficácia, segurança e perfil farmacocinético (ii). Assim, estes novos fármacos apresentam vantagens como um início rápido de acção e um efeito anticoagulante previsível, sendo de uso mais fácil para o doente, dispensando a necessidade de análises frequentes para controle da dose. Tendo em atenção as extensas interacções da varfarina, o mais usado dos AsVK, justifica-se por questões de segurança alguma precaução na introdução dos novos ACOs, devendo-se prestar especial atenção à sua farmacocinética e resposta farmacodinâmica na presença de alimentos ou outros fármacos. A detecção de interacções entre medicamentos reveste-se de grandes dificuldades, dada a complexidade do problema, a escassez de métodos disponíveis para o seu estudo e a constante mudança de alvo, pois a lista de fármacos em causa está em permanente actualização, com a introdução anual de novas drogas. O número de interacções é tão grande que nenhum médico consegue abarcá-las sem recurso a bases de dados informatizadas; os programas disponíveis não são no entanto facilmente acessíveis para uso corrente, nomeadamente no nosso país. As tabelas publicadas não são muitas vezes precisas na avaliação da gravidade das interacções, confundindo-se as clinicamente relevantes com as triviais, sendo frequentes os falsos alarmes. O conhecimento das interacções medicamentosas baseia-se essencialmente em casos clínicos individuais reportados pelos médicos ou em ensaios conduzidos em 28 Recebido para publicação: Novembro de 2010 Aceite para publicação: Novembro de 2010

2 Revista Factores de Risco, Nº20 JAN-MAR 2011 Pág A situação é agravada pelo facto da maioria dos doentes que toma varfarina ser idosa, estando muitas vezes polimedicada e tendo comorbilidades que aumentam o seu risco hemorrágico. indivíduos saudáveis. Apesar da sua utilidade, estes métodos têm limitações que impedem que se tirem conclusões seguras, sendo escassos os estudos controlados disponíveis e faltando bases de dados que permitam estabelecer nexos causais entre as prescrições médicas, os dados laboratoriais e a evolução clínica. Interacções das antivitaminas K A problemática das interacções reveste-se de particular importância no caso da varfarina, o mais utilizado dos AsVK, reconhecida como a droga que mais vezes está implicada neste tipo de problemas, estando descritas interacções com centenas de outros fármacos, incluindo aqueles que não necessitam de prescrição médica e muitas vezes considerados inócuos. Apesar de reconhecido há muitos anos o problema das interacções da varfarina, só em 1994 foi publicada a primeira revisão sistemática sobre o tema (iii). As interacções da varfarina com outros fármacos podem ter consequências graves, podendo precipitar hemorragias que podem ir de ligeiras a graves, por vezes potencialmente fatais. Felizmente a maior parte das interacções clinicamente relevantes com a varfarina envolve um pequeno número de classes de fármacos, através de mecanismos pouco diversificados, podendo ser consideradas as seguintes classes principais de interacção (iv) : Interferência com a função plaquetária Todos os antiagregantes plaquetários (por ex. aspirina, clopidogrel, ticlopidina) aumentam o risco hemorrágico em doentes que tomam varfarina, o que acontece sem que se verifique aumento do INR (v). Também será este o mecanismo de interferência com os antidepressivos que actuam por inibição da recaptação de serotonina pelos neurónios, visto que também afectam a agregação plaquetária ao provocarem a depleção da serotonina das plaquetas. Lesão da mucosa gástrica Será o caso dos anti-inflamatórios não esferóides (incluindo os COX 2), que causam erosões da mucosa gástrica, as quais na presença de varfarina, podem originar hemorragias numa proporção substancial de doentes, mesmo que o INR esteja em níveis terapêuticos, o que torna mais difícil o manejo da situação (vi). Muitas destas drogas também potenciam a anticoagulação por outros mecanismos, devendo ser evitados, excepto nas raras situações em que se considere que o benefício que proporcionam ultrapassa o risco hemorrágico. Redução da síntese de vitamina K pela flora intestinal A resposta à terapêutica com varfarina relaciona-se com o status da vitamina K no organismo, que por sua vez depende da sua síntese pela microflora intestinal. Muitos antibióticos alteram o balanço desta flora, potenciando o efeito da varfarina (vii). A expressão deste mecanismo é variável mas exige precaução na associação de qualquer antibiótico, se bem que alguns actuem também por inibição da metabolização hepática da varfarina; os mais vezes implicados são o co-trimoxazol, o metronidazol, os macrólidos e as fluorquinolonas. Interferência com o metabolismo da varfarina A varfarina comercializada é uma mistura racémica de dois isómeros opticamente activos a S e a R varfarina. O primeiro é aproximadamente cinco vezes mais activo que o segundo, sendo metabolizado pelo citocrómio P450 (CYP), isoenzima 2C9 (viii). Muitas das drogas identificadas como potenciando o efeito da varfarina inibem esta enzima (amiodarona, fluconazol, metronidazol, fluvastatina, fenilbutazona, isoniazida, lovastatina, fenilbutazona, seretalina, fluvoxamina) potencial desta forma os efeitos da varfarina. As drogas que induzem o CYP2C9 (rifampicina, secobarbital), pelo contrário diminuem o efeito da varfarina. O R-enantiómetro da varfarina é metabolizado sobretudo por duas outras enzimas do sistema CYP450, o CYP1A2 e o CYP3A4; os fármacos que inibem estas enzimas podem também afectar a anticoagulação, mas têm efeitos em geral menos significativos (quinolonas, macrólidos, antifúngicos do grupo dos azois ). Interferência com o ciclo da vitamina K A farmacodinamia da varfarina pode ser influenciada pelos fármacos ou alimentos que afectam a vitamina K. É o caso de mudanças bruscas das fontes dietéticas desta vitamina, por exemplo a ingestão de folhas verdes ou de 29

3 Interacção de alimentos e fármacos nos doentes anticoagulados suplementos dietéticos. O acetaminofeno inibe a carboxilase vitamina K-dependente que é uma enzima chave no ciclo da vitamina K; por esta razão alguns doentes que fazem varfarina têm uma subida rápida do INR quando tomam esta droga. Usado com precaução é no entanto o analgésico de escolha em doentes que usam varfarina, pois a potenciação que provoca é moderada. Há outros mecanismos de interacção com a varfarina menos importantes, como a interferência com a absorção intestinal da varfarina (caso da colestiramina) ou a ligação às proteínas plasmáticas, mas num número apreciável de casos desconhece-se o mecanismo. Muitas das interacções são evitáveis, constituindo muitas vezes o uso concomitante de um anti-inflamatório clinicamente necessário um dilema clínico. Da grande maioria das interacções resultam hemorragias, havendo em muitos casos mas não todos uma elevação do INR que nos alerta para o problema e que permite ajustar a dose da varfarina enquanto o doente está a tomar a terapêutica concomitante. A falta de evidência científica, faz com que tenhamos de considerar que nenhuma droga é completamente segura quando associada à varfarina. O doente deve portanto ser avisado que, sempre que iniciar uma nova terapêutica, deverá questionar o médico sobre as suas possíveis interacções com a varfarina. Em muitos casos os fármacos não estão contra-indicados, requerendo apenas ajustamentos da posologia e controlo mais frequente do INR; os mesmos cuidados deverão ser tidos em conta quando se interrompem essas terapêuticas. Na prática deve-se recomendar especiais precauções nalgumas famílias de medicamentos, por exemplo qualquer antibiótico (especialmente os macrólidos as quinolonas e os azois), muitas drogas cardiovasculares (estatinas, fibratos, aspirina, amiodarona), os AINEs (incluindo os COX2 selectivos) e ainda o omeprazol, o álcool, os esteróides anabolizantes (4). Interacções com alimentos e suplementos alimentares São vários os alimentos que podem alterar a farmacocinética da varfarina, por exemplo o abacate, os espinafres, os bróculos ou outros alimentos ricos em vitamina K, que podem inibir o efeito anticoagulante se forem ingeridos em quantidades substanciais; pelo contrário o alho pode reduzir as concentrações da varfarina. A segurança da varfarina pode ser comprometida, por outro lado, pelo uso concomitante de suplementos muito populares usados nas medicinas alternativas, sejam herbáceos ou não herbáceos (ix). Destes, por exemplo o sumo de mirtilo, o alho, o gingko, o palmetto, foram relacionados com alterações do tempo de protrombina e problemas hemorrágicos, obrigando a ajustamento das doses da varfarina. Calcula-se que cerca de 20% da população toma este tipo de suplementos e que oito dos dez suplementos mais utilizados pode interferir com a varfarina, assim como 35% dos quarenta mais populares (9). A glucosamina, os ácidos gordos essenciais, os produtos multiherbáceos ou o óleo de prímula podem aumentar o tempo de protrombina enquanto a coenzima Q, a soja, a melatonina, o ginseng, a ginkgo biloba e a erva de S. João podem fazer descer o tempo de protrombina. Por sua vez os complexos multivitamínicos, muitas vezes utilizados em prescrição médica, podem incluir vitamina K interferindo com a eficácia da varfarina ao passo que os anti-oxidantes em doses elevadas podem ter uma acção anti-plaquetária, aumentando o risco hemorrágico em doentes que tomam anticoagulante oral. Na sua prática clínica, os médicos ao questionarem os doentes sobre os fármacos que tomam, esquecem-se em geral deste este tipo produtos e os doentes não os referem por não os considerar medicamentos. Interacções dos novos anticoagulantes orais Já introduzidos na profilaxia dos fenómenos tromboembólicos em cirurgia ortopédica e esperando-se em breve autorização para a sua utilização na fibrilhação auricular, poder-se-á esperar para o dabigatrano etexilato e o rivaroxabano, eventuais interacções com outros medicamentos ou alimentos, tendo em vista os antecedentes dos AsVK. O dabigatrano etexilato é uma pró-droga, rapidamente absorvida e convertida num inibidor directo da trombina, o dabigatrano (x). Vários ensaios clínicos investigaram a sua eficácia e segurança em ortopedia e mais recentemente na fibrilhação auricular (xi). O rivaroxabano é um inibidor oral directo selectivo do facto Xa da coagulação, tendo também a sua eficácia e segurança sido testadas na prevenção tromboembólica em cirurgia ortopédica e na terapêutica das tromboses das veias profundas dos membros inferiores (xii). Tendo-se comprovado que muitas das interacções da varfarina se relacionam com as suas vias metabólicas de eliminação ou com a competição a nível da ligação à albumina plasmática, foi-se investigar se a metabolização dos novos anticoagulantes se processava igualmente a nível do citocrómio hepático CYP450. Este sistema enzimático desempenha um papel importante no metabolismo de muitas drogas utilizadas na clínica, constituindo a sua via principal de eliminação (xiii). As enzimas deste sistema são susceptíveis de inibição ou indução competitiva por drogas, com importantes consequências adversas, incluindo toxicidade medicamentosa ou redução do efeito terapêutico. Com efeito, ao serem administradas duas drogas, pode ocorrer a redução da metabolização de uma delas, com subida potencialmente tóxica dos seus níveis séricos, ou aumento da metabolização, com rápido 30

4 Revista Factores de Risco, Nº20 JAN-MAR 2011 Pág declínio desses níveis. Verificou-se nos estudos farmacocinéticos que as enzimas da CYP450 também estão envolvidas na metabolização dos novos anticoagulantes orais, podendo-se esperar eventuais implicações a nível das suas interacções medicamentosas. O dabigatrano (xiv) é primariamente metabolizado a nível do plasma e fígado por hidrólise catalisada pela esterase, não desempenhando o CYP450 um papel muito significativo. Contudo, esse fármaco actua como substrato tivamente à quinidina, a amiodarona e verapamil; pelo contrário são indutores destas substâncias a rifampicina, o pantoprazol e a erva de São João. No respeitante ao rivaroxabano, os autores apontam como inibidores do CYP3A4 e da P-glicoproteína, os antifúngicos da classe dos azois, o antivírico ritonavir e o antibiótico claritromicina; são indutores destes substratos a rifampicina, a erva de São João, a fenitoína a carbamazepina e a fenobarbitona. Os dois novos anticoagulantes orais poderão ter outras interacções, de natureza farmacodinâmica, condicionando Na prática deve-se recomendar especiais precauções nalgumas famílias de medicamentos, por exemplo qualquer antibiótico (especialmente os macrólidos as quinolonas e os azois), muitas drogas cardiovasculares (estatinas, fibratos, aspirina, amiodarona), os AINEs (incluindo os COX2 selectivos) e ainda o omeprazol, o álcool, os esteróides anabolizantes. da P-glicoproteína transportadora, substância que está envolvida no transporte sérico de muitos fármacos, podendo assim ocorrer interacções medicamentosas pela sua inibição ou indução por outras drogas em doentes que tomam dabigatrano; sabe-se que 85% desta substância é eliminado na urina e 6% por via fecal. Quanto ao rivaroxabano (xv) dois terços são excretados pelo rim, contribuindo a excreção fecal para o terço restante. Dois terços do medicamento são metabolizados antes da eliminação renal, pelas enzimas CYP3A4 e CYP2J2, e a restante por mecanismos independentes do sistema CYP450. Tal como o dabigatrano, também esta droga é substrato para a P-glicoproteína transportadora. Assim, no estado actual do conhecimento, parece justificar-se alguma precaução na combinação de dabigatrano ou do rivaroxabano com inibidores ou indutores potentes da p-glicoproteína. Este último fármaco por sua vez, tem potencial para interacção com drogas que inibem a enzima CYP3A4. Com base nos estudos disponíveis Walenga JM e Adiguzel C 13 elaboraram um quadro em que no respeitante ao dabigatrano apontam potencial para interacção com inibidores do CYP3A4 e da P-glicoproteína, como é o caso da claritromicina, ou só desta última proteína como relapotencial risco hemorrágico, como será o caso dos AINEs ou dos antiagregantes plaquetários. Uma interacção do mesmo tipo foi encontrada relativamente aos opioides (13). Nenhuma destas novas drogas interagiu significativamente com a atorvastatina, a ranitidina ou a digoxina. Pelo contrário, sendo o dabigatrano pouco solúvel para ph acima de 4 a sua combinação com pantoprazol ou outros inibidores da bomba de protões pode diminuir a sua biodisponibilidade, reduzindo os seu níveis plasmáticos; contudo nos ensaios clínicos este efeito não foi clinicamente relevante (13). Neste momento recomenda-se precaução nestas associações, só se considerando como contra-indicaões a associação de dabigatrano com quinidina e do rivaroxabano com os antivíricos inibidores da HIV-protease (como o ritonavir) e os antimicóticos da família dos azois. Poderá haver interacção com outros anticoagulantes, com potencial efeito hemorrágico, o que deve ser levado em consideração na transição entre as diferentes drogas. Por fim, tal como com a varfarina, há potencial para interferência com suplementos dietéticos, nomeadamente herbáceos ou produtos da medicina natural; até agora há poucas referências a interferência destes novos fármacos com os alimentos. 31

5 Interacção de alimentos e fármacos nos doentes anticoagulados Conclusão Considerando as extensas interacções da varfarina com alimentos ou drogas, deve haver especiais precauções na prática clínica com o uso dos novos anticoagulantes orais. Deverão ser levados em consideração vários parâmetros que poderão influenciar a farmacocinética destas novas drogas, como alterações do ph gástrico, da mobilidade intestinal e da sua absorção a nível da mucosa digestiva, podendo ocorrer interferências com alimentos ou outras drogas. Deve também valorizado no metabolismo e eliminação desta drogas a possibilidade de interferências medicamentosas a nível da ligação às proteínas séricas, da metabolização hepática ou da eliminação renal. Bibliografia Daniel Bonhorst* 1. Hirsh J, Dalen J, Anderson DR, et al Oral anticoagulants: mechanism of action clinical effectiveness and optimal therapeutic range. Chest 2001;119(suppl. 1):8S-21S 9. Strohecker JL; Smith MB, Christensen N, et al. Significant interactions with the most commonly used herbal and nonherbal supplements impact warfarin safety and efficacy. Heart Rhythm Society 2010, Scientific Sessions; May 13, Denver,CO 10. Eriksson BI, Dahl OE, Ahnfelt I, et al. Dose escalating safety study of a new oral direct thrombin inhibitor, dabigatran etexilate, in patients undergoing total hip replacement. BistroI J Thromb Haemost 2004; 2: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: Haas Sylvia. Rivaroxaban an oral, direct Factor Xa inhibitor lessons from a broad clinical study programme. Eur J Haematol. 2009;82: Walenga JM, Adiguzel C. Drug and dietary interactions of the new and emerging oral anticoagulants. J Clin Pract. 2010;64: Pradaxa (dabigatran exilate). Summary of product characteristics. Boehringer Inglheim International GmbH Xarelto (rivaroxaban). Summary of product characteristics. Bayer Schering Pharma Weitz J, Hirsh J, Samama MM. New antithrombotic drugs. American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. CHEST 2008; 133:234S 256S 3. Wells PS, Holbrook AM, Crowther NR, Hirsh J. Interactions of warfarin with drugs and food. Ann Intern Med 1994;121: Juurlink DN. Drug interactions with warfarin: what clinicians need to know. CMAJ. 2007;177: Delaney JA, Opatrny I, Brophy JM et al Drug-drug interactions between anti thrombotic medications and the risk of gastrointestinal bleeding. CMAJ 2007;177: Fortun PJ, Hawkey CJ. Nonsteroidal antiinflamatory drugs and the small intestine. Curr Opinion in Gastroenterol. 2007; 23: Conly JM, Stein K, Worobetz L, etal. The contribution of vitamin K (menaquinones) produced by intestinal microflora to human nutritional requirements for vitamin K. Am J Gastroenterol. 1994; 89: Holbrook AM, Pereira JA, Labiris R et al. Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions. Arch Intern Med. 2005;165: