Complexos de Metais de Transição em Sistemas Biológicos Teorias e Aplicações

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SERGIPE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO E PESQUISA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA Complexos de Metais de Transição em Sistemas Biológicos Teorias e Aplicações Ruyanne Andreza Camilo Profº Dr. Antônio Reinaldo Cestari São Cristovão - SE

2 Introdução Inorgânica estuda elementos que não fazem parte da composição dos organismos vivos. Síntese de Wöhler (1828): Cianato de amônio uréia. Surgimento da Química Orgânica. ( C, O, H, N ) Fonte: FERNANDES, R, F Química de Coordenação, fundamentos e atualidades,

3 Química Inorgânica em Sistemas Biológicos (BIOINORGÂNICA) Compostos inorgânicos que desempenham papéis importantes na manutenção da vida. Fonte: FERNANDES, R, F Química de Coordenação, fundamentos e atualidades, Em 1960 tornou-se uma área de pesquisa independente, devido ao desenvolvimento, nas últimas décadas, de métodos mais sofisticados para análise de traços. 3

4 Abundância Relativa dos Elementos Químicos (a) Corpo Humano (b) Crosta Terrestre (c) Oceanos 4

5 Composição Química Elementar Média do Corpo Humano (70Kg). Você Sabia? 5

6 Função Biológica Estruturais: O Cálcio é principal constituinte da estrutura óssea do corpo humano. Transportadores de Elétrons e Oxigênio: Ferro e Cobalto são os principais centro-ativos de várias metaloenzimas e também de proteínas transportadoras. Catalisadores da reações de oxirredução e ácido-base: Mg, Co e Zn são constituintes do sítio ativo de enzimas que catalisam reações como hidrólise e descarboxilação de vários compostos. 6

7 Importância dos Elementos em sistemas biológicos Ca Constituinte dos esqueleto dos animais, mensageiro de ação hormonal. Mg Coordena-se a grupos fosfatos, participa das reações enzimáticas. Fe Centro-ativos de várias metaloenzimas e também de proteínas transportadoras de oxigênio. Zn Constituinte de sítio ativo de enzimas que catalisam diversas reações. Cu Centro-ativos de várias metaloenzimas e também de proteínas transportadoras de oxigênio. Mn Constituinte de sítio ativo de enzimas que catalisam diversas reações. Mo Co Cr K I Na Participa de reações como co-fator de enzimas. Constituinte de sítio ativo de enzimas que catalisam diversas reações. Importante tanto no metabolismo dos açúcares, melhorando a ação da insulina, como das gorduras. Principal constituinte dos fluidos biológicos e citoplasma, ativador de algumas enzimas. Utilizado na síntese dos hormônios tireoidianos. Principal constituinte dos fluidos biológicos e citoplasma, ativador de algumas enzimas. 7

8 Alguns sintomas característicos da deficiência dos elementos químicos em humanos Ca Retarda o crescimento dos ossos Mg Contração muscular Fe Anemia, desordem do sistema imunológico Zn Doença de pele, crescimento, retardamento da maturidade sexual Cu Enfraquecimento das artérias, desordem do fígado e anemia secundária Mn infertilidade, crescimento desigual dos ossos Mo Retarda o crescimento celular, propicia a formação de cárie Co Anemia Ni Aumento da depressão, dermatite Cr Sintomas de diabetes Si Desordem no crescimento dos ossos F Cárie I Desordem da tireóide, retarda metabolismo Se Enfraquecimento muscular, cardiomiopatia As Crescimento desigual (em animais) 8

9 Diagrama dose-resposta dos elementos essenciais Fonte: SUSSUCHI, E. M. Alguns aspectos da química bioinorgânica. UFS,

10 Mas, porque um Íon Metálico e não outro desempenha um papel biológico espécifico? Ochiai (1798) Abordou essa questão com base em quatro princípios básicos: 1. Regra da abundância: Se dois ou mais elementos são capazes de desempenhar a mesma função o organismo seleciona o mais abundante. Ex: Uso do cálcio nos materiais de proteção ou esqueleto. Carbonato e Fosfato de Sr também são insolúveis em água e poderiam desempenhar esse papel. 2. Regra do Ajuste Básico: O elemento selecionado precisa ser capaz de ajustar-se as condições do meio. 3. Regra da Eficiência: Depois de selecionado e ajustado ele precisa realizar sua função de forma eficiente. 4. Aperfeiçoamento evolucionário da eficiência e especialidade Ex: As reações acontecem em meio aquoso, em faixa de temperatura relativamente estreita, e os ligantes possíveis são limitados. Para que uma espécie possa efetuar reações de oxidorredução em meio aquoso ele não deve reduzir nem oxidar a água 10

11 Aplicações de alguns princípios da química de coordenação à química bioinorgânica Conceitos de àcidos e bases duros e macios: Ácidos duros/ Bases duras Ácidos macios/ Bases macias A estabilidade de complexos metálicos segue a série de Irving- Williams. Ba(II)<Sr(II)<Ca(II)<Mg(II)<Mn(II) < Fe(II) < Co(II) < Ni(II) < Cu(II) > Zn(II) Fonte: SILVA, M. Ácidos e bases em sistemas inorgânicos

12 Efeito Quelato Fe O efeito quelato é determinado principalmente pelo aumento de entropia associada a formação desses compostos. Isso ocorre porque, na reação de formação, cada ligante polidentado substitui pelo menos dois ligantes monodentados, aumentando o número de íons, de moléculas ou de radicais livres, o que resulta no aumento da entropia, favorecendo assim a formação dos quelatos. Fe É evidente que a entalpia e a entropia favorecem a formação do complexo quelato, mas que a contribuição da entropia é a mais importante. Estrutura da Porfina 12

13 Formação de Complexo em Solução p[m] + q[l] [(M)p(L)q] K = [(M)p(L)q] / [M]p. [L]q No entanto a concentração do ligante [L], em dado valor de ph, é dada pela reação: p[h] + q[m] [(H)p(L)q] K = [(H)p(L)q] / [L]q. [H]p Portanto o equilíbrio global pode ser representado pela equação: p[h] + q[m] + r[l] [(H)p(M)q(L)r] A concentração do íon metálico depende da sua reação de hidrólise p[m] + q[h2o] [(M)p(OH)q] + qh 13

14 Reação de Substituição de Ligante (Enzimática) 1. Para exercer sua função, em geral, o seu substrato deve se coordenar ao centro metálico. Em muitos casos, o substrato substitui o ligante na esfera de coordenação do metal. 2. A rapidez das substituições é maior para íons de maior carga. 3. Cátions metálicos muito inertes como Cr(III), Ru(II) e Rh(II) de spin baixo, não são muito usados em sistemas biológicos. 4. A velocidade de uma reação enzimática depende da energia de ativação, que pode ser vista como a diferença de energia potencial entre o estado inicial e o estado de transição. ML + S (MLS)* 5. A energia de ativação depende principalmente da energia necessária para reorganizar a estrutura ML de modo a permitir a ligação do substrato. 6. Quanto menor for a diferença estrutural entre o estado inicial e o estado de transição, menor será a energia de ativação e maior a velocidade de reação. Fonte: FERNANDES, R, F Química de Coordenação, fundamentos e atualidades,

15 Proteínas Azuis do Cobre Complexos de Cu(II) com número de coordenação quatro geralmente apresentam geometria quadrada. O complexo de Cu(I) de configuração d 10 geometria tetraédrica. prefere a Para evitar gastos energéticos as proteínas azuis possuem uma estrutura rígida que mantém o cobre em uma estrutura tetraédrica distorcida. Efeito Entático (Entre o inicial e transição). 15

16 N N H H N N 16

17 A Hemoglobina 1. É uma metaloproteína presente nos glóbulos vermelhos e que permite o transporte de oxigênio pelo sistema circulatório. 2. É envolvida no transporte de outros gases, como o dióxido de carbono (cerca de 10% do total). 3. Em algumas células tem como função regular o metabolismo do ferro. 17

18 Incorporação de Ferro por bactérias Baixa Solubilidade. Concentração disponível pequena. Kps Fe(OH) ~ Microorganismos desenvolveram os Sideróforos. As bactérias liberam sideróforos no meio ambiente, onde eles sequestram o ferro, originando um complexo que é incorporado pelas células. Dentro da célula o complexo é dissociado. Fonte: FERNANDES, R, F Química de Coordenação, fundamentos e atualidades,

19 Transporte de Ferro em mamíferos O ferro (III) é incorporado pelas células na forma complexada à transferrina. Nas membranas celulares existem receptores para a transferrina. Complexo de Ferro da transferrina + Proteína Receptora + Diminuição do ph = Fe 2+ Fonte: FERNANDES, R, F Química de Coordenação, fundamentos e atualidades,

20 Grupo Heme Do grego, significa sangue. Sinônimo do grupo ferro-porfirina. Hb é feita de 4 subunidades de cadeia peptídicas. Liga-se a 4 moléculas de O. A estabilidade do complexo HbFe(II)O 2. Orbitais preenchidos d xy d yz do Fe(II) com os orbitais p do O 2 e da sobreposição do orbital s com o orbital vazio dz 2. Fonte: 20

21 Grau de Saturação (%) Cooperatividade Hemoglobina (ph = 7,6) Arterial Pulmonar Hemoglobina (ph = 6,8) Pressão Parcial (Músculo) Pressão Parcial (Pulmão) Pressão Parcial de O 2 (kpa) Passando de um estado de baixa afinidade, para alta 21

22 Comparação entre as ligações de O 2 e CO na Hemoglobina CO é um subproduto gerado pelo metabolismo celular. Orbitais híbridos sp 2 do O, Angulares (120º) Orbitais híbridos sp do C, Lineares (180º) Fonte: FERNANDES, R, F Química de Coordenação, fundamentos e atualidades 22

23 Químioterapia A palavra câncer vem do latim cancer, que significa caranguejo. Esse nome se deve à semelhança entre as pernas do crustáceo e os vasos do tumor, que se infiltram nos tecidos sadios do corpo. O câncer, um conjunto de doenças causadas pela multiplicação descontrolada de células anormais O estudo de complexos metálicos para uso na quimioterapia teve grande impulso depois da descoberta das propriedades antitumorais do cis-diaminodicloroplatina (II)],cis[Pt(NH 3 ) 2 Cl 2 ], comumente chamado cisplatina, e que é um dos compostos mais utilizados no tratamento do câncer hoje em dia. Fonte: 23

24 Hidrólise da Cis-Platina Antes de alcançar as células, os complexos passam por reações de substituição, sendo a mais importante a reação de hidrólise. Fonte: 24

25 Como age a Cis-Platina? Adenina Guanina A ligação da platina com o DNA ocorre preferencialmente através de um dos átomos de nitrogênio de guanina ou de adenina. A interação mais estável é com o nitrogênio da guanina, em razão da possibilidade de formação de ligação de hidrogênio do grupo NH 3. Fonte: 25

26 Adutos formados Intrafita: quando as duas ligações ocorrem na mesma fita do DNA. Interfitas: quando cada ligação é feita em uma fita diferente do DNA. É o produto da adição direta de duas ou mais moléculas diferentes, resultando em um único produto de reação contendo todos os átomos dos componentes iniciais. Para a cisplatina, o aduto encontrado em maior quantidade é o que corresponde à ligação intrafita, envolvendo bases guaninas adjacentes, o que sugere ser a formação desse aduto o maior responsável pela sua atividade anticancerígena, uma vez que provoca lesões mais difíceis de serem reparadas. A habilidade da cisplatina de se ligar ao DNA e de distorcer sua estrutura sugere que o composto interfere no funcionamento normal desse componente celular. Fonte: 26

27 Obrigada! 27