TESTE DE DESENCADEAMENTO ORAL NO DIAGNÓSTICO DE ALERGIA OU TOLERÂNCIA ÀS PROTEÍNAS DO LEITE DE VACA: UM PROTOCOLO ASSISTENCIAL

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1 TESTE DE DESENCADEAMENTO ORAL NO DIAGNÓSTICO DE ALERGIA OU TOLERÂNCIA ÀS PROTEÍNAS DO LEITE DE VACA: UM PROTOCOLO ASSISTENCIAL Coordenador: Prof. Dr. Mauro Batista de Morais Pediatra Gastroenterologista: Drª Marcela Sillos Nutricionistas: Prof. Drª Patricia da Graça Leite Speridião, Nutricionista Especializada em Gastroenterologia Pediátrica Camila Cury. Introdução: Em lactentes, a alergia alimentar mais freqüente é desencadeada pelas proteínas do leite de vaca e, em geral, provoca manifestações digestivas e cutâneas. Manifestações respiratórias isoladas, síndrome alérgica oral e hipersensibilidade gastrintestinal imediata também podem ocorrer (1-4). Estima-se que cerca de 15% dos lactentes podem apresentar manifestações clínicas compatíveis com alergia ao leite de vaca, no entanto, em parcela expressiva desses lactentes as manifestações clínicas são ocasionadas por outras causas, em especial, distúrbios funcionais do aparelho digestivo. Um exemplo é o refluxo gastroesofágico que se manifesta por regurgitações e vômitos e ocorre em cerca de 50% dos lactentes aos dois meses de vida (5). A maior parte dos casos inclui-se na categoria denominada regurgitação do lactente com base nas manifestações clínicas conforme especificado no critério de Roma III para as afecções funcionais gastrintestinais (6). Uma parte desses lactentes apresenta doença do refluxo gastroesofágico caracterizada não somente por regurgitações e vômitos, mas também por lesões teciduais, em especial, esofagite e sintomas extra-intestinais como apnéia, sibilância, manifestações respiratórias altas e síndrome de Sandifer. Finalmente, uma parcela cuja dimensão ainda não é bem definida apresenta

2 refluxo secundário à alergia ao leite de vaca. Dieta de exclusão das proteínas do leite de vaca com sua substituição por fórmulas com proteínas extensamente hidrolisadas ou de aminoácidos aparecem como proposta de abordagem destes lactentes com refluxo gastroesofágico em um importante Guideline publicado no final de 2009 (5). Outras manifestações que levam a suspeita de alergia à proteína do leite de vaca são sangramento nas fezes normais ou diarréias indicativas de colite eosinofílica, cólica do primeiro trimestre, enterite e enterocolite desencadeada pela proteína da dieta e constipação intestinal (1-4,7). Vale lembrar, que em especial na colite eosinofílica e cólica do primeiro trimestre as manifestações podem ser ocasionadas pela passagem de antígenos através do leite materno. Existe, ainda, a esofagite eosinofílica que pode correr no lactente, no entanto, é mais freqüente em crianças com maior idade e adolescentes (8,9). Estudos realizados no Brasil confirmam que nos ambulatórios especializados essas manifestações clínicas são as mais freqüentes (1,10). Na avaliação das crianças com manifestações atribuíveis à alergia ao leite de vaca é fundamental a realização de cuidadosa e detalhada anamnese e exame físico (1-4). A avaliação do estado nutricional é muito importante porque com freqüência esses lactentes apresentam déficit nutricional revelado tanto pelo inquérito alimentar como pelas medidas de peso e estatura (11). O teste cutâneo por puntura ( prick test ) e a determinação de imunoglobulina IgE específica é útil para definir sensibilização, não obrigatoriamente, alergia ao leite de vaca propriamente dita. Outros exames, como biópsias do trato gastrintestinal alto e baixo, caracterização de má absorção intestinal, perda anormal de sangue e proteínas nas fezes podem contribuir, mas não são

3 patognômonicas de alergia ao leite de vaca (1-4). A resposta clínica em dieta de exclusão das proteínas do leite de vaca com a indicação de substituto adequado e teste de desencadeamento oral são fundamentais para a confirmação diagnóstica (1-4, 5, 12-18). O teste de desencadeamento oral também é muito importante para definir o desenvolvimento de tolerância oral que ocorre para o leite de vaca a partir dos 12 meses de vida. Aos três anos de idade praticamente todos os pacientes que tiveram início do quadro no primeiro ano de vida desenvolvem tolerância às proteínas do leite de vaca (1-4). O teste de desencadeamento oral pode ser: 1. Aberto; 2. Simples cego e 3. Duplo-cego controlado por placebo. A utilização das modalidades mascaradas é reservada para os casos nos quais as manifestações clínicas podem ser subjetivas e/ou potencialmente influenciadas por sugestão. No caso de lactentes e crianças nos primeiros anos de vida esse tipo de problema, em geral, não ocorre, razão pela qual o teste de desencadeamento oral aberto é a modalidade recomendada (12-18). Na literatura internacional, existem alguns protocolos para padronização dos testes contemplando, principalmente, as reações imediatas de alergia alimentar mediadas pela IgE (13-18). No Brasil, praticamente, não existem publicações a este respeito. Estudo recentemente publicado mostrou que 76,9% das crianças atendidas em dois Ambulatórios de Gastroenterologia Pediátrica apresentavam teste de desencadeamento oral aberto negativo (1). Dentre os testes de desencadeamento oral positivo, observou-se que metade apresentava manifestação clínicas diferentes das que motivaram a suspeita de

4 alergia ao leite de vaca (1). Nenhuma criança apresentou reação grave que exigisse medidas para o tratamento de choque anafilático. Resumos apresentados em congresso nacional também ressaltam a importância dos testes de desencadeamento oral na condução clínica de crianças com suspeita ou diagnóstico de alergia ao leite de vaca (19-21). Com relação ao local de realização, o teste de desencadeamento oral deve ser realizado sob supervisão médica e de nutricionista, em local onde existam recursos para o tratamento de choque anafilático (12-18). Trata-se de precaução pelo risco teórico do paciente, após um período em dieta de exclusão, apresentar reação com maior gravidade do que apresentava antes do início da dieta de exclusão. É importante ressaltar que as dietas de exclusão do leite de vaca podem expor os pacientes ao risco de ingestão insuficiente de determinados nutrientes (11). Por outro lado, os substitutos do leite de vaca para lactentes (fórmulas com proteínas extensamente hidrolisadas e fórmulas de aminoácidos) apresentam elevado custo, constituindo um dispêndio expressivo para a família ou para a sociedade. Considerando o caráter inespecífico das manifestações clínicas atribuíveis à alergia ao leite de vaca e/ou a necessidade de definir o desenvolvimento de tolerância, é de extrema importância a realização de teste de desencadeamento oral em condições adequadas para reduzir ao mínimo o risco para o paciente. Realizar o teste de desencadeamento oral sob supervisão é evidentemente preferível à realização do mesmo de forma não padronizada e sem vigilância, de forma proposital ou acidental, pelos próprios cuidadores em seus domicílios. Assim, o objetivo de desse protocolo assistencial é estudar a freqüência de teste de desencadeamento oral positivo em crianças em dieta de exclusão

5 das proteínas do leite de vaca. Serão estudados, também, se dentro das características demográficas e clínicas existem fatores preditivos de resposta positiva. Casuística e Métodos Casuística pacientes com suspeita diagnóstica ou diagnóstico confirmado de alergia ao leite de vaca, em dieta de exclusão, e que estejam sem sintomatologia compatível com alergia alimentar. As crianças com suspeita diagnóstica devem ter permanecido em dieta de exclusão pelo período mínimo de 2 semanas acompanhado de desaparecimento das manifestações clínicas. Os lactentes com diagnóstico prévio confirmado devem ter permanecido em dieta de exclusão pelo período mínimo de 6 meses (1-4, 13). Não realizarão teste de desencadeamento oral pacientes que em exposição prévia às proteínas do leite de vaca tenham apresentado quadro grave de choque anafilático e/ou insuficiência respiratória ou outra manifestação que constitua risco de morte (1-4, 12-17). Procedimentos Avaliação inicial Os pacientes deverão estar completamente assintomáticos. Não deverão ter utilizado anti-histamínicos ou corticosteróides nos 10 dias anteriores. Deverão comparecer em jejum para realização do teste. Antes da realização do teste deverá ser realizado exame físico completo com o paciente despido. Será anotada a freqüência cardíaca e respiratória. Deverá ser realizada ausculta pulmonar para descartar a existência de

6 sibilância. O exame cutâneo deverá descartar a presença de lesões urticariformes. No caso de dermatite atópica, as lesões deverão ser descritas detalhadamente. O paciente não deverá apresentar evidências de infecção respiratória ou digestiva que possam ocasionar vômitos, diarréia, febre, sibilância, coriza ou conjuntivite. Local O teste será realizado na Unidade Hospital/dia para crianças e adolescentes situada no primeiro andar do Hospital São Paulo. Será realizada com a supervisão contínua de Médico Pediatra e Nutricionista. Administração do leite de vaca Inicialmente será oferecido 1 ml de leite de vaca administrado diretamente na cavidade bucal, evitando contato com a região labial. Após 20 minutos, caso não apareçam reações adversas significativas, será administrado 10 ml por via oral e, permanecendo assintomático, novos volumes de leite serão administrados em volumes dobrados a cada 20 minutos (20 ml, 40 ml, 80 ml). Após a última dose, o paciente permanecerá em observação por mais uma hora e será dispensado para concluir o teste ambulatorialmente. Essa etapa se estenderá por quatro semanas. Será recomendado que o paciente consuma leite e derivados diariamente. Serão realizados contatos telefônicos para confirmar que o paciente se mantém assintomático. Sempre que possível, após 4 semanas será realizada uma consulta com exame físico e avaliação antropométrica. Caso não seja possível a consulta, será realizado contato

7 telefônico. Os pacientes que ao longo deste período apresentarem manifestações clínicas serão orientados a procurar o Pronto Socorro ou Ambulatório de Gastroenterologia Pediátrica. Critérios para considerar o teste positivo Durante o teste de desencadeamento podem ocorrer manifestações clínicas não obrigatoriamente secundárias ao consumo do leite de vaca (1,18). A ocorrência de apenas um episódio de vômito ou lesão eritematosa, especialmente, quando houver contato com a pele, não será considerada indicativa de teste de desencadeamento positivo. Por sua vez, a ocorrência de vômitos recorrentes, diarréia com ou sem sangue, cólica abdominal, hiperemia de conjuntiva, lacrimejamento e coriza (não decorrentes de choro) e tosse serão consideradas manifestações indicativas de teste positivo. Sibilância, rouquidão, estridor inspiratório, dispnéia, hipotensão e choque serão indicativos de reação positiva grave. Tratamento das reações positivas Caso seja detectado qualquer sinal ou sintoma clínico indicativo de reação positiva, o teste de desencadeamento será imediatamente suspenso. Para reações leves, será administrado anti-histamínicos H1 por via oral e em caso de não resposta será associado corticóide (prednisona ou prednisolona 1 mg/kg/dose 2 x dia, dose máxima de 60 mg/dia). Se quadro clínico for compatível com reação positiva grave ou anafilaxia (sinais e sintomas de mais de um sistema respiratório, cardiovascular, gastrointestinal e neurológico), o pediatra irá inicialmente seguir os

8 procedimentos do suporte avançado de vida em pediatria (Airway, Breath e Circulation) que incluem: fornecimento de oxigênio inalatório a 100% por cânula nasal ou máscara, intubação oro-traqueal ou cricostomia, conforme o caso, avaliação do estado hemodinâmico (monitorização cardíaca, oxímetro de pulso e pressão arterial) e assegurar acesso endovenoso apropriado. O paciente será posicionado em Tredelemburg. Se houver comprometimento da função respiratória ou cardiovascular (hipotensão = PA sistólica menor que o percentil 5) o pediatra responsável irá: 1) Administrar adrenalina (solução 1:1000) na dose de 0,01 ml/kg (máximo de 0,3 ml na criança e 0,5 ml no adulto) por via intra-muscular (no musculo reto lateral da coxa) ; repetir a cada 15 minutos 2 ou 3 vezes se necessário. 2) Administrar soro fisiológico 0,9% 20 ml/kg IV em 5-15 min; Repetir se necessário; 3) Se não houver recuperação da pressão arterial, administrar um dos corticóides abaixo por via endovenosa: Hidrocortisona (ataque de 10 mg/kg e manutenção de mg/kg div kg 4/4h); Metilprednisolona (ataque de 2 mg/kg e manutenção de 2 mg/kg div g 6/6h); 4) Se o quadro for associado a urticária, administrar um antagonista do receptor H1 (difenidramina 1 2 mg/kg IM IV VO máximo 50 mg), Infundir em 5-10 minutos. Deve ser considerado o uso de antagonista do receptor 2 de histamina (ranitidina 1 mg/kg ; máximo 50 mg IV e 150 mg VO). 5) Se houver broncoespasmo, iniciar nebulização com fenoterol 1 gota a cada 3 kg de peso em 5 ml de soro fisiológico 0.9% (máximo de 10 gotas). Repetir a cada 15 minutos, se necessário.

9 6)Hipotensão refratária as medidas anteriores (choque), preparar infusão contínua de adrenalina (0,1-1 mcg/kg/min) ou dopamina (2-20 mcg/kg/min), conforme a fórmula abaixo: 6 X dose desejada (mcg/kg/min) velocidade desejada X peso = mg da droga/ 100 ml de fluido 7)Administrar adrenalina 0,1 ml/kg (1:10.000) IV a cada 2-5 minutos enquanto aguarda infusão de adrenalina/dopamina. Após desaparecimento total dos sinais e sintomas, o paciente será observado por 6 24 h em ambiente hospitalar. Na alta, será orientado para utilizar anti-histamínicos por 3 dias e prednisona 1 mg/kg (máximo de 75 mg/dia), dose única diária, por 3 dias (22). Exames subsidiários Segundo a análise clínica individualizada de cada paciente, será realizada a determinação de anticorpos da classe IgE contra leite de vaca e suas frações protéicas (caseína, α-lactoalbumina, β-lactoglobulina). Variações no teste Quando a crianças estiver recebendo fórmula de aminoácido por não ter apresentado boa resposta com as fórmulas com proteínas extensamente hidrolisadas (alergia aos peptídeos destas fórmulas) o teste de desencadeamento deverá ser realizado previamente com os hidrolisados de proteínas para, quando negativo, ser agendado um segundo teste de desencadeamento com as proteínas do leite de vaca.

10 Referências 1. Correa FF, Vieira MC, Yamamoto DR, Speridião PGL, Morais MB. Open challenge for the diagnosis of cow s milk protein allergy. J Pediatr (Rio J) 2010;86(2): Vieira MC, Spolidoro JVN, Morais MB, Toporovski MS. Guia de diagnóstico e tratamento da alergia à proteína do leite de vaca.. Support, São Paulo, Toporovsky MS, Vieira MC, Spolidoro JVN, Morais MB, Fagundes-Neto U. Alergia ao leite de vaca. In: Lopez FA, Campos Jr D. Tratado de Pediatria Sociedade Brasileira de Pediatria. Barueri: Manole; p Sociedade Brasileira de Pediatria e Associação Brasileira de Alergia e Imunopatologia. Alergia Alimentar. Rev Med Minas Gerais 18(1 Supl):S1-S44, Vandenplas Y, Colin D. Rudolph, Di Lorenzo C, Hassall E, Liptak G, Mazur L, Sondheimer J, Staiano AM, Thomson M, Veereman-Wauters G, Wenzl TG. Pediatric Gastroesophageal Reflux Clinical Practice Guidelines: Joint Recommendations of the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Ped Gastroenterol Nutr 2009;49: S Hyman PE; Milla PJ; Benninga MA; Davidson GP; Fleisher DF; Taminiau J. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterology 2006;130: , Daher S, Tahan S, Solé D, Naspitz CK, Da Silva Patrício FR, Neto UF, De Morais MB. Cow's milk protein intolerance and chronic constipation in children. Pediatr Allergy Immunol 12:339-42, Ferreira CT, Vieira MC, Vieira SMG, Silva GS, Yamamoto DR, Silveria TR. Esofagite eosinofílica em 29 pacientes pediátricos. Arq Gastroenterol 45:141-6, Morais MB. Esofagite eosinofílica: uma nova entidade que causa inflamação do tubo digestivo. Arq Gastroenterol 45:97-8, Vieira MC, Morais MB, Spolidoro JVN, Toporovski MS, Cardoso AL, Araujo GTB, Nudelman V, Fonseca MC. A survey on clinical presentation and nutritional status of infants with suspected cow s milk allergy. BMC Pediatrics (aceito para publicação).

11 11. Medeiros LC, Speridião PG, Sdepanian VL, Fagundes-Neto U, Morais MB. Ingestão de nutrientes e estado nutricional de crianças em dieta isenta de leite de vaca e derivados. J Pediatr (Rio J) 2004; 80: Diagnostic criteria for food allergy with predominantly intestinal symptoms. The European Society for Paediatric Gastroenterology and Nutrition Working Group for the Diagnostic Criteria for Food Allergy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1992;14: Vandenplas Y, Brueton M, Dupont C, Hill D, Isolauri E, Koletzko S, Oranje AP, Staiano A. Guidelines for the diagnosis and management of cow's milk protein allergy in infants. Arch Dis Child 92:902-8, American College of Allergy, Asthma, & Immunology. Food allergy: a practice parameter. Ann Allergy Asthma Immunol 96(3 Suppl 2):S1-S68, Nowak-Wegrzyn A; Assaad AH; Bahna SL; Bock SA; Sicherer SH; Teuber SS. Work Group report: oral food challenge testing. J Allergy Clin Immunol 2009;123:S365-S Allen KJ, Davidson GP, Day AS, Hill DJ, Kemp AS, Peake JE, Prescott SL, Shugg A, Sinn JKH, Heine R. Management of cow s milk protein allergy in infants and young children: an expert panel perspective. J Ped Child Health 2009;25: Mankad VS, Willians LW, Lee LA, LaBelle GS, Anstrom KJ, Burks W. Safety of open food challenges in the office setting. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100: Niggemann B. When is an oral food challenge positive? Allergy 2009 DOI: /j x 19. Costa AJF, Sarinho ESC, Motta MEFA, Gomes PN, Melo SMOM, Silva GAP. Alergia à proteína do leite de vaca: qual a contribuição para o diagnóstico dos teste cutâneos. Rev Bras Aler Imunopatol 2009;32: Gushken AKF, Yonamine GH, Corradi GA, Castro APBM, Brandão AC, Beck CML, Fomin ABF, Pastorino AC, Jacob CMA. Proposta para implementação do teste de provocação oral duplo cego placebo controlado para o diagnóstico de alergia ao leite de vaca IgE mediada na faixa etária pediátrica. Rev Bras Aler Imunopatol 2009;32: Mendonça R, Mallozi M, Cocco R, Sarni R, Souza F, Solé D. Teste de provocação oral aberto e simples cego no diagnóstico de alergia alimentar. Rev Bras Aler Imunopatol 2009;32:163.

12 22. Sampson HA. Anaphylaxis and emergency treatment. Pediatrics 2003; 111: