Imunodeficiências. Joana Hygino

Transcrição

1 Imunodeficiências Joana Hygino

2 Imunodeficiência É o defeito em 1 ou + componentes do sistema imunológico que pode levar a graves doenças e até a doenças fatais.

3 Tipos de Imunodeficiências: Primárias ou congênitas Defeitos genéticos que resultam em um aumento na suscetibilidade a infecções Com frequência é manifestada na infância Secundárias ou adquiridas

4 Tipos de Imunodeficiências: Secundárias ou adquiridas Desnutrição ( ptn = inibição da maturação e função dos Linfócitos) Câncer disseminado ou leucemia envolvendo a medula óssea ( espaço físico para o desenvolvimento de leucócitos) Tratamento com drogas imunossupressoras (transplante / doenças autoimunes - ativação dos linfócitos) Tratamentos para cânceres (irradiação / quimioterapia de precursores de linfócitos na medula óssea) Remoção do baço ( da fagocitose de patógenos) Infecção por HIV (depleção das células T helper)

5 Características Gerais das Imunodeficiências: Aumento na suscetibilidade a infecções Aumento na suscetibilidade a certos tipos de cânceres (vírus oncogênicos ex: EBV) As imunodeficiências ou são causadas por um defeito na maturação dos linfócitos ou são causadas por um defeito no mecanismo efetor da imunidade inata/adaptativa.

6 Imunodeficiências Primárias

7 Imunodeficiências Primárias: Defeitos na Imunidade Inata Imunodeficiências Combinadas Severas (SCIDs) Deficiências em Anticorpos Defeitos na ativação e função de linfócitos T Desordens Multissistêmicas (Ataxia-telangiectasia)

8 Defeitos na Imunidade Inata Doença Granulomatosa Crônica (CGD) Deficiência na Adesão Leucocitária Tipo 1 (LAD-1) Deficiência na Adesão Leucocitária Tipo 2 (LAD-2) Síndrome de Chediak-Higashi (CHS) Defeitos nas vias de sinalização do TLR

9 Doença Granulomatosa Crônica Herança recessiva ligada ao X Mutação em componentes do complexo enzimático oxidase H 2 O 2 phox-91 H 2 O 2 ClO - + OH -

10 Doença Granulomatosa Crônica É caracterizada por infecções recorrentes por bactérias intracelulares catalase + (neutraliza o peróxido de hidrogênio) e por fungos. Estímulo crônico para a resposta imune-celular (Th1) ativação crônica de macrófagos formação de granuloma. IFN-γ transcrição de genes que codificam as enzimas do complexo enzimático oxidase utilizado como tto.

11 Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 1 Rara doença (autossômica recessiva). Ausência ou deficiência da expressão de integrina β 2. Caracterizada por infecções bacterianas e fúngicas recorrentes e por cicatrização de feridas prejudicadas.

12 Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 2 Doença rara similar à LAD-1 Caracterizada pela ausência do Ligante de selectina do Neutrófilo (Sialyl-Lewis-X) Integrina Ligante de Integrina

13 Síndrome de Chediak-Higashi Doença rara (autossômica recessiva) Afeta vários sistemas do corpo, principalmente o sistema imune. Neutrófilos, monócitos/macrófagos, células NK e linfócitos Tc lisossomos gigantes Mutação no gene que codifica a proteína reguladora do tráfego lisossomal (LYST)

14 Síndrome de Chediak-Higashi Consequências da mutação no gene LYST: Defeito na formação do malanossoma (organela que armazena a melanina no melanócito) albinismo Defeito na fusão do lisossoma com o fagossoma nos macrófagos e neutrófilos resistência a infecções Moderada neutropenia (lisossomas gigantes são tóxicos na maturação) Neutrófilos remanescentes contém níveis reduzidos de enzimas lisossomais, deficiência na quimiotaxia e na fagocitose

15 Síndrome de Chediak-Higashi Fase crônica: albinismo parcial, alteração da cor dos cabelos (cinza prateados), infecções piogênicas recorrentes e febre Fase acelerada (linfoproliferativa): infiltrado linfocitário não-neoplásico em órgãos, febre, hepatoesplenomegalia, tendência a sangramentos, linfadenomegalia, pancitopenia e infecções graves (prognóstico sombrio). Poucos pacientes chegam a vida adulta (tempo de vida média: 10 anos).

16 Defeitos nas vias de sinalização do TLR Herança recessiva ligada ao X (Displasia ectodérmica anidrótica com imunodeficiência) Displasia ectodérmica anidrótica = ausência total ou parcial de pêlos, glândulas sudoríparas e sebáceas. O cabelo apresenta-se fino e esparso e a densidade das sobrancelhas e cílios é reduzida. Mutações no gene que codifica a molécula NEMO (NFкB essential modulator) componente do complexo IкB quinase

17 X

18 Defeitos nas vias de sinalização do TLR NF-кB, importante no processo de homeostase da epiderme e no desenvolvimento de anexos cutâneos, além de atuar como fator de transcrição para inúmeros sinais críticos na ativação de células do sistema imune. A completa inibição da atividade de NF-кB acarreta mortalidade neonatal.

19 Defeitos nas vias de sinalização do TLR Hipogamaglobulinemia com baixos níveis séricos de IgG e níveis variados de outros isotipos (incapacidade de resposta pela sinalização CD40-CD40L ou resposta linfoproliferativa prejudicada). Redução da atividade citotóxica mediada por células NK e da resposta linfoproliferativa dos linfócitos T. Infecção grave por bactérias piogênicas (ex: Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus), por bactérias Gram negativas (ex: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae) e por Micobactérias.

20 Imunodeficiências Combinadas Severas (SCID) São desordens que afetam tanto a imunidade celular quanto a humoral. São caracterizadas por deficiências nas células NK, nas células T e nas células B (ou não). Indivíduos com SCID normalmente têm infecções no primeiro ano de vida e sucumbem a essas infecções antes do tratamento.

21 Imunodeficiências Combinadas Severas (SCID) David o menino da bolha viveu por 12 anos num ambiente estéril. Saiu da bolha nos últimos 15 dias de sua vida. Ele morreu devido a um Linfoma de Burkitt em 1984, depois de um transplante de medula óssea incompatível com sua irmã (EBV).

22 Imunodeficiências Combinadas Severas (SCID) Doença Deficiências Funcionais Defeitos na sinalização por citocinas Mecanismo de Defeito SCID ligada ao X Formas autossômicas recessivas Diminuição das células T; Células B com contagem normal ou aumentada; Hipogamaglobulinemia. Diminuição das células T; Células B com contagem normal ou aumentada; Hipogamaglobulinemia. Mutação na cadeia γ dos receptores de citocinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL- 21) Mutações na cadeia α dos receptores para IL-2 e IL-7 e na tirosina quinase JAK3 (IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL- 15R, IL-21)

23 Defeitos na sinalização por citocinas

24 Imunodeficiências Combinadas Severas (SCID) Doença Deficiências Funcionais Defeitos na sinalização por citocinas Mecanismo de Defeito SCID ligada ao X Formas autossômicas recessivas Diminuição das células T; Células B com contagem normal ou aumentada; Hipogamaglobulinemia. Diminuição das células T; Células B com contagem normal ou aumentada; Hipogamaglobulinemia. Mutação na cadeia γ dos receptores de citocinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL- 21) Mutações na cadeia α dos receptores para IL-2 e IL-7 e na tirosina quinase JAK3 (IL-2R, IL-4R, IL-7R, IL-9R, IL- 15R, IL-21)

25 Imunodeficiências Combinadas Severas (SCID) Doença Deficiência na enzima adenosina desaminase (ADA) Deficiência na enzima purina nucleosídeo fosforilase (PNP) Deficiências Funcionais Defeitos nas Vias de Salvamento de purinas (processos bioquímicos de reciclagem da adenina e da guanina) Progressiva diminuição das células T, B e NK; Hipogamaglobulinemia Progressiva diminuição das células T, B e NK; Hipogamaglobulinemia Mecanismo de Defeito Acúmulo de metabólitos tóxicos (inibição da síntese de DNA) Acúmulo de metabólitos tóxicos (inibição da síntese de DNA)

26 Imunodeficiências Combinadas Severas (SCID) Doença Deficiências Funcionais Defeitos nas recombinações V(D)J Mecanismo de Defeito Deficiência em RAG1 ou RAG2 Defeito na ARTEMIS Diminuição das células T e B; Hipogamaglobulinemia; ausência ou deficiência nas células T e B. Diminuição das células T e B; Hipogamaglobulinemia; ausência ou deficiência nas células T e B. Defeito na clivagem durante a recombinação V(D)J. Mutação em RAG1 ou RAG2 Fracasso na abertura e processamento dos grampos durante a recombinação V(D)J. Mutações na ARTEMIS.

27 Imunodeficiências Combinadas Severas (SCID) Doença Deficiências Funcionais Defeito no desenvolvimento do timo Mecanismo de Defeito Síndrome DiGeorge Diminuição das células T; células B com contagem normal; Hipogamaglobulinemia ou concentração sérica normal de Ig. Microdeleção do braço longo do cromossoma 22 (22q11.2); Mutação no gene que codifica o fator de transcrição T box-1.

28 Síndrome DiGeorge Incidência de 1/4000 nascimentos vivos, é a mais comum deleção gênica em humanos. Esta síndrome pode ser causada por microdeleção do braço longo do cromossoma 22 (22q11.2) ou pela mutação no gene que codifica o fator de transcrição T box-1.

29 Síndrome DiGeorge Resulta em anomalias no desenvolvimento embrionário do terceiro e quarto arcos faríngeos, comprometendo os órgãos originados a partir destas regiões. Manifestações clínicas: malformações cardíacas, hipoplasia ou aplasia tímica, anormalidade craniofacial, hipocalcemia (hipoplasia ou aplasia da paratireóide), fissura do palato. Outras características típicas são: face alongada, nariz proeminente, fendas palpebrais pequenas, hipertelorismo (malformação craniofacial caracterizada pelo afastamento excessivo dos olhos), retromicrognatia (mandíbula pequena e posicionada para trás, em direção à faringe), implantação baixa auricular e distúrbios psiquiátricos (esquizofrenia e desordem bipolar).

30 Síndrome DiGeorge Pacientes podem apresentar uma suscetibilidade a infecções pela deficiência de células T, enquanto o número de linfócitos B circulantes e imunoglobulina no soro pode ser normal ou diminuído. O transplante tímico ou de medula óssea é uma medida terapêutica de restauração das células T funcionais. Ultimamente o transplante não é utilizado, pois a função das células T tende a melhorar com a idade e é frequentemente normal por volta dos 5 anos de idade (presença de algum tecido tímico ou porque alguns tecidos/órgãos extratímicos, ainda não definidos, assumem a função de maturação das células T).

31 Imunodeficiências Combinadas Severas (SCID) Doença Deficiências Funcionais Defeito no desenvolvimento do timo Mecanismo de Defeito Síndrome DiGeorge Diminuição das células T; células B com contagem normal; Hipogamaglobulinemia ou concentração sérica normal de Ig. Microdeleção do braço longo do cromossoma 22 (22q11.2); Mutação no gene que codifica o fator de transcrição T box-1.

32 Deficiências em Anticorpos Doença Agamaglobulinemia Ligada ao X (Agamaglobulinemia de Bruton) Deficiências Funcionais Agamaglobulinemia; Ausência de células B. Mecanismo de Defeito Mutações ou deleções no gene que codifica a enzima tirosina quinase de bruton (Btk)

33 X

34 Deficiências em Anticorpos Doença Agamaglobulinemia Ligada ao X (Agamaglobulinemia de Bruton) Deficiências Funcionais Agamaglobulinemia; Ausência de células B. Mecanismo de Defeito Mutações ou deleções no gene que codifica a enzima tirosina quinase de bruton (Btk)

35 Deficiências em Anticorpos Doença Hipogamaglobulinemia Deficiência Seletiva em IgA Deficiências Funcionais Baixas doses de IgA Mecanismo de Defeito Herança autossômica recessiva ou dominante

36 Deficiência Seletiva em IgA É a imunodeficiência primária mais comum. Afeta 1/700 indivíduos caucasianos. Herança autossômica recessiva ou dominante. As características clínicas são variáveis (diarréias ocasionais a danos irreversíveis no intestino ou no trato respiratório). É caracterizado por baixas doses séricas de IgA (> 50 µg/ml normal 2 a 4 mg/ml), com níveis normais ou elevados de IgM e IgG. O defeito está no bloqueio da troca da cadeia pesada de IgM para IgA das Ig secretadas (possui IgA de membrana).

37 Deficiências em Anticorpos Doença Hipogamaglobulinemia Deficiência Seletiva em IgA Deficiências Funcionais Baixas doses de IgA Mecanismo de Defeito Herança autossômica recessiva ou dominante

38 Deficiências em Anticorpos Doença Síndrome de Hiper-IgM Ligada ao X Deficiências Funcionais Defeitos na ativação das células B mediada pelas células T, assim como na ativação dos macrófagos; Defeitos na troca de cadeia pesada, na formação do centro germinativo, na maturação de afinidade. Mecanismo de Defeito Mutação no CD40L

39 Síndrome de Hiper-IgM X CD40L X CD40

40 Deficiências em Anticorpos Doença Síndrome de Hiper-IgM Ligada ao X Deficiências Funcionais Defeitos na ativação das células B mediada pelas células T, assim como na ativação dos macrófagos; Defeitos na troca de cadeia pesada, na formação do centro germinativo, na maturação de afinidade. Mecanismo de Defeito Mutação no CD40L

41 Defeitos na ativação e função de linfócitos T Doença Síndrome do Linfócito Nu Deficiência em MHC I Deficiências Funcionais Defeitos na expressão de MHC Ausência ou baixa expressão de MHC II, defeitos na seleção positiva com redução de células CD4 + e deficiências na ativação das células CD4 + na periferia. Baixos níveis de MHC I; Poucas células TCD8 + e deficiência na ativação das mesmas. Mecanismo de Defeito Mutações nos genes que codificam as proteínas que regulam a transcrição do MHC II. Mutações na TAP1, TAP2 e tapasina.

42 Defeitos na ativação e função de linfócitos T Doença Outros Defeitos Síndrome de Wiskott- Aldrich (ligada ao X) Deficiências Funcionais Defeito na ativação de células T e na mobilidade dos leucócitos. Mecanismo de Defeito Mutação na WASP gera um defeito no rearranjo do citoesqueleto para ativar o TCR.

43 Síndrome de Wiskott-Aldrich É uma doença hereditária ligada ao X. A mutação ocorre no gene que codifica a proteína citoplasmática da síndrome de Wiskott-Aldrich (WASP). A WASP é expressa exclusivamente no citosol de células hematopoiéticas. A WASP é responsável pela regulação da polimerização da actina do citoesqueleto, interferindo, assim, na mobilidade, na forma, na polaridade e nos mecanismos de sinalização dessas células. Nos estágios iniciais da doença, os números de linfócitos são normais e o principal defeito observado é a inabilidade em produzir Acs contra Ags timo-independentes e os linfócitos e as plaquetas estão menores do que o normal. Com o passar dos anos, há um reduzido número de linfócitos e uma imunodeficiência mais severa.

44 Defeitos na ativação e função de linfócitos T Doença Outros Defeitos Síndrome de Wiskott- Aldrich (ligada ao X) Deficiências Funcionais Defeito na ativação de células T e na mobilidade dos leucócitos. Mecanismo de Defeito Mutação na WASP gera um defeito no rearranjo do citoesqueleto para ativar o TCR.

45 Defeitos na ativação e função de linfócitos T Doença Outros Defeitos Deficiências de Perforinas Deficiências Funcionais Defeitos nas funções de células NK e de CTLs. Mecanismo de Defeito Mutações na perforina

46 Ataxia-telangiectasia Desordem autossômica recessiva É caracterizada por alteração da marcha (ataxia cerebelar) e malformações vasculares (telangiectasia) É multissistêmica, ocorrendo imunodeficiências, prejuízo da maturação de certos órgãos (incluindo amadurecimento linfocitário deficiente), predisposição a enfermidades malignas (cerca de 10% a 20% dos indivíduos afetados desenvolvem neoplasias), hipersensibilidade aos raios X e distúrbios neurológicos.

47 Ataxia-telangiectasia 70% dos pacientes apresentam retardo do crescimento. Essa doença é decorrente de mutações em genes cujo produto pode estar envolvido com o reparo do DNA (ex: mutações no gene que codifica a proteína quinase ATM). A proteína ATM pode ativar o checkpoint do ciclo celular e a apoptose em resposta a quebra da dupla fita de DNA e contribui para a estabilidade das mesmas durante a recombinação somática V(D)J. Com a mutação, há anormalidades no reparo do DNA e a geração de receptores de Ags pode ficar anormal.