RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Buprenorfina Azevedos 2 mg comprimidos sublinguais Buprenorfina Azevedos 8 mg comprimidos sublinguais 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido de Buprenorfina Azevedos 2 mg contém 2,16 mg de Cloridrato de buprenorfina equivalente a 2 mg de buprenorfina base. Cada comprimido de Buprenorfina Azevedos 8 mg contém 8,64 mg de Cloridrato de buprenorfina equivalente a 8 mg de buprenorfina base. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA: Comprimidos sublinguais. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS: 4.1 Indicações terapêuticas: Tratamento de substituição em caso de toxicodependência major de opiáceos, no âmbito de um programa detalhado de acompanhamento terapêutico do ponto de vista médico, social e psicológico. 4.2 Posologia e modo de administração: O tratamento destina-se a adultos e crianças a partir dos 15 anos de idade que acederam ao tratamento da sua toxicodependência. Ao instituir o tratamento com buprenorfina, o médico deverá ter presente o perfil agonista parcial da dos opiáceos, que pode precipitar uma síndrome molécula para os receptores µ de privação em doentes dependentes de opiáceos. O resultado do tratamento depende da posologia prescrita assim como do conjunto de medidas médicas, psicológicas, sociais e educacionais tomadas na monitorização do doente. A via de administração é sublingual: Os médicos devem advertir os doentes de que a via sublingual é a única via de administração eficaz e bem tolerada para a administração do medicamento. O comprimido deve ser mantido debaixo da língua até se dissolver, o que ocorre normalmente entre 5 a 10 minutos. Terapêutica de iniciação: a dose inicial varia entre 0,8 e 4 mg, administrada numa dose diária única. Toxicodependentes de opiáceos não submetidos a uma fase de privação: quando se inicia o tratamento, a dose de buprenorfina deve ser tomada, pelo menos 4 horas após o último consumo de opiáceo ou quando surgem os primeiros sintomas de privação. Doentes medicados com metadona: antes de iniciar a terapêutica com buprenorfina, deve reduzir-se a dose de metadona até um máximo de 30 mg/dia; contudo a buprenorfina pode precipitar uma síndrome de privação. Ajuste da posologia e manutenção: a posologia deve ser progressivamente aumentada, dependendo da necessidade de cada doente; a dose diária máxima não

2 deve ser superior a 16 mg. A posologia é titulada de acordo com a reavaliação do estado clínico e situação global do doente. Recomenda-se uma prescrição diária de buprenorfina, particularmente durante a fase de iniciação. Em seguida, após estabilização, pode dar-se ao doente uma quantidade de medicamento suficiente para vários dias de tratamento. Contudo, recomenda-se que a quantidade de medicamento dispensada se limite, no máximo, a 7 dias. Redução da posologia e suspensão do tratamento: após um período satisfatório de estabilização e se o doente concordar, a posologia de buprenorfina pode ser gradualmente reduzida; em alguns casos favoráveis, o tratamento pode ser interrompido. A disponibilidade dos comprimidos sublinguais nas doses de 0,4 mg, 3 mg e 8 mg, respectivamente, permite efectuar uma titulação decrescente da posologia. Os doentes devem ser mantidos sob vigilância após a suspensão do tratamento com buprenorfina devido ao potencial de recaídas. 4.3 Contra-indicações: Hipersensibilidade à buprenorfina ou a qualquer dos excipientes. Crianças com idade inferior a 15 anos. Insuficiência respiratória grave. Insuficiência hepática grave. Alcoolismo agudo ou delirium tremens. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização: Este medicamento encontra-se apenas recomendado para o tratamento de toxicodependência major de opiáceos. Recomenda-se ainda que o tratamento seja prescrito por um médico que assegure um acompanhamento abrangente dos toxicodependentes (consultar Anexo II ). Dados os riscos de uma utilização incorrecta, especialmente por via intravenosa e devido à adaptação da posologia, a duração da prescrição deve ser breve, particularmente no início do tratamento. Se possível, deve implementar-se uma dispensa controlada ou parcial de forma a aumentar a adesão ao tratamento. A interrupção do tratamento pode provocar uma síndrome de privação, em certos casos tardia. Depressão Respiratória: foram descritos alguns casos de morte por depressão respiratória, em particular quando o fármaco foi utilizado em associação com benzodiazepinas (ver secção 4.5) ou quando a buprenorfina foi incorrectamente utilizada. Hepatite, eventos hepáticos: Foram referidos casos graves de lesão hepática aguda num contexto de utilização incorrecta, especialmente pela via de administração intravenosa. Estas lesões hepáticas foram observadas principalmente nas doses elevadas e possivelmente devidas a toxicidade mitocondrial pré-existente ou adquirida (doenças genéticas, infecções virais, particularmente hepatite C crónica, excesso de álcool, anorexia, toxinas mitocondriais associadas, p. ex. aspirina, isoniazida, valproato, amiodarona, antiretrovirais análogos dos nucleosidos, ), pode promover a ocorrência de tais lesões hepáticas. Estes co-factores devem ser tomados em consideração antes da prescrição de Buprenorfina Azevedos e durante a monitorização do tratamento. Sempre que se suspeite de um evento hepático, tornase necessária uma avaliação biológica e etiológica adicional. Dependendo dos resultados obtidos, o tratamento com o medicamento pode ser cuidadosamente interrompido de forma a evitar a síndrome de privação e o retorno à

3 toxicodependência. Na eventualidade de se prosseguir o tratamento, deve monitorizar-se cuidadosamente a função hepática. Este medicamento pode provocar sintomas de privação de opiáceos quando administrado a um doente toxicodependente menos de 4 horas após o último consumo de droga (ver secção 4.2). Assim como com outros opiáceos, deve ter-se cuidado com doentes que utilizam buprenorfina no caso de: -lesão na cabeça e aumento da pressão intracraniana, -hipotensão, -hipertrofia prostática e estenose uretral. Uma vez que a buprenorfina é um opiáceo, a dor, como sintoma de doença, pode ser atenuada. Este medicamento pode provocar sonolência, a qual poderá ser exarcebada por outros agentes com acção central, nomeadamente: álcool, tranquilizantes, sedativos, hipnóticos (ver secção 4.5). Este medicamento pode provocar hipotensão ortostática. Estudos realizados em animais, assim como a experiência clínica, demonstraram que a buprenorfina pode provocar um grau de dependência inferior ao que se verifica com a morfina. Consequentemente, é importante que sejam seguidas as recomendações relativas à iniciação do tratamento, ao ajuste da posologia e à monitorização do doente (ver secção 4.2). Os atletas devem ser informados de que este medicamento pode provocar uma reacção positiva em testes anti-doping. Este medicamento deve ser utilizado com precaução em doentes com: Asma ou insuficiência (têm sido descritos, com a buprenorfina, alguns casos de depressão respiratória) Insuficiência renal (20% da dose administrada é eliminada por via renal; a eliminação renal poderá, como tal, ser prolongada), Insuficiência hepática (o metabolismo hepático da buprenorfina poderá ser alterado). Uma vez que os inibidores CYP3A4 (ver secção 4.5) podem aumentar as concentrações da buprenorfina, os doentes já tratados com inibidores CYP3A4 devem ter a sua dose de Buprenorfina Azevedos cuidadosamente titulada, uma vez que nestes doentes uma posologia reduzida poderá ser suficiente. Buprenorfina Azevedos contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase ou malabsorção de glucosegalactose não devem tomar este medicamento. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção: Associações não aconselháveis: Álcool: I álcool potencia o efeito sedativo da buprenorfina, tornando perigosa a condução de veículos ou a utilização de máquinas. Evite a administração de Buprenorfina Azevedos em conjunto com bebidas alcoólicas ou com medicamentos contendo álcool. Associações que devem ser utilizadas com precaução: A associação com benzodiazepinas pode provocar a morte devido a depressão respiratória de etiologia central. Assim, as posologias deverão ser reduzidas e esta associação deve ser evitada em caso de risco de uma utilização incorrecta (ver secção 4.4). Outros fármacos depressores do sistema nervoso central: outros derivados dos opiáceos (analgésicos e antitússicos), determinados antidepressivos, antagonistas dos receptores H1 sedativos, barbitúricos, benzodiazepinas, ansioliticos não benzodiazepínicos, neurolépticos, clonidina e substâncias relacionadas: Esta

4 associação aumenta a depressão do sistema nervoso central. O reduzido grau de vigília pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. IMAO (Inibidores da monoamino oxidase): A experiência com m orfina poderá fazer prever uma exarcebação dos efeitos dos opiáceos. Inibidores CYP3A4: Um estudo de interacção da buprenorfina com cetoconazol (um inibidor potente do CYP3A4) resultou num aumento das Cmax e AUC da buprenorfina (aproximadamente 70% e 50% respectivamente) e, numa extensão menor da buprenorfina. Os doentes tratados com Buprenorfina Azevedos devem ser cuidadosamente monitorizados, e pode ser necessária uma redução da dose se associada com inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex. inibidores da protease como o ritonavir, nelfinavir ou indinavir ou antifúngicos azólicos como cetoconazol ou itraconazol). Indutores CYP3A4: A interacção de buprenorfina com os indutores CYP3A4 não foi investigada, portanto recomenda-se que os doentes tratados com Buprenorfina Azevedos sejam cuidadosamente monitorizados se indutores (por ex. fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina) forem administrados concomitantemente. Até à data não foram observadas interacções entre a buprenorfina e a cocaína, o agente mais frequentemente utilizado pelos consumidores de drogas múltiplas em associação com opiáceos. 4.6 Gravidez e aleitamento: Gravidez Os dados limitados disponíveis sobre gravidezes expostas durante o primeiro trimestre não indicam um aumento do risco de malformação causado pela buprenorfina. A buprenorfina pode ser prescrita durante a gravidez com base no beneficio esperado versus o risco para a mãe e para o recém nascido; no entanto, a titulação da dose pode ser necessária por forma a manter a eficácia terapêutica do tratamento. A utilização crónica de buprenorfina pela mãe durante os últimos três meses de gravidez, em qualquer dose, pode resultar em síndrome de privação no recém-nascido. Para além disso, doses elevadas de buprenorfina no final da gravidez, mesmo durante um período curto, podem induzir depressão respiratória nos recém nascidos. Consequentemente, no final da gravidez, em casos de doses elevadas ocasionais, ou com utilização crónica, tem de ser considerada uma avalização do recém-nascido devido a qualquer risco de depressão respiratória ou de síndrome de privação. Aleitamento Uma vez que a buprenorfina e os seus metabolitos passam para o leite materno e devido a falta de dados clínicos, recomenda-se, como precaução, evitar o aleitamento quando a mãe está sob tratamento. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas: Buprenorfina Azevedos comprimidos sublinguais pode provocar sonolência, em particular quando administrado em conjunto com álcool ou com depressores do sistema nervoso central. Recomendam-se portanto, precauções na condução e na utilização de máquinas (ver secção 4.5). 4.8 Efeitos indesejáveis: O aparecimento de efeitos secundários depende do limiar de tolerância do doente, que é mais elevado nos toxicodependentes do que na população em geral. O quadro 1 inclui efeitos indesejáveis durante os ensaios clínicos.

5 Quadro 1: Efeitos Indesejáveis Relacionados com o Tratamento Notificados por Sistema Orgânico Muito frequentes (>1/10); Frequentes (> 1/100, <1/10); Pouco frequentes (>1/1.000, <1/100); Raros (>1/10.000, <1/1.000); Muito Raros (<1/10.000). incluindo notificações isoladas (CIOMS III) Perturbações do foro psiquiátrico Raras Alucinações Doenças do sistema nervoso Frequentes Insónia, cefaleias, desmaio, tonturas Vasculopatias Frequentes Hipotensão ortostática Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Raras Depressão respiratória (ver secções 4.4 e 4.5) Doenças gastrointestinais Frequentes Obstipação, náuseas, vómitos Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes Astenia, sonolência, sudorese Outros efeitos indesejáveis notificados durante o período de pós-comercialização: Doenças do sistema imunitário Reacções de hipersensibilidade tais como rash, urticária, prurido, broncoespasmo, edema angioneurótico, choque anafilático. Afecções hepatobiliares (ver secção 4.4): Em condições normais de utilização: raros aumentos das transaminases e hepatite ictérica que geralmente se resolvem favoravelmente Em caso de utilização incorrecta por via IV, hepatite aguda potencialmente grave Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Em caso de utilização incorrecta por via IV: reacções locais, por vezes sépticas Em doentes que apresentam toxicodependência marcada, a administração inicial de buprenorfina pode provocar em efeito de privação semelhante ao associado à naloxona. 4.9 Sobredosagem: A buprenorfina parece possuir uma teoricamente ampla margem de segurança devido às suas propriedades de agonista parcial dos opiáceos. Em caso de sobredosagem acidental, devem-se instituir medidas de suporte gerais, incluindo uma rigorosa monitorização cardíaca e respiratória do doente. O principal sintoma que requer intervenção é a depressão respiratória, que pode levar a paragem respiratória ou a morte. Se o doente vomitar, devem-se tomar precauções para que não ocorra aspiração do vómito.

6 Tratamento: tratamento sintomático da depressão respiratória e implementação de medidas de cuidados intensivos de rotina. As vias respiratórias devem-se encontrar desobstruídas ou, se necessário, deve-se implementar uma ventilação assistida ou controlada. O doente deve ser transferido para um local onde seja possível efectuar a reanimação. É recomendada a utilização de um antagonista dos opiáceos (i.e., naloxona), apesar de poder ter um efeito modesto na reversão dos sintomas respiratórios da buprenorfina. A buprenorfina liga-se activamente aos receptores da morfina. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades Farmacodinâmicas: Grupo Farmacoterapêutico: Sistema nervoso central. Medicamentos para tratamento da dependência de drogas; Classificação ATC: N07B C01 A buprenorfina é um e κ agonista/antagonista dos opiáceos que se liga, por si só, aos receptores µ cerebrais. A sua actividade no tratamento da dependência dos opiáceos é atribuída à sua ligação lentamente reversível aos receptores µ, a qual reduz ao mínimo, durante um período de tempo prolongado, a necessidade de consumo de drogas por parte do doente toxicodependente. 5.2 Propriedades Farmacocinéticas: Absorção: Quando administrada por via oral, a buprenorfina sofre um extenso metabolismo de primeira passagem com N-desalquilação e glucuroconjugação no intestino delgado e no fígado. O uso deste medicamento por via oral é consequentemente, inadequado. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de buprenorfina administrados por via sublingual não é bem conhecida, mas estima-se que esteja compreendida entre 15 e 30%. Os picos das concentrações plasmáticas são atingidos em 90 minutos após administração sublingual e a relação máxima dose-concentração é linear entre 2 mg e 16 mg. Distribuição: A absorção de buprenorfina é seguida de uma fase de distribuição rápida. A semi-vida é de 2 a 5 horas. Metabolismo e eliminação: A buprenorfina é metabolizada por 14-N-desalquilação e glucoroconjugação da molécula original e do metabolito desalquilado. Os dados clínicos confirmam que o CYP3A4 é responsável pela N-desalquilação da buprenorfina. A com fraca actividade intrínseca. N-desalquilobuprenorfina é um agonista µ A eliminação da buprenorfina é bi- ou tri-exponencial com uma longa fase de eliminação terminal de 20 a 25 horas, devida, em parte, à reabsorção da buprenorfina após hidrólise intestinal do derivado conjugado e, em parte, à natureza altamente lipofílica da molécula. A buprenorfina é essencialmente eliminada nas fezes por excreção biliar dos metabolitos glucuroconjugados (80%), sendo a fracção restante eliminada na urina. 5.3 Dados de segurança pré-clínica: A toxicidade crónica, estudada em quatro espécies (roedores e não roedores) por quatro vias de administração diferentes, não revelou qualquer elemento clínico

7 pertinente. Num estudo de administração oral com a duração de um ano realizado em cães, observou-se toxicidade hepática com uma dose muito elevada (75 mg/kg). Os estudos de teratologia realizados em ratos e coelhos permitem concluir que a buprenorfina não é embriotóxica nem teratogénica. Não foi referido qualquer efeito indesejável sobre a fertilidade em ratos, contudo, observou-se nesta espécie, uma elevada mortalidade peri e pós-natal com uma administração por vias IM e oral, devido a dificuldades no parto e deficiente aleitamento materno. Numa série de testes padrão, não se evidenciou qualquer potencial genotóxico. Os estudos de carcinogenicidade realizados em ratos e ratinhos revelaram que não se verificam diferenças nas incidências dos diferentes tipos de tumores com buprenorfina e os dos grupos de controlo. Contudo, num estudo efectuado com doses farmacológicas administradas a ratinhos, observou-se, nos animais tratados, uma atrofia e uma mineralização tubular dos testículos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS: 6.1 Lista dos excipientes: Lactose mono-hidratada, manitol, amido de milho, povidona (Plasdone K29/32), ácido cítrico anidro, citrato de sódio, ácido ascórbico, EDTA e estearato de magnésio. 6.2 Incompatibilidades: Não aplicável. 6.3 Prazo de validade: 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação : Não conservar acima de 30ºC. Manter dentro da embalagem exterior e proteger da humidade. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente: 7 ou 28 comprimidos em fitas contentoras brancas de PVC/PVDC/Alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação: Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO: Laboratórios Azevedos Indústria Farmacêutica, S.A. Estrada Nacional 117-2, Alfragide Amadora Tel.: Fax: azevedos@mail.telepac.pt

8 8. NÚMERO (S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO: N.º de registo: XXXXXXX - 7 comprimidos sublinguais, 2 mg, blister PVC/PVDC/Alu N.º de registo: XXXXXXX - 28 comprimidos sublinguais, 2 mg, blister PVC/PVDC/Alu N.º de registo: XXXXXXX - 7 comprimidos sublinguais, 8 mg, blister PVC/PVDC/Alu N.º de registo: XXXXXXX - 28 comprimidos sublinguais, 8 mg, blister PVC/PVDC/Alu 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO: 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO: