Terapêutica de iniciação: a dose inicial varia entre 0,8 e 4 mg, administrada numa dose diária única.

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Subutex 8 mg comprimidos sublinguais. 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém cloridrato de buprenorfina equivalente a 8 mg de buprenorfina base. Excipientes: lactose mono-hidratada 191,76 mg Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido sublingual. Comprimidos de cor branca a creme, ovais achatados com rebordo biselado, com o símbolo de uma espada de um lado e 8 do outro. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento de substituição em caso de toxicodependência major de opiáceos, no âmbito de um programa detalhado de acompanhamento terapêutico do ponto de vista médico, social e psicológico. 4.2 Posologia e modo de administração O tratamento destina-se a adultos e adolescentes a partir dos 15 anos de idade que acederam ao tratamento da sua toxicodependência. Ao instituir o tratamento com buprenorfina, o médico deverá ter presente o perfil agonista parcial da molécula para os receptores µ dos opiáceos, que pode precipitar uma síndrome de abstinência em doentes dependentes de opiáceos. O resultado do tratamento depende da posologia prescrita assim como do conjunto de medidas médicas, psicológicas, sociais e educacionais tomadas na monitorização do doente. A via administração é sublingual: Os médicos devem advertir os doentes de que a via sublingual é a única via de administração eficaz e bem tolerada para a administração do medicamento. O comprimido deve ser mantido debaixo da língua até se dissolver, o que ocorre normalmente entre 5 a 10 minutos. Terapêutica de iniciação: a dose inicial varia entre 0,8 e 4 mg, administrada numa dose diária única.

2 - Toxicodependentes de opiáceos não submetidos a uma fase de privação: quando se inicia o tratamento, a dose de buprenorfina deve ser tomada, pelo menos, 4 horas após o último consumo do opiáceo ou quando surgem os primeiros sintomas de privação. - Doentes medicados com metadona: antes de iniciar a terapêutica com buprenorfina, deve reduzir-se a dose de metadona até um máximo de 30 mg/dia; contudo a buprenorfina pode precipitar uma síndrome de abstinência. Ajuste da posologia e manutenção: a posologia deve ser individualizada para cada doente. A dose de manutenção varia entre os indivíduos e deve ser determinada pelo aumento progressivo da dose até à dose mínima eficaz. A dose média de manutenção é de 8 mg com alguns doentes a precisarem até 16 mg por dia. A dose diária máxima nunca deve exceder 16 mg. A dose é titulada de acordo com a reavaliação do estado clínico e situação global do doente. Recomenda-se a dispensa diária de buprenorfina, particularmente durante a fase inicial do tratamento. Em seguida, após estabilização, pode dar-se ao doente uma quantidade de medicamento suficiente para vários dias de tratamento. Contudo, recomenda-se que a quantidade de medicamento dispensada se limite, no máximo, a 7 dias. Redução da posologia e suspensão do tratamento: após um período satisfatório de estabilização e se o doente concordar, a dose de buprenorfina pode ser gradualmente reduzida; em alguns casos favoráveis, o tratamento pode ser interrompido. A disponibilidade dos comprimidos sublinguais nas doses de 0,4 mg, 2 mg e 8 mg, respectivamente, permite efectuar uma titulação decrescente da dose. Os doentes devem ser mantidos sob vigilância após a suspensão do tratamento com buprenorfina devido ao potencial de recaídas. 4.3 Contra-indicações Hipersensibilidade à buprenorfina ou a qualquer dos excipientes. Crianças com idade inferior a 15 anos. Insuficiência respiratória grave. Insuficiência hepática grave. Alcoolismo agudo ou delirium tremens. Combinação com Metadona, Analgésicos Opiáceos de Nível III 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Este medicamento encontra-se apenas recomendado para o tratamento de toxicodependência major de opiáceos. Recomenda-se ainda que o tratamento seja prescrito por um médico que assegure um acompanhamento abrangente dos toxicodependentes (consultar Anexo II ). Dados os riscos de uma utilização incorrecta, especialmente por via intravenosa e devido à adaptação da posologia, a duração da prescrição deve ser breve, particularmente no início do tratamento. Se possível, deve implementar-se uma dispensa controlada ou parcial de forma a aumentar a adesão ao tratamento. A interrupção do tratamento pode provocar uma síndrome de abstinência, em certos casos tardia.

3 Subutex contém lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção da glucose-galactose não devem tomar este medicamento. Depressão Respiratória: foram descritos alguns casos de morte por depressão respiratória, em particular quando o fármaco foi utilizado em associação com benzodiazepinas (ver secção 4.5) ou quando a buprenorfina foi incorrectamente utilizada. Hepatite, eventos hepáticos: Foram referidos casos graves de lesão hepática aguda num contexto de utilização incorrecta, especialmente por via intravenosa (ver secção 4.8). Estas lesões hepáticas foram observadas principalmente nas doses elevadas e possivelmente devidas a toxicidade mitocondrial. A insuficiência mitocondrial pré-existente ou adquirida (doenças genéticas, infecções virais, particularmente hepatite C crónica, abuso de álcool, anorexia, toxinas mitocondriais associadas, p. ex. aspirina, isoniazida, valproato, amiodarona, antiretrovirais analógos dos nucleosidos,...), pode promover a ocorrência de tais lesões hepáticas. Estes cofactores devem ser tomados em consideração antes da prescrição de Subutex e durante a monitorização do tratamento. Sempre que se suspeite de um evento hepático, torna-se necessária uma avaliação biológica e etiológica adicional. Dependendo dos resultados obtidos, o tratamento com o medicamento pode ser cuidadosamente interrompido de forma a evitar a síndrome de abstinência e o retorno à toxicodependência. Na eventualidade de se prosseguir o tratamento, deve monitorizar-se cuidadosamente a função hepática. Este medicamento pode provocar sintomas de privação de opiáceos quando administrado a um doente toxicodependente menos de 4 horas após o último consumo de droga (ver secção 4.2). Assim como com outros opiáceos, deve-se ter cuidado com doentes que utilizam buprenorfina no caso de: - lesão na cabeça e aumento da pressão intracraniana, - hipotensão, - hipertrofia prostática e estenose uretral. Uma vez que a buprenorfina é um opiáceo, a dor, como sintoma de doença, pode ser atenuada. Este medicamento pode provocar sonolência, a qual poderá ser exacerbada por outros agentes com acção central, nomeadamente: álcool, tranquilizantes, sedativos, hipnóticos (ver secções 4.5 e 4.7). Este medicamento pode provocar hipotensão ortostática. Estudos realizados em animais, assim como a experiência clínica, demonstraram que a buprenorfina pode provocar dependência mas num grau inferior ao que se verifica com a morfina. Consequentemente, é importante que sejam seguidas as recomendações relativas ao início do tratamento, ao ajuste da dose e à monitorização do doente (ver secção 4.2). Os atletas devem ser informados de que este medicamento pode provocar uma reacção positiva em testes anti-doping. Este medicamento deve ser utilizado com precaução em doentes com: - asma ou insuficiência respiratória (têm sido descritos alguns casos de depressão respiratória com a buprenorfina)

4 - insuficiência renal (20 % da dose administrada é eliminada por via renal; a eliminação renal poderá, como tal, ser prolongada) - insuficiência hepática (o metabolismo hepático da buprenorfina poderá ser alterado) Uma vez que os inibidores CYP3A4 (ver secção 4.5) podem aumentar as concentrações da buprenorfina, os doentes já tratados com inibidores CYP3A4 devem ter a sua dose de Subutex cuidadosamente titulada, uma vez que nestes doentes uma dose reduzida poderá ser suficiente. 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Associações contra indicadas: - Metadona: Diminuição do efeito da metadona pelo bloqueio competitivo dos receptores com risco de causar síndrome de abstinência. - Analgésicos opiáceos de Nível III: em doentes a utilizar analgésicos de nível III, pode ocorrer uma diminuição do efeito analgésico dos morfínicos, pelo bloqueio competitivo dos receptores, com risco de causar síndrome de abstinência. Associação não recomendada - Naltrexona: Risco de causar síndrome de abstinência. - Analgésicos de Nível II: em doentes a utilizar analgésicos de nível II, pode ocorrer uma diminuição do efeito analgésico dos morfínicos, pelo bloqueio competitivo dos receptores, com risco de causar síndrome de abstinência. - Codeína, etilmorfina: em doentes a utilizar codeína ou etilmorfina, pode ocorrer uma diminuição do efeito analgésico dos morfínicos, pelo bloqueio competitivo dos receptores, com risco de causar síndrome de abstinência. - Álcool: O álcool potencia o efeito sedativo da buprenorfina, tornando perigosa a condução de veículos ou a utilização de máquinas. Evite a administração de Subutex em conjunto com bebidas alcoólicas ou com medicamentos contendo álcool. Associações que devem ser utilizadas com precaução: - A associação com benzodiazepinas pode provocar a morte devido a depressão respiratória de etiologia central. Assim, as doses deverão ser limitadas e esta associação deve ser evitada em caso de risco de uma utilização incorrecta (ver secções 4.4 e 4.8). Antes da prescrição desta associação, deve ser efectuada uma avaliação médica adequada da relação benefício/risco. - Outros fármacos depressores do sistema nervoso central: outros derivados dos opiáceos (analgésicos e antitússicos), determinados antidepressivos, antagonistas dos receptores H1 sedativos, benzodiazepinas, ansiolíticos não benzodiazepínicos, neurolépticos, clonidina e substâncias relacionadas: Esta associação aumenta a depressão do sistema nervoso central. O reduzido grau de vigília pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. - Barbitúricos: aumento do risco de depressão respiratória. - Inibidores do CYP3A4: Um estudo de interacção da buprenorfina com cetoconazol (um inibidor potente do CYP3A4) resultou num aumento das Cmax e AUC da buprenorfina (aproximadamente 70 % e 50 % respectivamente) e, numa extensão menor, da norbuprenorfina. Os doentes tratados com Subutex devem ser cuidadosamente monitorizados, e pode ser necessária uma redução da dose se associada com inibidores potentes do CYP3A4 (p. ex., antifúngicos azólicos como cetoconazol. itraconazol, voriconazol ou posaconazol) (ver secção 4.4) - Inibidores da protease: Existe um risco de potenciar ou diminuir os efeitos da buprenorfina, ambos devido à inibição e indução do seu metabolismo pelos inibidores da protease (por ex., ritonavir, nelfinavir ou indinavir). O efeito resultante pode ser quer de sinais de privação quer de

5 sobredosagem. Os doentes a receber Subutex em associação com inibidores da protease devem ser cuidadosamente monitorizados e, se necessário, deve ser considerado o ajuste posológico (ver secção 4.4). - Indutores do CYP3A4: A interacção de buprenorfina com os indutores CYP3A4 não foi investigada, portanto recomenda-se que os doentes tratados com Subutex sejam cuidadosamente monitorizados se forem administrados concomitantemente indutores (por ex. fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, rifampicina). Outras associações não recomendadas Álcool: O álcool aumenta o efeito sedativo da buprenorfina, tornando perigosa a condução de veículos ou a utilização de máquinas. Evite a administração de Subutex em conjunto com bebidas alcoólicas ou com medicamentos contendo álcool. Até à data não foram observadas interacções relevantes entre a buprenorfina e a cocaína, o agente mais frequentemente utilizado pelos consumidores de drogas múltiplas em associação com opiáceos. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez Tendo em consideração os dados disponíveis e o benefício materno/fetal, a buprenorfina pode ser utilizada durante a gravidez. No entanto, a titulação da dose pode ser necessária por forma a manter a eficácia terapêutica do tratamento. A utilização crónica de buprenorfina pela mãe no final da gravidez, em qualquer dose, pode resultar em síndrome de abstinência no recém-nascido. Esta síndrome é geralmente prolongada durante várias horas até alguns dias após o nascimento. Amamentação Uma quantidade muito pequena de buprenorfina e dos seus metabolitos passa para o leito materno. Estas quantidades não são suficientes para prevenir a síndrome de abstinência, a qual pode estar retardada em lactentes. Após avaliação dos factores individuais, pode ser considerada a amamentação em doentes tratados com buprenorfina. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Subutex pode provocar sonolência, em particular quando administrado em conjunto com álcool ou com depressores do sistema nervoso central. Recomendam-se, portanto, precauções na condução e na utilização de máquinas (ver secções 4.4 e 4.5). 4.8 Efeitos indesejáveis O aparecimento de efeitos secundários depende do limiar de tolerância do doente, que é mais elevado nos toxicodependentes do que na população em geral. O quadro 1 inclui efeitos indesejáveis notificados durante os ensaios clínicos.

6 Quadro 1: Efeitos Indesejáveis Relacionados com o Tratamento Notificados por Sistema de Órgãos Muito frequentes ( 1/10); Frequentes ( 1/100, < 1/10); Pouco frequentes ( 1/1.000, < 1/100); Raros ( 1/10.000, < 1/1.000); Muito raros (< 1/10.000), incluindo notificações isoladas (CIOMS III) Perturbações do foro psiquiátrico raras Doenças do sistema nervoso frequentes Vasculopatias frequentes Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino alucinações insónia, cefaleias, desmaio, tonturas hipotensão ortostática raras depressão respiratória (ver secções 4.4 e 4.5) Doenças gastrointestinais frequentes Perturbações gerais e alterações no local de administração frequentes obstipação, náuseas, vómitos astenia, sonolência, sudorese Outros efeitos indesejáveis notificados durante o período de pós-comercialização: - Doenças do sistema imunitário: Reacções de hipersensibilidade, tais como erupção cutânea, urticária, prurido, broncoespasmo, edema angioneurótico, choque anafiláctico - Afecções hepatobiliares (ver secção 4.4): Em condições normais de utilização: aumento raro das transaminases e hepatite acompanhada de icterícia que geralmente se resolvem de forma favorável Em casos de utilização incorrecta por via intravenosa, foram referidos casos de reacções locais, por vezes sépticas, endocardites e hepatites agudas potencialmente graves devido às práticas de injecção não seguras (ver secção 4.4). Em doentes que apresentam toxicodependência marcada, a administração inicial de buprenorfina pode provocar um efeito de privação semelhante ao associado à naloxona. 4.9 Sobredosagem A buprenorfina parece possuir uma margem de segurança teoricamente ampla devido às suas propriedades de agonista parcial dos opiáceos.

7 Em caso de sobredosagem acidental, devem-se instituir medidas de suporte gerais, incluindo uma rigorosa monitorização da função cardíaca e respiratória do doente. A miose é um sinal frequente de sobredosagem acidental. O principal sintoma que requer intervenção é a depressão respiratória, que pode levar a paragem respiratória ou morte. Se o doente vomitar, devem-se tomar precauções para prevenir aspiração do vómito. Tratamento: Deve ser implementado o tratamento sintomático da depressão respiratória e medidas convencionais de cuidados intensivos. As vias respiratórias devem ser desobstruídas e, se necessário, deve-se implementar uma ventilação assistida ou controlada. O doente deve ser transferido para um local onde seja possível efectuar a reanimação. É recomendada a utilização de um antagonista dos opiáceos (i.e., naloxona), apesar de poder ter um efeito modesto na reversão dos sintomas respiratórios da buprenorfina. A buprenorfina liga-se activamente aos receptores da morfina. Se for utilizado um antagonista dos opiáceos (i.e. naloxona), deve ter-se em consideração a longa duração de acção do medicamento. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Sistema Nervoso Central. Outros medicamentos com acção no Sistema Nervoso Central. Medicamentos para tratamento da dependência de drogas; classificação Código ATC: N07BC01 A buprenorfina é um agonista/antagonista dos opiáceos que se liga aos receptores µ e κ cerebrais. A sua actividade no tratamento de manutenção da dependência dos opiáceos é atribuída à sua ligação lentamente reversível aos receptores µ, a qual reduz ao mínimo, durante um período de tempo prolongado, a necessidade de consumo de drogas por parte do doente toxicodependente. Devido à sua actividade agonista parcial dos opiáceos, a buprenorfina possui uma ampla margem de segurança, a qual limita os seus efeitos depressores, em particular a nível das funções cardíaca e respiratória. A margem de segurança pode ser reduzida se combinada com benzodiazepinas ou se a buprenofina for utilizada indevidamente. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção: Quando administrada por via oral, a buprenorfina sofre um extenso metabolismo de primeira passagem com N-desalquilação e glucuroconjugação no intestino delgado e no fígado. O uso deste medicamento por via oral é, consequentemente, inadequado. A biodisponibilidade absoluta dos comprimidos de buprenorfina administrados por via sublingual não é bem conhecida, mas estima-se que esteja compreendida entre 15 e 30 %. Os picos das concentrações plasmáticas são atingidos 90 minutos após administração sublingual e a relação máxima dose-concentração é linear entre 2 mg e 16 mg. Distribuição: A absorção de buprenorfina é seguida de uma fase de distribuição rápida. A semivida é de 2 a 5 horas.

8 Metabolismo e eliminação: A buprenorfina é metabolizada por 14-N-desalquilação e glucuroconjugação da molécula original e do metabolito desalquilado. Os dados clínicos confirmam que o CYP3A4 é responsável pela N-desalquilação da buprenorfina. A N- desalquilobuprenorfina é um agonista µ com fraca actividade intrínseca. A eliminação da buprenorfina é bi- ou tri-exponencial com uma longa fase de eliminação terminal de 20 a 25 horas, devida, em parte, à reabsorção da buprenorfina após hidrólise intestinal do derivado conjugado e, em parte, à natureza altamente lipofílica da molécula. A buprenorfina é essencialmente eliminada nas fezes por excreção biliar dos metabolitos glucuroconjugados (80 %), sendo a fracção restante eliminada na urina. 5.3 Dados de segurança pré-clínica A toxicidade crónica, estudada em quatro espécies (roedores e não roedores) por quatro vias de administração diferentes, não revelou qualquer elemento clínico pertinente. Num estudo de administração oral com a duração de um ano realizado em cães, observou-se toxicidade hepática com uma dose muito elevada (75 mg/kg). Os estudos de teratologia realizados em ratos e coelhos permitem concluir que a buprenorfina não é embriotóxica nem teratogénica. Não foi referido qualquer efeito indesejável sobre a fertilidade em ratos, contudo, observou-se nesta espécie, uma elevada mortalidade peri e pós-natal com uma administração por vias IM e oral, devido a dificuldades no parto e deficiente aleitamento materno. Numa série de testes padrão, não se evidenciou qualquer potencial genotóxico. Os estudos de carcinogenicidade realizados em ratos e ratinhos revelaram que não se verificam diferenças nas incidências dos diferentes tipos de tumores entre os animais tratados com buprenorfina e os dos grupos de controlo. Contudo, num estudo efectuado com doses farmacológicas administradas a ratinhos, observou-se, nos animais tratados, uma atrofia e uma mineralização tubular dos testículos. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Lactose mono-hidratada, Manitol, Amido de milho, Povidona K30, Ácido cítrico anidro, Citrato de sódio, Estearato de magnésio. 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 1 ano

9 6.4 Precauções especiais de conservação Não conservar acima de 30ºC. Conservar na embalagem de origem para proteger da humidade. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 7 ou 28 comprimidos em fitas contentoras brancas de PVC/PVDC/Alumínio. É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO RB Pharmaceuticals Limited Bath Road Slough Berkshire SL1 3UH Reino Unido Representante Local Quintiles S.L. Representação Permanente em Portugal Lagoas Park, Edifício 7, Piso Porto Salvo 8. NÚMEROS DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO N.º de registo: comprimidos sublinguais, 8 mg, fitas contentoras de PVC/PVDC/Alumínio N.º de registo: comprimidos sublinguais, 8 mg, fitas contentoras de PVC/PVDC/Alumínio 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÂO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 23 de Dezembro de 1999 Data da renovação: 30 de Junho de DATA DA REVISÃO DO TEXTO