Revisão Jorge M. Saraiva Director do Serviço Data:

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2 ANEXO 1 Baseado na avaliação descrita, ter em consideração o seguinte (baseado nas guidelines ACMG 2002): A. Se uma forma de surdez sindrómica é suspeita, proceder ao respectivo estudo molecular gene-dirigido, caso esteja disponível. B. Se se suspeita de surdez não sindrómica e trata-se de um caso isolado: I. Infecção CMV. Teste negativo no início da infância exclui esta causa. Um teste positivo deve ser interpretado com precaução. II. Estudo molecular GJB2/GJB6. C. Se se suspeita de surdez não sindrómica e trata-se de um caso familiar, sugerindo hereditariedade AR, proceder imediatamente ao estudo GJB2/GJB6. D. Se se suspeita de surdez não sindrómica e o padrão familiar sugere hereditariedade AD: excluir primeiro mutações GJB2/GJB6 e depois investigar outros loci disponiveis a nivel clinico ou investigacional. E. Se se suspeita de surdez não sindrómica e o padrão familiar sugere hereditariedade mitocondrial: excluir primeiro mutações GJB2/GJB6 e depois testar as mutações A1555G (associada a surdez induzida por aminoglicosideos) e A7445G. F. Se se suspeita de surdez não sindrómica e ambos os pais são surdos: Alta probabilidade estudo GJB2/GJB6. G. É importante o follow-up e a reavaliação em consulta de genética em caso de surgirem dados novos (ex: agravamento; aparecimento de retinite pigmentar; novo teste disponível...) H. Avaliação da evolução: se perda de audição progressiva deve-se proceder a imagiologia do ouvido interno. Se está presente displasia de Mondini ou dilatação do aqueduto vestibular proceder a: I. pesquisa de mutações no gene SLC26A4 associado a DFNB4 e ao sindrome de Pendred. II. se padrão hereditariedade ligado ao X possível, pesquisa de mutações no gene POU3F4 (DFN3). Reforçar: estudos genéticos negativos não excluem etiologia genética.

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4 ANEXO 3 AVALIAÇÃO DA SURDEZ (ORL) Testes Fisiológicos Determinam objectivamente o estado funcional do sistema auditivo e podem ser realizados em qualquer idade. 1. ABR (ou BAER, BSER) Potenciais evocados auditivos testa a via auditiva central cortex, tronco cerebral e VIII par. 2. ASSR 3. Otoemissões acústicas (OEA) sons originados na cóclea que podem ser medidos no canal auditivo externo usando uma sonda com um microfone e um transdutor. Refletem primariamente a actividade da células ciliadas externas da cóclea ao longo de um largo especto de frequências. Estão presentes em ouvidos com uma sensibilidade auditiva > db e na presença de um sistema de transmissão íntegro. Rastreio auditivo neonatal. 4. Testes de immitance, nomeadamente timpanometria - avaliam o sistema auditivo periférico (de transmissão), incluindo a pressão no ouvido médio, a mobilidade do tímpano, a função da trompa de Eustáquio e a mobilidade dos ossículos. Audiometria Determina subjectivamente como o individuo processa a informação auditiva, ou seja, ouve. Testa toda a via auditiva. DEFINIÇÕES Idade de Início: - Pré-lingual surge antes de se desenvolver linguagem (toda a surdez congénita é pré-lingual mas nem toda a pré-lingual é congénita) - Pós-lingual após o desenvolvimento de linguagem. A idade de inicio e evolução são importantes. Tipos de surdez: 1. Transmissão ouvido médio e/ou externo 2. Neurosensorial ouvido interno (cóclea) - região cerebral auditiva 2.1 Coclear - a mais freq; disfunção céls cabeludas 2.2 Central rara; disfunção a nível do VIII nervo craneano, das vias auditivas ou do córtex cerebral; = surdez com OEA normais (ausência potenciais evocados auditivos). Ex: mutações otoferlin. 3. Mista tem ambos componentes de transmissão e neurosensorial

5 Gravidade ANEXO 3 (cont.) Medida em decibéis (db). 0 db para cada frequência diz respeito ao nível para que adultos normais se apercebem do som em 50% das vezes. É calculada uma média de perda auditiva tendo como ponto de partida a perda em db nas frequências 500Hz, 1000 Hz, 2000Hz e 4000 Hz. A frequência que não é percebida é considerada 120 db. O total é obtido dividindo por 4 e arredondando à unidade. No caso de assimetria, o resultado do ouvido bom é multiplicado por 7 e o do ouvido mau multiplicado por 3, dividindo a soma dos dois por 10. Nivel de conversação : db. 1. Audição normal ou subnormal: < 20 db Perturbações ligeiras sem consequências sociais 2. Surdez Ligeira: db Discurso é percebido se voz normal, dificuldades se vozes graves ou distantes do sujeito. Maioria dos sons do dia-a-dia são captados. 3. Surdez Moderada a. Grau 1: db b. Grau 2: db O sujeito compreende melhor se o interlocutor estiver à vista. Alguns sons do dia-a-dia ainda são captados. 4. Surdez Grave: a. Grau 1: db b. Grau 2: db Discurso é percebido se voz alta e perto do ouvido. Sons percebidos se volume alto. 5. Surdez Profunda: a. Grau 1: db b. Grau 2: db c. Grau 3: db Discurso não é percebido. Apenas sons muito altos são captados. 6. Cofose: 120 db Nenhum som é percebido. Percentagem de incapacidade auditiva Calculada subtraindo 25 db da média de tons puros a 500Hz, 1000 Hz, 2000Hz, 3000 Hz. O resultado é multiplicado por 1,5 para obter um nível especifico de cada ouvido. A incapacidade é determinada contando o ouvido melhor 5 vezes sobre o pior. (ex: média de tons puros=65 db; 65-25= 40; 40x1,5=60; resultado 60% de incapacidade desse ouvido, ou seja, 40 % de capacidade auditiva residual). Frequências afectadas Baixas: <500 Hz Médias: Hz Altas: >2000 Hz

6 ANEXO 4 Situações associadas a malformação de Mondini (< nº voltas coclea, normal é 21/2) Gemelaridade Síndrome de Pendred Síndrome BOR Síndrome de Meier Gorlin Síndrome de Johanson-Blizzard DFN3 Trissomias: 13, 21 e 22 Síndrome de Kabuki Sindrome de Goldenhar Síndrome de Fountain Síndrome de Wildervanck Síndrome CHARGE ANEXO 5 SURDEZ PRÉ-LINGUAL Freq: 1/100 Não genética; ambiental; idiopática 50% Genética 50% Não sindrómica 70% Sindrómica 30% Aut. Recessiva (DFNB - 33 loci) 75-85% Aut. Dominante (DFNA 41 loci) 15-24% Ligada ao X (DFN 7 loci ) 1-2% Mitocondrial < 1% DFNB1 50% Outros DFNB 50% DFN3 50% Outros DFN 50%

7 ANEXO 5 (cont.) Notas: Mutações diferentes no mesmo gene podem ter fenótipo AR ou AD (ex: DFNB1 e DFNA3 genes GJB2 e GJB6; DFNB2 e DFNA11 gene MYO7A) assim como ser causas de surdez sindrómica e não sindrómica (ex: DFNB18 e s. Usher tipo1c gene USH1C; DFNB12 e s. Usher tipo 1D gene CDH23; DFNA6/14 e s. Wolfram gene FS1; gene GJB2 DFNB1, DFNA3 e síndrome KID; gene GJB6 DFNB1, DFNA3 e síndrome Clouston). Gene Locus AD Locus AR Síndrome CDH23 DFNB12 S. Usher 1D COCH Dça de Meniére COL11A2 DFNA13 S. Stickler, OSMED DSPP DFNA39 Dentinogénese imperfeita GJ2 DFNA3 DFNB1 Queratodermia palmoplantar, S. Vohwinkel GJB3 DFNA2 Eritroqueratodermia GJB6 DFNA3 DFNB1 Displasia ectodérmica hidrótica MYH9 DFNA17 An. May-Hegglin, S. Fechtner, Epsrein, e Alport-like MYO7A DFNA11 DFNB2 S. Usher 1B PCDH15 DFNB23 S. Usher 1F SLC26A4 DFNB4 S. Pendred, S. aqueduto vestibular dilatado TCM1 DFNA36 DFNB7/11 TECTA DFNA8/12 DFNB21 USH1C DFNB18 S. Usher 1C WFS DFNA6/14/38 S. Wolfram Surdez não sindrómica DFNB = loci AR: grande maioria causa surdez pré-lingual grave/profunda. (excepção: DFNB8 pós-lingual, rapidamente progressiva). 90% dos casos nascem de pais com audição normal enquanto que em 10%, os pais são surdos). DFNB1: 50% casos surdez prelingual AR; 10-40% dos casos esporádicos; frequência de heterozigotos (Europa e América do Norte): 1/50. DFNA = loci AD: maioria causa surdez pós-lingual (excepções: DFNA3, DFNA8/12 e DFNA19), sendo o fenótipo mais variável. DFN6/14 afecta primariamente baixas frequências. DFN = loci XL: podem causar surdez pré ou pós-lingual. DFN3 surdez mista. Mitocondrial Mutação A1555G gene MTRN1 causa surdez precoce, normalmente apenas em caso de exposição a aminoglicosideos. Tb mutação A74445G no gene MTTS1; inicio tardio, menor gravidade. FUNÇÕES DOS GENES CUJAS MUTAÇÕES CAUSAM SURDEZ NÃO SINDRÓMICA (Toriello) Função Genes Homeostase iónica GJB2, GJB3, GJB6, KCNQ4, CLDN14, possivelmente TCM1 Mobilidade do citoesqueleto DIAPH1, MYO6, MYO7A, MYH9, possivelmente TMIE Estrutura citoesqueleto/matriz extracelular TECTA, COL11A2, CDH23, USH1C, possivelmente COCH, DSPP Protease TMPRSS3 Regulação génica EYA4, POU4F3, TFCP2L3 Função mitocondrial 12S rrna, trna Ser(UCN), trna Leu(UUR)

8 ANEXO 6 ACONSELHAMENTO GENÉTICO Aconselhamento genético - ter especial atenção na comunicação com a pessoa surda: não ferir susceptibilidades; preferir falar em probabilidade de em vez de risco de ; não se referir ao surdo como doente, deficiente auditivo ou afectado ; mencionar a possibilidade de DPN e, sobretudo de IMG, com cuidado, muitos casais ficam magoados; importante aliviar o sentimento de culpa. Muitas vezes é necessário um interprete que não deve ser um familiar. Se síndrome conhecido ou padrão familiar caracteristico AR, AD ou XL, aconselhar de acordo. Não excluir realização de teste GJB2 e GJB6 em familias com padrão (pseudo-)ad. Situações em que não é possível concluir por um diagnóstico especifico (review Genetest)? Descendência de um casal com um filho afectado e com história familiar negativa. Risco empirico: 18% Se excluido DFN1: 14% Casal consanguíneo ou população com alta probabilidade: 25%? Descendência de um surdo com uma pessoa sem défice auditivo Risco empirico: 10% (possilidade de AD) Se surdez ñ sindrómica e ausência de história familiar, excluir DFN1 reduz o risco.? Descendência de um casal ñ consanguineo de surdos, sem padrão familiar AD Risco empirico: 15% Se ambos com mutação DFN1: 100% Se mutações identificadas em ambos em loci AR diferentes: risco inferior ao da população em geral Descendência de um irmão normal de um probando surdo (presumido ter surdez AR) e um surdo: Risco empirico: 1/200 (0,5%), 5 vezes o da população em geral. Excluir DFNB1.??

9 ANEXO 6 ACONSELHAMENTO GENÉTICO (cont.) Quadro 1 Riscos de surdez profunda na infância de causa desconhecida (adaptado Harper, 6ª Ed.) Parente afectado Risco 1 filho/a apenas; excluidos factores ambientais... 10% 1 filho/a apenas; com consanguinidade... 25% 2 filhos/as... 25% 1 progenitor + 1 filho/a... 50% 1 progenitor apenas... 5% 1 progentor + irmão(s) desse progenitor apenas... 1% Irmão(s) de progenitor não afectado... <1% Quadro 2 Ambos elementos do casal com surdez profunda - riscos para futura descendência (adaptado Harper, 6ª Ed.) Nº filhos nascidos 0 1 ñ afectado 1 afectado 2 afectados Pais consanguíneos >50% 10% 100% 100% Pais ñ consanguineos mas mesmo grupo étnico minoritário Pais ñ consanguíneos, não pertencentes ao mesmo grupo etnico minoritário >50% 10% 100% 100% 10% 5% >50% 100% Sobretudo se fratrias mais numerosas, consultar quadro pg. 12 de Torielo

10 CAUSAS SINDRÓMICAS DE SURDEZ HEREDITARIEDADE AUTOSSÓMICA RECESSIVA Síndrome de Usher (+ comum) Surdez neurosensorial associada a retinite pigmentar (normalmente visão sem alterações na primeira década mas pode já haver alterações na electroretinografia aos 2-4 anos). Na segunda década inicio progressivo de cegueira nocturna perda vda visão periférica. US tipo 1 surdez grave/profunda + anomalias vestibulares (atraso motor) Genes conhecidos: 1B gene MYO7A 1C - gene USH1C 1D gene CDH23 IF gene PCDH15 US tipo 2 surdez moderada/grave+função vestibular normal. Gene conhecido: 2A gene Usherin US tipo 3 surdez progressiva + progressiva deterioração função vestibular (Finlândia, judeus Ashkenazi). Sem genes conhecidos. Síndrome de Pendred (5% do total de casos de surdez grave/profunda na infancia) Surdez neurosensorial congénita grave/profunda afectando frequências altas, progressva, associada a bócio (ñ presente ao nascimento, 40% desenvolve-se na puberdade e 60% na idade adulta). Função tiroideia (estado eutiroideu é frequente). Teste do perclorato (em desuso). TC dos ossos temporais (+ em 80% dos casos): aqueduto vestibular dilatado ou malformação de Mondini. Função vestibular anormal. 50% mutações no gene SLC26A4 (mutações neste gene tb causam surdez não sindrómica DFNB4) Síndrome de Jervell e Lange-Nielsen Surdez neurosensorial congénita e aumento intervalo QT no ECG (>440msec). Sincopes. Morte súbita. 2 genes identificados: KCNQ1 (90%) e KCNE1 (10%). Deficiência em biotinidase Doença metabólica com alterações neurológicas: convulsões, hipertonia, ADPM e ataxia; alterações visuais; surdez neurosensorial em 75% dos casos. Tto com biotina melhoa alts neurológicas mas não oculares e auditivas. Doença de Refsum Surdez neurosensorial progressiva e retinite pigmentar causada por deficiente metabolismo do ác. Fitanico.

11 HEREDITARIEDADE AUTOSSÓMICA DOMINANTE Síndrome de Waardenburg (+comum: >2% casos de surdez na infancia) Grau variável (e sem correlação com genótipo) de surdez neurosensorial associado a anomalias da pigmentação da pele, cabelo (madeixa branca) e olhos (heterocromia da iris). WSI com distopia cantorum (gene PAX3); 25% com surdez. WSII sem distopia cantorum (20% gene MITF); 50% com surdez. WSIII com anomalias dos membros superiores (gene PAX3) WSIV com doença de Hirshprung (genes EDNRB, EDN3 e SOX10) Síndrome branquio-oto-renal (BOR, 2% dos casos de surdez profunda na infância) Surdez de transmissão, neurosensorial ou mista associada a quistos ou fistulas branquiais, malformações do ouvido externo nomeadamente pits, fistulas préauriculares e anomalias renais. TC/RM ouvido malformação de Mondini Em 40-50% - gene EYA1. Tb gene SIX1. Síndrome de Stickler Surdez neurosensorial progressiva associada a displasia óssea espondiloepifisária (resultando em osteroartrite) e fenda palatina. STL1, gene COL2A1 STL2, gene COL11A1 STL3, gene COL11A2 sem anomalias oculares Neurofibromatose de tipo 2 Rara. Surdez secundária a schwanomas vestibulares bilaterais de inicio na terceira década. Geralmente unilateral e gradual mas pode ser bilateral e súbita. Risco de outros tumores: meningiomas, astrocitomas, ependimomas e meningioangiomatose. Mutações no gene NF2. Síndrome de Treacher-Collins Surdez mista ou neurosensorial. Anomalias ouvido externo, hipoplasia malar, coloboma iris, fendas palpebrais obliquas para baixo e fora, fenda do palato, Pierr- Robin. Mutações gene TCOF1. Síndrome hipoparatiroidismo, surdez neurosensorial e displasia renal (HDR) Gene GATA3 Caracterizados por miopia severa que predispõe para descolamentos de retina

12 Síndrome queratose-ictiose-surdez (KID) Espessamento da pele, fissuras com múltiplas placas hiperqueratósicas, queratoderme palmoplantar, surdez e syndrome de Vohwinkel. Mutações dominantes Cx26 - gene GJB2. Síndrome de Clouston Displasia ectodérmica hidrótica. Mutações dominantes Cx30 - gene GJB6. Mutações HEREDITARIEDADE LIGADA AO X Síndrome de Alport Surdez neurosensorial progressiva (de início normalmente após os 10 anos) de gravidade variável, glomerulonefrite progressiva e alts oculates (ex: lenticone anterior). Formas AD, AR (15%) e ligadas ao X (85%). Síndrome de Mohr-Tranebjaerg (surdez-distonia-atrofia óptica) Surdez progressiva pós-lingual associada a alts visuais, distonia, fracturas e ADPM. Gene TIMM8A. HEREDITARIEDADE MITOCONDRIAL Sínd. Kerans-Sayre MELAS MERRF NARP Surdez+diabetes mellitus...

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18 PROTOCOLO DE ESTUDO DE SURDEZ ESTRATÉGIA DE TRABALHO I. Serviço de ORL do CHC a. Identificação e avaliação dos casos de surdez b. Investigação etiológica básica (infecções; função tiroideia; SU) c. Investigação complementar se possível/indicado d. Referenciar a consulta de Genética, excepto se etiologia não genética comprovada, preenchendo respectivo formulário e enviando cópias de exames de audiograma, e relatórios de outros exames já efectuados (TC/RM, estudos moleculares): 1. todos os casos de surdez sindrómica; 2. todos os casos de surdez pré-lingual não sindrómica; 3. todos os casos de surdez familiar; II. Serviço de Genética do HPC a. Investigação complementar, nomeadamente, estudos moleculares. b. Discutir com Serviço de ORL casos específicos (ex. imagiologia ouvido, avaliação de outros familiares...) c. Aconselhamento genético d. de relatório final, enviado ao doente/pais e Serviço ORL. e. de base de dados informática partilhada.

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