"O Encontro" DBV SURDEZ HEREDITÁRIA EM PORTUGAL: Maria da Graça Azevedo Fialho Deafness Group Human Molecular Genetics & Functional Analysis Unit
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- Elza Cabreira Borges
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1 "O Encontro" DBV SURDEZ HEREDITÁRIA EM PORTUGAL: Maria da Graça Azevedo Fialho Deafness Group Human Molecular Genetics & Functional Analysis Unit
2 UNIVERSIDADE DE LISBOA Faculdade de Ciências CENTROS DE INVESTIGAÇÃO Unidade de Genética Molecular Humana Grupo de Surdez Hereditária
3 ALGUNS DADOS SOBRE A SURDEZ No Mundo, cerca de 278 milhões de pessoas têm uma perda auditiva moderada a profunda. A surdez é clinica i e geneticamente t ht heterogénea. 1/1000 crianças nasce surda devido a causas genéticas. Aproximadamente 60% das pessoas com mais de 65 anos apresentam presbiacúsia. Algumas formas de surdez, herdadas ou adquiridas, podem ser consideradas doenças raras.
4 SURDEZ HEREDITÁRIA 25% Sindrómica 75% Não Sindrómica 2% 18% <1% DNA mitocondrial (Petersen et al, 2006) 80% Cromossoma X (DFN) Autossómica recessiva (DFNB) Autossómica Dominante (DFNA)
5 Surdez não sindrómica sensorineural (NSSHL) Actualmente >140 loci mapeados e > 60 genes identificados
6 NSSHL onde actuam os genes
7 ESTUDO DA SURDEZ EM PORTUGAL (a partir de Setembro de 1999) 1. Epidemiologia molecular da surdez hereditária 2. Susceptibilidade genética New trends
8 1. Epidemiologia molecular Rastreio para o gene GJB2, identificação de novas mutações, estudos funcionais: 5 publicações (1 recentemente aceite) Prémio Prof. Amândio S. Tavares for Tiago Matos (35 ª Reunião da Sociedade Portuguesa de Genética, 2009) Análise de linkage/haplótipos para outros genes da surdez; identificação de novas mutações, estudos funcionais 1 publicação Correlações genótipo fenótipo a) Mutações em GJB2 e grau de surdez b) Impacto do genótipo GJB2/GJB6 na performance oral após CI 2 Multicenter Study e 4 publicações
9 Métodos Extracção de DNA PCR Electroforese analítica SSCP Amostra de sangue DNA genómico Restrição enzimática Produto de PCR Gel de agarose Purificação do produto de PCR Electroforese analítica Gel de agarose Tiny Sequenciação automática Electroforetograma o etog a de sequenciação Do silêncio à oralidade, 22/23 Setembro 2012
10 Surdez associada a GJB2 Algumas publicações Genetics Research International, vol. 2011, Article ID , 8 pages, doi: /2011/ Assessing Noncoding Sequence Variants of GJB2 for Hearing LossAssociation i T. D. Matos, H. Simões Teixeira, H. Caria, et al. 1 paper aceite
11 Espectro e prevalência de variantes GJB2 na população portuguesa Estudo prévio 300 indívíduos ouvintes testados para mutações pontuais por RFLP. Frequência mais elevada observada em: Leiria W24X (p=6,7x10 12, χ 2 test) Setúbal M34T (p=0,009, χ 2 test) Amostra posterior Total de 1000 amostras de recém nascidos de todo o país; Extracção de DNA a partir de cartões Guthrie; Rastreiode GJB2 porsequenciação da região codificante
12 Correlação genótipo fenótipo Impacto do genótipo GJB2/GJB6 na habilitação oral após CI Rastreio de crianças com Implante Coclear (CI) para a presença de mutações em GJB2/GJB6 e pesquisa de uma possível correlação entre o genótipo e o fenótipo (habilitação oral) após o CI Amostra 100 crianças implantadas no CHC há mais de 5 anos Avaliação clínica, audiológica e da habilitação oral após o implante Case Report Received 31 May 2012; Accepted 10 July 2012 Two Portuguese Cochlear Implanted Dizygotic Twins: A Case Report Joana Rita Chora, 1 Helena Simões Teixeira, 1 Tiago Daniel Matos, 1 Jorge Humberto Martins, 2 Marisa Alves, 2 Raquel Ferreira, 2 Luís Silva, 2 Carlos Ribeiro, 2 Graça Fialho, 1 and Helena Caria 1,3
13 E depois de GJB2? Contribuiçãodediferentes genes para a surdezrecessiva Gene Proporção (%) Grupo étnico GJB2 (conexina 26) 50 Vários GJB6 (conexina 30) 5 Vários MYO15 5 Paquistão SLC26A4 (pendrina) 5 Ásia TMC1 5 Índia/Paquistão OTOF (otoferlina ) 3 Espanha CDH23 (otocaderina) 5 Vários STRC 5 Médio Oriente Todososoutros <1 Vários
14 Análise de linkage/haplótipos para outros genes Sindrómico ou não sindrómico? Problemas no diagnóstico de alguns síndromes Do silêncio à oralidade, 22/23 Setembro 2012
15 Análise do DNA mitocondrial Mutações testadas A1555G A7445G T7511G 7442insC A3243G Do silêncio à oralidade, 22/23 Setembro 2012
16 Importância do diagnóstico molecular Aconselhamento genético preciso Prevenção de novos casos de surdez Exclusão do risco de casos sindrómicos i Identificação da susceptibilidade a aminoglicósidos Selecção debonscandidatos para implante coclear Determinação doriscoderecorrência de recorrência
17 Diagnóstico molecular da surdez o Futuro já A grande heterogeneidade genética, os muitos genes envolvidos, alguns de grande dimensão, torna a identificação da(s) mutações causadoras de surdez em cada caso trabalhosa e dispendiosa, excepto para os genes GJB2 e GJB6. Paineis multi génicos, abrangendo um certo nº de genes e mutações têm vindo a ser usados por vários labs clínicos. No entanto só as novas plataformas Next Generation Sequencing (NSG) podem vir a dar uma resposta de alta sensibilidade, rapidez e menor custo (Ver projecto europeu 2013) Brownstein et al., Genome Biology, Sept 2011 DE Keulenaer et al.,bmc Med Genomics May 18;5:17
18 2. Estudos de susceptibilidade genética CONTRIBUIÇÃO PARA O ESTUDO DA ETIOLOGIA GENÉTICA DA SURDEZ ASSOCIADA À IDADE EM PORTUGAL Pereira, L 1 ; Chora, J 1 ; Teixeira, H 1 ; Matos, T 1 ; Fialho, G 1 ; Caria, H 1,2 1 BioFIG, Center for Biodiversity, Functional and Integrative Genomics, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa; 2 Escola Superior de Saúde do Instituto Politécnico de Setúbal Conhecer a susceptibilidade genética para a surdez associada à idade e, consequentemente, contribuir para a sua prevenção e tratamento, é um aspecto determinante no Envelhecimento Activo!
19 2. Estudos de susceptibilidade genética CONTRIBUIÇÃO PARA O ESTUDO DA ETIOLOGIA GENÉTICA DA SURDEZ ASSOCIADA À IDADE EM PORTUGAL Pereira, L 1 ; Chora, J 1 ; Teixeira, H 1 ; Matos, T 1 ; Fialho, G 1 ; Caria, H 1,2 1 BioFIG, Center for Biodiversity, Functional and Integrative Genomics, Faculdade de Ciências da Universidade de Lisboa; 2 Escola Superior de Saúde do Instituto Politécnico de Setúbal Conhecer a susceptibilidade genética para a surdez associada à idade e, consequentemente, contribuir para a sua prevenção e tratamento, é um aspecto determinante no Envelhecimento Activo!
20 Depois de 2013 Projecto aprovado pela FCT ( ) Susceptibilidade genética e impacto socialda surdezassociada à idade Age related hearing loss: Genetic risk factors and social impact E Rare 2 Call for Proposals 2013 for "European Research Projects on Rare Diseases" Rare forms of Deafness: From Exome Sequencing to Mechanisms Consórcio: Itália, Israel, Alemanha, Portugal, Espanha Emavaliação/recurso 2 PhD and 1 Post Doc projects Study of age related hearing loss in the Portuguese elderly population: a genetic approach (PhD project in collaboration with Doctor Sally Dawson s group, UCL Ear Institute) Molecular elucidation the two most common forms of syndromic (Usher) and nonsyndromic (DFNB1) sensorineural autosomal recessive hearing loss Post doc program in collaboration with Prof. Ignacio del Castillo, Hospital Ramon et Cajal, Madrid) GJB2 associated deafness: new therapeutic approaches using protein repair strategies (PhD project in collaboration with Carlos Miguel Ribeiro da Silva Farinha (Membrane Protein Disorders Unit, BioFIG)
21 IEB 2011 IEB 2011 Congresso pela 1ª vez realizado em Lisboa Organizado pelo Grupo de Surdez
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