Atualização em Disormonogênese Tireoidiana. R3 Endocrinologia Thayse Lozovoy Orientadora Dra Gisah Amaral de Carvalho

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1 Atualização em Disormonogênese Tireoidiana R3 Endocrinologia Thayse Lozovoy Orientadora Dra Gisah Amaral de Carvalho

2 Roteiro de Aula INTRODUÇÃO Epidemiologia Síntese do hormônio tireoidiano Disormonogênese - NIS - Pendrina - Tireoperoxidase - DUOX - Tireoglobulina

3 Introdução Hipotireoidismo congênito (HC) é definido como hipotireoidismo presente no nascimento e pode resultar em grave atraso no desenvolvimento físico e neurológico se não adequadamente tratado; Inicialmente descrito por Thomas Curling em Incidência 1:3000 1:4000 recém nascidos; Curr Opin Pediatr 2011; 23(4):

4 Roteiro de Aula Introdução Epidemiologia Síntese do hormônio tireoidiano Disormonogênese - NIS - Pendrina - Tireoperoxidase - DUOX - Tireoglobulina

5 Epidemiologia HC é a endocrinopatia mais comum na infância e uma causa de retardo mental evitável. Curr Opin Pediatr 2011, 23(4): A causa mais comum de HC é disgenesia tireoidiana (85 90%). Causas de HC

6 Epidemiologia A DISGENESIA TIREOIDIANA ocorre geralmente de forma esporádica, somente 2% dos casos apresentam caráter familiar. Tipicamente, os defeitos que causam DISORMONOGÊNESE apresentam herança autossômica recessiva. Arq Bras Endocrinol Metab 2004, vol 48 (1) J Med Genet 2005, 42:

7 Somente 5 a 15% dos RN apresentam alguma manifestação clínica ao nascer; As manifestações clínicas são semelhantes nos pacientes com HC por disgenesia tireoidiana ou disormonogênse, exceto pela tendência a desenvolvimento de bócio presentes nos pacientes com disormonogênese; O bócio pode não estar presente ao nascimento e pode se desenvolver ao longo dos anos; LaFranchi, 1999; Fisher; Grueters, 2008 Krude et al Em crianças com HC devido a disormonogênese, tem-se observado um maior risco de desenvolvimento de

9 A síntese do hormônio tireoidiano depende: - Desenvolvimento normal da glândula; - Eixo Hipotálamo Hipófise Tireóide; - Ingestão adequada de iodo. Arq Bras Endocrinol Metab; 2004, vol 48 (1)

10 Defeitos Genéticos no Hipotireoidismo Congênito Defeitos no desenvolvimento da tireóide: - PAX 8; - TTF1 / NKX2.1; - TTF2 / FOXE1. Defeitos hipotalâmicos e hipofisários: - Deficiência de TRH; - Receptor de TRH; Resistência ao TSH: - Receptor de TSH; - Subunidade Gsα. Disormonogênese: - NIS; - Pendrina; - TPO; - TG; - DUOX2;

11 Síntese dos Hormônios Tireoidianos

13 Symporter Na+/I- (NIS)

14 Symporter Na+/I- (NIS) NIS (gene: SLC5A5): glicoproteína de 13 domínios transmembrana localizada na membrana basolateral da célula folicular tireoidiana; Locus: 19p13.2; Expresso na tireóide, mama, estômago, pâncreas, glândulas salivares, plexo coroide, cólon e ovário. S M Park J Med Genet 2005 Mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas associadas a diminuição da captação de iodo; Pelo menos 12 mutações na NIS causadoras de defeito no transpote de iodeto foram identificadas, sendo que seis

15 Tratamento com iodo pode melhorar a função tireoidiana em pacientes com atividade residual da NIS, levando ao eutireoidismo. Symporter Na+/I- (NIS) Bócio difuso ou nodular; Hipotireoidismo gravidade variável; Cintilografia revela captação de iodo radioativo (RAIU) reduzida ou ausente; Razão de iodo radioativo saliva/plasma diminuída; Níveis diminuídos de T3 e T4; Níveis aumentados de TSH;

17 Pendrina (PDS)

18 Pendrina (PDS) PDS (gene: SLC26A4): localizada na membrana apical da célula folicular tireoidiana, responsável pelo efluxo passivo de iodo para o lúmen folicular; Locus: 7q21-31; Expressa-se na cóclea, importante na reabsorção da endolinfa; Expressa-se nos rins, onde exerce papel no equilíbrio ácido-básico; Bizhanova; Kopp, Endocrinology 2009

19 Aproximadamente metade dos pacientes com defeito SLC26A4 não manifestam anormalidades tireoidianas, sendo designado como perda auditiva não sindrômica; Síndrome de Pendred Foi primeiro descrita por Vaughn Pendred em 1896; Prevalência 7,5 a 10 casos em recém-nascidos; Tríade: surdez neurosensorial + bócio + DPOI; Anomalias na cóclea: aquedutos vestibulares dilatados ou deformidade de Mondini; 4 a 7% dos casos de surdez congênita;

20 Síndrome de Pendred Cintilografia normal nos pacientes eutireoidianos; Teste de descarga do perclorato parcialmente positivo: defeito leve na organificação do iodeto; Com ingestão adequada de iodo, 90% dos pacientes estão clinicamente e laboratorialmente em eutireoidismo; Diagnóstico difícil sem estudos moleculares: fenótipo altamente variável.

22 Tireoperoxidase (TPO)

23 Tireoperoxidase (TPO) Causa mais comum de erro inato da síntese do hormônio tireoidiano; Incidência: 1 : neonatos; Ris-Stalpers C, Bikker H. Mol Cell Endocrinol Bakker et al. J Clin Endocrinol Metab 2000 TPO é uma hemeproteína localizada na membrana apical da célula folicular; Locus 2p25; Mais de 50 mutações no gene TPO já foram descritas. Deladoey et al. J Clin Endocrinol Metab 2008

24 Tireoperoxidase (TPO) Catalisa 3 reações: - Oxidação do iodo, iodinação da tireoglobulina e acoplamento dos pares de tirosina em T3/T4.

25 Tireoperoxidase (TPO) MUTAÇÃO HOMOZIGÓTICA: Defeito resulta na disfunção total da organificação do iodeto; Hipotireoidismo franco; Bócio; Deficiência mental; Retardo no crescimento; Teste de descarga do perclorato positivo (>90%); T4l muito baixo, TG alta, captação elevada à cintilografia; Caso de associação com carcinoma folicular metastático.

26 Tireoperoxidase (TPO) MUTAÇÃO HETEROZIGÓTICA: Defeito parcial da organificação do iodeto; Hipotireoidismo com quadro mais leve;

28 DUOX2

29 DUOX2 H2O2 é cofator essencial para as reações de iodinação e acoplamento de tirosinas pela TPO; É produzido na membrana apical da célula tireoidiana por complexos NADPH oxidase (DUOX1 e DUOX2); Vinte e oito mutações já foram descritas. Somente mutações na DUOX2 / DUOXA2 tem sido identificada como causa de HC; Locus: 15q15. Helmut Grasberger and Samuel Refetoff 2011 De Deken 2000

30 DUOX2 Mutações heterozigóticas: hipotireoidismo congênito transitório e leve; Mutações homozigóticas: hipotireoidismo congênito permanente e defeito parcial na organificação de iodeto; Maruo et al. J Clin Endocrinol Metab 2008

32 Tireoglobulina (Tg)

33 Tireoglobulina (Tg) Tg, uma glicoproteína, é a proteína mais abundantemente expressa na glândula tireóide; É secretada no lúmen folicular onde funciona como matriz para síntese de HT; Locus: 8q24.2-8q24.3; Incidência: 1:67.000; Hishinuma et al. J Clin Endocrinol Metab Cerca de 50 mutações já foram identificadas e caracterizadas no gene TG. Machiavelli et al., Clinical Endocrinol 2010 Raef et al., J Clin Endocrinol Metab 2010

34 Tireoglobulina (Tg) Mutações homozigóticas: - TSH elevado na triagem neonatal; - T4 baixo; - Tg sérica indetectável ou muito baixa (defeitos quantitativos); - Tg sérica pouco reduzida, normal ou elevada (defeitos qualitativos); - Cintilografia: captação de iodo radioativo normal ou elevada; - Bócio no período neonatal, muitas vezes volumosos (tto precoce previne); Medeiros-Neto, G.; Stanbury, J. B. 1994

36 Desalogenase

37 Deiodinase ou Desalogenase (DEHAL 1) Após entrar na célula folicular, a TG é hidrolisada, e T3 e T4 é secretado no sangue. As iodotirosinas (MIT e DIT) que estão ligadas à TG sofrem deiodinação pela deiodinase intratireoidiana, liberando iodeto livre e tirosina, ambos serão reutilizados para síntese de HT; Incapacidade de reciclar o iodo da MIT/DIT; Excreção urinária de iodo e tirosina; Suplementação de iodo mantém eutireodismo; O teste de triagem neonatal pode ser normal e o fenótipo somente se tornar evidente ao longo da infância; A prevalência é desconhecida.

39 Arq Bras Endocrinol Metab. 2012

40 Material e Métodos Junho 1991 Maio 2008 Programa de Triagem Neonatal do Paraná -> 759 pacientes com TSH elevado; HC permanente (407) -> 108 (26,6%) tinham cintilografia com tireóide tópica e morfologia normal, compatível com disormonogênese; Coorte final: 94 pacientes (57% meninas); Dosagem sérica de TSH, T4t e T4l; Dosagem sérica de Tg; Captação de iodo radioativo de 24 horas; 2 grupos: - G1 (62 pacientes): RAIU > 15% -> Teste de descarga do perclorato;

41 Resultados Grupo 1 TDP: (30 pacientes) Grupo 2 Razão iodo S/P: (13 pacientes) - 13 pacientes: normal; - 17 pacientes: positivo, com valores entre 14 a 71% (DPOI);

42 Resultados

43 Conclusão Ampla variabilidade fenotípica dificulta a definição etiológica baseado somente nos dados clínicos e laboratoriais; Sugestão etiológica foi possível em 32 pacientes: - 17 pacientes: defeito na organificação do iodeto; - 3 pacientes: defeito no transporte de iodeto; - 10 pacientes: resistência ao TSH; - 2 pacientes: defeito na síntese Tg.

44 RESUMINDO...

45 Defeitos Genéticos Associados ao HC Com glândula hipoplásica Secreção de TRH Deficiência hipofisária combinada (PROP1, POUF1, HESX1, LHX3, LHX4, Defeitos de linha média) Receptor de TRH TSH b Defeitos de desenvolvimento Agenesia Hemiagenesia Ectopia Hipoplasia PAX8, TTF-2, TTF-1 Receptor do TSH Gsa Outros defeitos herdados TRH TSH T4, T3 Com bócio Síntese de hormônio tireoideano Simporte Na/I (NIS) Tireoperoxidase Tireoglobulina Geração de H2O2 (THOX2) Síndrome de Pendred Dehalogenase Resistência ao hormônio tireoideano

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48 Mensagens finais Hipotireoidismo congênito, na maior parte das vezes, pode ser facilmente detectado pela Triagem Neonatal, porém alguns defeitos da disormonogênese não são identificados neste período, levando a maior risco de atraso no desenvolvimento neurológico; A disormonogênese possui relevante caráter familiar, porém apresenta grande variabilidade fenotípica; O conhecimento do defeito genético e das características fenotípicas é de fundamental importância para o seguimento clínico específico e para o aconselhamento familiar; Mais estudos são necessários para avaliar a correlação entre as características clínico-laboratoriais e suas respectivas mutações.

49 OBRIGADA!