Caracterização em estado sólido de medicamentos genérico, similar e referência do cloridrato de propranolol
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- Thomaz Luís Coradelli Nobre
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1 Available online at Braz. J. Therm. Anal. Vol. 4 No. 4 (2015) DOI: /bjta.v4.i4.231 Caracterização em estado sólido de medicamentos genérico, similar e referência do cloridrato de propranolol Juliana Alves Pereira Sato e Fabio Furlan Ferreira Centro de Ciências Naturais e Humanas, Universidade Federal do ABC, Av. dos Estados, 5001, Santo André-SP, Received data 02/10/2015; accepted data 12/11/2015 Available online data 31/12/2015 Abstract Propranolol hydrochloride is the first non-selective β-antagonist of first generation (antagonizes both the β 1 -adrenergic as well as β 2 - adrenergic receptors) commercially available. Antagonists of adrenergic receptor are class II-antiarrhythmic agents, also known as β-blockers. The activation of β-adrenergic receptors in heart tissues causes the heart to increase its heart rate and contractile force. The polymorphic Form II of Propranolol hydrochloride (pharmaceutically active), which has a monoclinic crystal system and space group P2 1, was found in samples of both compounding pharmacies as well as in pills purchased in drugstores (generic, similar and reference). Spectroscopic (FTIR) and thermal analysis (DSC and TG) techniques were used in conjunction with -ray powder diffraction data used with the Rietveld method of refinement of crystal structures to carry out a full study on the solid state of Propranolol hydrochloride. Keywords: propranolol hydrochloride, thermal analysis, Rietveld method Resumo O Cloridrato de Propranolol é o primeiro antagonista β de primeira geração não seletivo (antagoniza tanto os receptores β 1 -adrenérgico como β 2 -adrenérgico) disponível comercialmente. Os antagonistas dos receptores adrenérgicos são agentes antiarrítmicos da classe II, também conhecidos como betabloqueadores. A ativação de receptores β-adrenérgicos no tecido cardíaco faz com que o coração aumente a frequência cardíaca e a força contrátil. A Forma polimórfica II (farmaceuticamente ativa), que possui sistema cristalino monoclínico e grupo espacial P2 1 do Cloridrato de Propranolol, foi encontrada tanto nas amostras provenientes de farmácias de manipulação como nos medicamentos adquiridos em drogarias (medicamento genérico, similar e referência). Foram utilizadas técnicas espectroscópicas (FTIR) e de análise térmica (DSC e TG) aliadas a dados de difração de raios por policristais, usados em conjunto com o método de Rietveld de refinamento de estruturas cristalinas, para realizar um estudo completo em estado sólido do Cloridrato de Propranolol. Palavras-chave: cloridrato de propranolol, análise térmica, método de Rietveld 1. Introdução A Organização Mundial de Saúde (OMS) está desenvolvendo um plano de ação global para os anos de 2013 até 2020, fornecendo um roteiro de ação conduzida por cada país para a prevenção e controle de doenças não transmissíveis. Uma das metas é reduzir substancialmente o número de pessoas com pressão arterial elevada. Doenças cardiovasculares ocasionam aproximadamente 17 milhões de mortes a cada ano. Destas, 9,4 milhões são devidas à hipertensão. A hipertensão arterial é responsável por, pelo menos, 45% de mortes por doenças cardíacas e 51% dos óbitos por acidente vascular cerebral (AVC) [1]. Neste contexto, foi selecionado o Cloridrato de Propranolol, medicamento anti-hipertensivo que é distribuído gratuitamente pelo Programa do Governo Federal Aqui tem farmácia popular tanto em unidades básicas de saúde (UBS) como em drogarias. O Cloridrato de Propranolol, cuja fórmula química é C 16 H 22 NO 2 Cl e massa molecular de 295,80 g mol -1, existe em três formas cristalinas diferentes, denominadas Formas I, II e III, de acordo com a diminuição do ponto de fusão [2]. As diferentes formas cristalinas do fármaco apresentam propriedades físicas e espectroscópicas únicas e foram reportadas por Bartolomei [2,3], sendo a Forma II encontrada em amostras comerciais. A capacidade de uma molécula existir em mais de uma estrutura cristalina é um fenômeno conhecido como polimorfismo, e diferenciar as diferentes formas cristalinas de um fármaco é muito importante para a indústria farmacêutica, pois diferentes polimorfos podem apresentar diferentes propriedades físicoquímicas, como solubilidade, taxa de dissolução, reatividade ou ponto de fusão e, portanto, diferentes atividades farmacológicas [4,5]. De acordo com Bernstein [6] - que avaliou a evolução do conceito de polimorfismo, sugerido há mais de um século a definição mais adequada de um polimorfo é aquela dada por McCrone, em 1965: "A fase sólida cristalina de um dado composto resultante da possibilidade de pelo menos duas disposições diferentes das moléculas daquele composto no estado sólido". Existem diversas formas farmacêuticas que apresentam o fenômeno de polimorfismo, e sabendo que este pode influenciar na eficácia do medicamento, faz-se necessário caracterizar e estudar os fármacos que apresentam polimorfismo, não apenas nas fases de desenvolvimento de uma nova droga ou * Corresponding author: Tel.: +55 address: juliana.nano@gmail.com (Juliana Alves Pereira Sato) 2015 Published by IIAT Instituto Internacional de Análise Térmica
2 no processo de fabricação, mas no controle após este estar disponível para o consumidor. O Cloridrato de Propranolol também é encontrado na forma de mistura racêmica. Shanks [7] verificou que os enantiômeros individuais deste betabloqueador diferem em suas atividades farmacológicas. O isômero (S)- do Cloridrato de Propranolol funciona como o eutômero (enantiômero que causa os efeitos desejados) do betabloqueador, e o eutômero (R)- é o distômero que estimula a musculatura lisa do útero [8]. O distômero é farmacologicamente inativo e responsável pelos efeitos colaterais [7, 9, 10]. O Cloridrato de Propranolol é um antagonista beta-adrenérgico não seletivo e interage com os receptores β 1 e β 2, sendo utilizado principalmente no tratamento sistêmico da hipertensão, enxaqueca, arritmias e de cardiopatia isquêmica [9]. Normalmente é comercializado em formas sólidas de 10, 40 ou 80 mg de Cloridrato de Propranolol por comprimido ou pode ser adquirido em outras concentrações por meio de farmácias de manipulação ou soluções injetáveis. Depois de administrado, é rapidamente absorvido pelo trato intestinal. Dentre os vários efeitos colaterais, destacam-se: bronco constrição, depressão cardíaca, hipoglicemia (devido à liberação de glicose em resposta à adrenalina), entre outros [11]. Neste trabalho será apresentada a caracterização em estado sólido do medicamento Cloridrato de Propranolol (genérico, similar e referência) adquirido em drogarias comerciais e duas amostras provenientes de farmácias de manipulação da região do ABC paulista (somente o princípio ativo). 2. Experimental Neste trabalho foi utilizada a composição de 40 mg. O medicamento referência é o Inderal, comercializado pela indústria farmacêutica AstraZeneca. Foram adquiridos também os medicamos similar, que é comercializado como PROPRAMED, do laboratório GRUPO CIMED, e o genérico, da Teuto. Na Tabela 1 estão apresentados os medicamentos analisados: referência (R), genérico (G) e similar (S), na forma de comprimidos, com a informação dos excipientes que constam em suas bulas. Tabela 1: Excipientes dos medicamentos referência (R), genérico (G) e similar (S) do medicamento Cloridrato de Propranolol com composição de 40 mg de princípio ativo. Excipientes Cloridrato de Propanolol R G S povidona estearato de magnésio croscarmelose sódica lactose monoidratada lactose gelatina amido de milho amido manitol celulose microcristalina dióxido de silício coloidal talco álcool etílico Fazem parte deste estudo amostras de Cloridrato de Propranolol adquiridas em duas farmácias de manipulação na cidade de Santo André-SP que serão denominadas de F e V de modo a manter o sigilo. Para todas as análises realizadas neste trabalho, os comprimidos adquiridos das farmácias comerciais bem como o insumo farmacêutico ativo (IFA) na forma de pó, adquirido em farmácias de manipulação, foram previamente triturados em um almofariz de ágata com pistilo para obtenção de um pó homogêneo Difração de raios por policristais O difratômetro de raios por policristais utilizado foi o modelo STADI-P, da Stoe, operando em modo de transmissão (com as amostras acondicionadas entre duas folhas de acetato-celulose, com espessura de 0,014 mm e densidade de 1,3 g cm -3 ), utilizando radiação CuKα 1 (λ = 1,54056 Å), selecionada por um monocromador curvo de Ge (111). Foi utilizada uma tensão de 40 kv e corrente de 40 ma. Os fótons de raios foram detectados por um detector linear (microstrip) de estado sólido (Mythen 1K) da Dectris, proporcionando alta resolução instrumental e tempos de coleta bastante reduzidos (da ordem de alguns minutos). As varreduras para as amostras dos fármacos e medicamentos foram realizadas na faixa angular de 2 a 60 (2θ), utilizando um passo de 1,05 e tempo de integração de 60 segundos por passo. O porta-amostras ficou mantido sobrotação durante a aquisição dos dados de modo a provar um maior número de cristalitos. As análises foram realizadas no Laboratório de Cristalografia e Caracterização Estrutural de Materiais (LCCEM) da UFABC Análise térmica Para as medidas de análise térmica foi utilizado um calorímetro exploratório diferencial 7020 Exstar SII Seiko e um TG-DTA:7200 Exstar SII Seiko, ambos localizados no Laboratório de Desenvolvimento e Inovação Farmacotécnica (DEINFAR), da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP) Espectroscopia As medidas de espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier (FTIR) foram realizadas em um espectrofotômetro PerkinElmer Frontier 100 FT-IR, no modo de refletância total atenuada (ATR), utilizando um cristal de ZnSe na faixa de 4000 a 650 cm-1 e com resolução de 4 cm-1. O equipamento está localizado no Laboratório de Espectroscopias Eletrônica e Óptica na Universidade Federal do ABC (UFABC). 3. Resultados e Discussão 3.1. Difração de raios por policristais e Refinamento de Rietveld São reportados no banco de dados do Cambridge Structural Database (CSD) [12], distribuído pelo Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC), quatro diferentes arquivos CIFs (Crystallographic Information Framework) para o fármaco Cloridrato de Propranolol: Page 63
3 FIDGAB [7] (grupo espacial P2 1 ), PROPDD [13] (grupo espacial P2 1 ), PROPDL01 [13] (grupo espacial P2 1 /c) e PROPDL10 [14] (grupo espacial P2 1 /n). Para os refinamentos pelo método de Rietveld [15,16] foram testados todos os arquivos CIFs, sendo que os arquivos FIDGAB e PROPDL10 foram os que resultaram num melhor acordo com os dados experimentais. Foi escolhido o arquivo FIDGAB pois, visualmente, além dos parâmetros estatísticos que indicam um bom refinamento [17], (como o R wp, R exp, χ 2 e o R Bragg ) este arquivo apresentou uma ótima sobreposição entre os difratogramas calculado e observado. Na Tabela 2 são indicadas as informações cristalográficas como parâmetros de rede, volume, grupo espacial e sistema cristalino para os arquivos CIFs referente ao Cloridrato de Propranolol. Tabela 2: Informações cristalográficas do Cloridrato de Propranolol (CIF) Arquivo CIF FIDGAB PROPDD PROPDL01 PROPDL10 a (Å) 13,979(7) 12,430(60) 13,931 14,017(2) b (Å) 8,279(9) 9,740(60) 8,327 8,285(1) c (Å) 14,020(8) 6,880(90) 18,240 14,005(1) α ( ) β ( ) 98,86(5) ,81 98,76(2) γ ( ) Volume (Å 3 ) 1603,20 830, , ,44 Sistema Cristalino Monoclínico Monoclínico Monoclínico Monoclínico Grupo Espacial P2 1 P2 1 P2 1 /c P2 1 /n A Figura 1 apresenta o gráfico de Rietveld para o medicamento Cloridrato de Propranolol referência. Foram utilizados como arquivos de entrada para o refinamento de Rietveld os arquivos CIF referentes tanto ao princípio ativo do Cloridrato de Propranolol (FIDGAB) quanto o do excipiente lactose (LACTOS10). Tanto visualmente como pelos índices estatísticos é possível notar que houve um ajuste adequado entre os difratogramas observado e calculado. A análise quantitativa de fases cristalinas indicou que a fase majoritária é referente ao excipiente lactose com ~(82,15 0,44)%, seguida do princípio ativo ~(17,85 0,44)%. Ao final do refinamento foram obtidos os seguintes índices de qualidade: R wp = 5,107%; R exp = 1,880%; R Bragg-FIDGAB = 2,086% R Bragg-LACTOS10 = 2,123% e χ 2 = 2,716. O refinamento de Rieteveld para a amostra de Cloridrato de Propranolol genérico é apresentado na Figura 2. Figura 2: Gráfico de Rietveld do medicamento Cloridrato de Propranolol genérico da Teuto: o padrão calculado está representado pela linha laranja, o padrão observado pelos círculos em preto, a diferença entre os padrões observado e calculado pela linha azul e as posições dos picos de Bragg pelas barras verticais: cloridrato de propranolol (rosa), manitol (azul) e talco (laranja). Figura 1: Gráfico de Rietveld do medicamento Cloridrato de Propranolol referência da AstraZeneca (Inderal ): o padrão calculado (linha verde), o padrão observado (círculos em preto), a diferença entre os padrões observado e calculado (linha azul) e as posições dos picos de Bragg pelas barras verticais: lactose (rosa) e cloridrato de propranolol (azul). Para este medicamento foram utilizados como arquivos de entrada o CIF referente ao princípio ativo Cloridrato de Propranolol (FIDGAB) e os CIFs referente aos excipientes manitol (DMANTL) e talco (TALC1A). Por meio da quantificação de fases cristalinas, percebe-se que a fase que apresenta maior quantidade é referente ao manitol ~(73,6 3,1)% seguida pelo princípio ativo, que representa ~(20,7 3,3)%. Embora em menor fração, foi necessário considerar o talco ~(5,7 3,0)% para que alguns picos se ajustassem de forma satisfatória. Ao final do refinamento Page 64
4 foram obtidos os seguintes índices de qualidade: R wp = 3,305%; R exp = 1,845%; R Bragg-FIDGAB = 1,354%; R Bragg- DMANTL = 1,988%; R Bragg-TALC1A = 2,976% e χ 2 = 1,791. A Figura 3 mostra o gráfico de Rietveld para a amostra de Cloridrato de Propranolol similar. Para esta amostra, os arquivos de entrada utilizados para o refinamento de Rietveld foram o dióxido de silício (Tridymite), o princípio ativo do Cloridrato de Propranolol (FIDGAB) e lactose (LACTOS10). A fase cristalina prevalecente é referente à lactose, com ~(48,6 2,6)%, seguida do dióxido de silício, com ~(34,0 2,1)% e o IFA com ~(17,4 3,5)%. Ao final do refinamento foram obtidos os seguintes índices de qualidade: R wp = 4,092%; R exp = 1,799% ; R Bragg-FIDGAB = 1,622%; R Bragg-Tridymite = 0,495%; R Bragg-LACTOS10 = 1,033% e χ 2 = 2,275. Figura 5: Gráfico de Rietveld do fármaco Cloridrato de Propranolol (V), o padrão calculado (linha vermelha), o padrão observado pelos círculos em preto, a diferença entre os padrões observado e calculado pela linha azul e as posições dos picos de Bragg pelas barras verticais rosa. Ao final do refinamento de Rietveld foram encontrados os seguintes valores para a amostra da farmácia F: R wp = 7,966%; R exp = 3,097%; R Bragg = 3,583%; χ 2 = 2,572. Já para as amostras da farmácia V, foram encontrados: R wp = 5,807%; R exp = 3,322%; R Bragg = 1,759%; χ 2 = 1,748. Para ambas farmácias de manipulação houve um bom ajuste entre o modelo teórico e o experimental Espectroscopia no infravermelho com transformada de Fourier Figura 3: Gráfico de Rietveld do medicamento Cloridrato de Propranolol Similar (PROPRAMED ) da CIMED : o padrão calculado (linha lilás), o padrão observado pelos círculos em preto, a diferença entre os padrões observado e calculado pela linha azul e as posições dos picos de Bragg pelas barras verticais: cloridrato de propranolol (rosa), dióxido de silício (azul) e lactose (laranja). Nas Figuras 4 e 5 são apresentados os gráficos de Rietveld para as amostras de Cloridrato de Propranolol adquiridos em duas farmácias de manipulação, que serão denominadas de amostras F e V. O Cloridrato de Propranolol apresenta alguns grupos funcionais presentes em sua estrutura como amina secundária, éter, álcool secundário e naftaleno, por exemplo. Em 3280 cm -1 ocorre a vibração de estiramento da hidroxila. A vibração em 1590 cm -1 é atribuída à deformação angular simétrica no plano de N-H. As aminas alifáticas secundárias apresentam bandas de absorção da ligação C-N não conjugada em 1235 cm -1 e 1030 cm -1. Estas bandas são originárias da deformação axial do grupo C-N e estão acopladas com a deformação axial das ligações adjacentes da molécula. A banda correspondente à deformação angular simétrica no plano de N-H pode ser observada em 1580 cm -1. Em 1105 cm -1 ocorre uma banda intensa que é devida à deformação axial assimétrica de C-O-C. Os grupos alquilaril-éteres mostram uma banda de deformação axial assimétrica de C-O-C em 1270 cm -1, com a deformação axial simétrica aparecendo em 1030 cm -1. Figura 4: Gráfico de Rietveld do fármaco Cloridrato de Propranolol (F): o padrão calculado está representado pela linha azul, o padrão observado pelos círculos em preto, a diferença entre o padrão observado e calculado pela linha azul e as posições dos picos de Bragg pelas barras verticais rosa. A vibração de deformação axial de C-O de álcoois é encontrada em 1235 cm -1. Essa deformação acopla-se com a vibração de deformação axial do C-C adjacente. A vibração de deformação angular no plano da ligação O-H ocorre em 1330 cm -1. Tanto em álcoois primários como em secundários, a deformação angular no plano de O-H acoplase com as vibrações de deformação angular simétrica fora do plano de C-H, gerando duas bandas de absorção, uma em torno de 1448 cm -1 e outra em 1330 cm -1. Page 65
5 No caso do grupo naftaleno α-substituído, a banda correspondente aparece em 800 cm -1. Para este mesmo grupo, as vibrações de deformação angular fora do plano de C-H ocorrem em 900 cm -1 e 670 cm -1 [18,19]. Os valores para as vibrações dos grupos presentes na estrutura química dos fármacos estão de acordo com os relatados na literatura para ambas as amostras [20,21]. Nas Figuras 6 e 7 são apresentados os espectros FTIR das amostras de Cloridrato de Propranolol provenientes das farmácias F e V, respectivamente. Figura 8: Espectro FTIR para o Cloridrato de Propranolol Referência, obtido com resolução de 4 cm -1 na região de 4000 a 650 cm -1, onde as principais bandas de absorção que Figura 6: Espectro FTIR para o Cloridrato de Propranolol (farmácia F), obtido com resolução de 4 cm -1 na região de 4000 a 650 cm -1, onde as principais bandas de absorção que Figura 9: Espectro FTIR para o Cloridrato de Propranolol Genérico, obtido com resolução de 4 cm -1 na região de 4000 a 650 cm -1, onde as principais bandas de absorção que Figura 7: Espectro FTIR para o Cloridrato de Propranolol (farmácia V), obtido com resolução de 4 cm -1 na região de 4000 a 650 cm -1, onde as principais bandas de absorção que Os espectros FTIR dos medicamentos referência, genérico e similar estão apresentados nas Figuras 8, 9 e 10. Nota-se que as vibrações referentes ao princípio ativo estão presentes em todos os medicamentos. Figura 10: Espectro FTIR para o Cloridrato de Propranolol Similar, obtido com resolução de 4 cm -1 na região de 4000 a 650 cm -1, onde as principais bandas de absorção que Um estudo realizado por Bartolomei e colaboradores [2] apresentou as diferenças entre os espectros de FTIR para a Forma I e para a Forma II (farmaceuticamente ativa) do Cloridrato de Propranolol. Page 66
6 Apesar das sutis diferenças entre os espectros, é possível identificar as diferenças entre elas na região de fingerprint do espectro. A diferença mais pronunciada é um duplo pico por volta de 1600 cm -1 para a Forma II, sendo que para a Forma I um pequeno pico aparece em 3337 cm -1, enquanto para a Forma II este pico é deslocado para 3280 cm -1. Desta forma, pela comparação entre os espectros é possível identificar picos que estão presentes em uma forma e ausentes em outra, ou seja, a amostra analisada se refere à Forma II do Cloridrato de Propranolol Análise térmica Podemos verificar na Figura 11 que o fármaco é termicamente estável até 219 C. Para temperaturas mais altas, inicia-se a degradação do insumo farmacêutico ativo. Este processo de decomposição térmica ocorre em uma única etapa, como pode ser visto na curva DTG, que apresenta perda de massa (Δm = 100%) entre 200 C e 354 C associada ao pico endotérmico em 304 C. Na Figura 12 são apresentadas as curvas TG/DTG da amostra de Cloridrato de Propranolol proveniente da farmácia V. Na curva TG, pode-se observar que não há perda de massa até aproximadamente 205 C. De acordo com a curva DTG, o Cloridrato de Propranolol da farmácia V apresenta perda de massa em uma única etapa, entre 205 C e 325 C, correspondendo ao pico endotérmico em 301,63 C (DTG). As curvas DSC das amostras de Cloridrato de Propranolol das farmácias F (pontilhada) e V (cheia) são apresentadas na Figura 13. Na amostra da farmácia F pode ser observado um único evento endotérmico em 163,72 C (T pico ) referente à fusão do princípio ativo, assim como na farmácia V onde o pico é sutilmente deslocado para 163 C (T pico ). Figura 13: Curva DSC da amostra de Cloridrato de Propranolol F (pontilhada) e V (cheia), obtida a 10 C min -1, sob atmosfera dinâmica de N 2 (50 ml min -1 ) com massa da amostra 3 mg. Figura 11: Curva TG (pontilhada) e DTG (cheia) da amostra de Cloridrato de Propranolol (F), obtida a 10 C min -1, sob atmosfera dinâmica de N 2 (100 ml min -1 ), com massa da amostra de 5 mg. Na Figura 14 é apresentada a curva TG/DTG do medicamento referência. Figura 12: Curvas TG (pontilhada) e DTG (cheia) da amostra de Cloridrato de Propranolol (V), obtida a 10 C min -1, sob atmosfera dinâmica de N 2 (100 ml min -1 ), com massa da amostra de 5 mg. Figura 14: Curva TG (pontilhada) e DTG (cheia) da amostra de Cloridrato de Propranolol Referência, obtida a 10 C min -1, sob atmosfera dinâmica de N 2 (100 ml min -1 ), com massa da amostra de 5 mg. Nota-se uma pequena perda de massa em aproximadamente 100 C, seguida de um evento endotérmico onde há sobreposição de perda de massa, não sendo possível determinar estes eventos individualmente. Page 67
7 Ao final do experimento, há um resíduo de Δm = 29,50% do medicamento que não foi decomposto até a temperatura de 600 C. descolado para 168 C; para o genérico houve uma redução do ponto de fusão para 155 C e para o similar o ponto de fusão ocorreu em 164 C. Na Figura 15 é apresentada a curva TG/DTG do medicamento genérico onde são evidenciados três eventos de perda de massa. Figura 15: Curva TG (pontilhada) e DTG (cheia) da amostra de Cloridrato de Propranolol Genérico, obtida a 10 C min -1, sob atmosfera dinâmica de N 2 (100 ml min -1 ), com massa da amostra de 5 mg. O primeiro, em aproximadamente 154 C, com perda de massa de aproximadamente Δm = 6%. O segundo e o terceiro eventos endotérmicos aparecem sobrepostos na curva TG com uma perda de massa de Δm = 56% e ao final do experimento ainda há um resíduo de Δm = 38%. Para o medicamento similar (Figura 16) os eventos endotérmicos aparecem sobrepostos. Juntos, eles apresentam uma perda de massa de Δm = 72% e, ao final do experimento, há um resíduo de Δm = 28%. Figura 16: Curva TG (pontilhada) e DTG (cheia) da amostra de Cloridrato de Propranolol Similar, obtida a 10 C min -1, sob atmosfera dinâmica de N 2 (100 ml min -1 ), com massa da amostra de 5 mg. Na Figura 17 as curvas DSC dos medicamentos referência (tracejada), genérico (cheia) e similar (pontilhada) são apresentadas. O Cloridrato de Propranolol possui ponto de fusão entre 160 C e 164 C. Podemos identificar diversos pontos de fusão na curva DSC dos medicamentos, onde para a amostra referência o pico de fusão referente ao fármaco foi Figura 17: Curva DSC da amostra do medicamento Cloridrato de Propranolol Referência (tracejado), Genérico (cheia) e Similar (pontilhada), obtida a 10 C.min -1, sob atmosfera dinâmica de N 2 (50 ml.min -1 ) com massa da amostra 3 mg. 4. Conclusão Existem três diferentes formas cristalinas do Cloridrato de Propranolol, chamadas de Forma I, II e III, sendo a Forma II a farmaceuticamente ativa. Para as amostras dos medicamentos genérico, similar e referência foram realizados experimentos de difração de raios por policristais e após o refinamento de Rietveld foi possível concluir que a Forma II estava presente em todas as amostras dos medicamentos. Para o medicamento referência a lactose é fase que se encontrava em maior proporção com ~(82,15 0,44)%, seguida do princípio ativo ~(17,85 0,44)%. Para o medicamento genérico a fase que apresenta maior quantidade é referente ao manitol ~(73,6 3,1)% seguida pelo princípio ativo, que representa ~(20,7 3,3)% e o talco ~(5,7 3)%. Para o medicamento similar, foram utilizados os excipientes cristalinos dióxido de silício com ~(34,0 2,1)% e a lactose com ~(48,6 2,6)%. O insumo farmacêutico ativo representa ~(17,4 3,5)% referente a fase cristalina do medicamento. Para as amostras provenientes das farmácias de manipulação foram realizados diversos experimentos de modo a identificar a forma cristalina presente no insumo farmacêutico ativo. A difração de raios juntamente com o método de Rietveld pode fornecer informações importantes sobre a estrutura cristalina dos fármacos. Tanto a amostra da farmácia F como da farmácia V apresentaram a forma farmaceuticamente ativa, pode se notar um bom ajuste entre o difratograma experimental e teórico. Como dito anteriormente, foi reportado na literatura que há diferenças sutis entre as diferentes formas do Cloridrato de Propranolol nos espectros FTIR, algumas bandas são características de uma ou de outra forma cristalina. Assim, por meio da comparação entre os espectros notou-se algumas diferenças como um duplo pico sobreposto próximo de 1600 cm -1 e um pico em 3280 cm -1 característicos da Forma II. Para as amostras dos medicamentos referência, genérico e similar foi possível identificar a presença dos grupos funcionais pertencentes ao Cloridrato de Propranolol com alguns sutis Page 68
8 deslocamentos de algumas bandas nas amostras genérico e similar. Por fim, a partir dos experimentos de análise térmica, pudemos inferir que ambas as amostras possuem degradação do insumo farmacêutico ativo em uma única etapa. Para a amostra proveniente da farmácia F este evento ocorre entre 200 C e 354 C e para a amostra da farmácia V, entre 205 C e 325 C. A fusão do princípio ativo ocorre em 164 C para a amostra da farmácia F e em 163 C para a farmácia V. As curvas TG/DTG para os medicamentos apresentam variações em perda de massa devido aos diferentes excipientes presentes na amostra e para os três medicamentos não houve perda de massa total, sempre havendo resíduo ao final do experimento. Estas informações corroboram com os valores encontrados na literatura. Agradecimentos Os autores agradecem o suporte financeiro do CNPq (proc. n o / e proc. n /2012-5), FAPESP (proc. n o 2008/ ) e à CEM-UFABC, ao Programa de Pós-Graduação em Nanociência e Materiais Avançados da UFABC (PPG-Nano). Referências [1] /global_brief_hypertension/en/ Acessado em 25 Out [2] Bartolomei M, Bertocchi P, Cotta Ramusino M, Signoretti E. C. Thermal Studies on the Polymorphic Modifications of (R,S) Propranolol Hydrochloride. Thermochim Acta 1998:321:43-2. [3] Bartolomei M, Bertocchi P, Ramusino M C, Santucci N, Valvo L. Physico-chemical Characterisation of the Modifications I and II of (R.S) Propranolol Hydrochloride: Solubility and Dissolution Studies. J Pharm Biomed Anal. 1999:21: [4] Hernández J M A, Valdés E A, Paz M, Torres J H. Experimental and Theoretical Study of the Conformational Analysis of Hydrochlorotiazide. J Mol Struct. 2006:786: 1-8. [5] pdf Acessado em 25 Out [6] Bernstein J. Polymorphism in Molecular Crystals. 1 ed. New York:Oxford University Press; [7] Shanks R G. The Peripheral Vascular Effects of Propranolol and Related Compounds. Br J Pharmacol Chemother.1967:29: [9] Bredikhin A A, Savel D V, Bredikhina Z A, Gubaidullin A T, Litvinov I A, Crystallization of Chiral Compounds. Propranolol: Free base and Hydrochloride. Russian Chemical Bulletin, International Edition. 2003:4: [10] Lima V L E. Os fármacos e a quiralidade: uma breve abordagem. Quim Nova. 1997: 20: [11] Hang H P, Dale M M, Ritter J M, Flower R J. Farmacologia. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier; [12] Bruno I J, Cole J C, Edgington P R, Kessler M, Macrae C F, McCabe P, Pearson J, Taylor R. New software for searching the Cambridge Structural Database and Visualising Crystal Structures. Acta Crystallogr B. 2002:58: [13] Barrans Y, Cotrait M, Dangoumau J, Conformations cristallines d'adrénolytiques β-bloquants: propranolol et alprénolol. Acta Crystallogr B. 1973:29: [14] Ammon H L, Howe D B, Erhardt WD, Balsamo A, Macchia B, Macchia F, Keefe W E. The crystal structures of dichloroisoproterenol, propranolol and propranolol hydrochloride. Acta Crystallogr B 1977:33:21-29 [15] Rietveld H M. Line profiles of neutron powderdiffraction peaks for structure refinement. Acta Cryst. 1967:22: [16] Rietveld H M. A Profile Refinement Method for Nuclear and Magnetic Structures. J Appl Crystallogr. 1969:2:65-1. [17] Toby B H. R factors in Rietveld analysis: How good is good enough? Powder Diffraction. 2006:21:67-0. [18] Takka S, Propranolol Hydrochloride-anionic Polymer Binding Interaction. Il Farmaco. 2003:58: [19] Chaturvedi K, Umadevi S, Vaghani S. Floating Matrix Dosage Form for Propranolol Hydrochloride Based on Gas Formation Tecnique: Development and In Vitro Evaluation. Sci Pharm. 2010:78: [20] Skoog D A, Holler F J T A Nieman. Princípios de Análise Instrumental. 5 ed. São Paulo:Bookman; [21] Silverstein R M, Webster F, Kiemle D. J. Identificação espectrométrica de compostos orgânicos. 7 ed. Rio de Janeiro:LTC: Rio de Janeiro;2007. [8] Bredikhin A A, Bredikhina Z A, Gubaidullin A T, Krivolapov D B, Litvinov I A, Rational Approach to a Conglomerate-Forming Propranolol Derivative: Pointed Modifications of the Crystal Structure. Mendeleev Commun. 2004:14: Page 69
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