ESTUDO DO COMPORTAMENTO TÉRMICO DO FÁRMACO PROPRANOLOL

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1 ESTUDO DO COMPORTAMENTO TÉRMICO DO FÁRMACO PROPRANOLOL Beatriz Ambrozini (PQ) *, Priscila Cervini (PQ), Éder Tadeu Gomes Cavalheiro (PQ) Instituto de Química de São Carlos USP São Carlos. RESUMO O comportamento térmico do anti-hipertensivo propranolol foi investigado utilizando-se as técnicas termoanalíticas TG-DTA, DSC e TG-FTIR. Foram obtidas informações sobre a estabilidade térmica, etapas de decomposição, ponto de fusão, entalpia de fusão e pureza do composto. O presente estudo revelou que o fármaco se decompõe em uma única etapa de perda de massa, após fusão. Curvas DSC em ciclos de aquecimento mostraram que a fusão ocorre em torno de 150 C, sem recristalização no resfriamento, mas com cristalização a frio. Palavras-chave: Propranolol, TG-DTA, Comportamento térmico. ABSTRACT The thermal behavior of the antihypertensive drug propranolol was investigated using thermo analytical techniques TG-DTA, DSC, and TG-FTIR, providing information regarding thermal stability, decomposition steps, melting point, heat of fusion and purity of the compound. The results pointed for the decomposition of the pharmaceutical in a single mass loss step, after melting. DSC data revealed that cold crystallization occurred in heat-cool-heat cycles, around 150 C. Keywords: Propranolol, TG-DTA, Thermal Behavior.

2 Introdução O propranolol (Figura 1) é um fármaco da classe dos bloqueadores de receptores cardíacos β- adrenégicos (β-bloqueadores), prescrito para o tratamento de algumas doenças cardiovasculares tais como angina pectoris, hipertensão, arritmias cardíacas e infarto do miocárdio [1]. Apresenta-se na forma de um pó branco, inodoro e de sabor amargo, pouco solúvel em água, solúvel em etanol e em acetona e com ponto de fusão em torno de 96ºC. Em medicamentos este fármaco está na forma de cloridrato de propranolol, sendo solúvel em água, quando o ponto de fusão se mostra entre 160 e 163ºC. As apresentações comercialmente disponíveis deste princípio ativo são comprimidos e soluções injetáveis [2,3]. Figura 1. Fórmula estrutural do propranolol. O estudo do comportamento térmico do fármaco é importante, pois a oxidação e decomposição são estudadas para determinar a segurança do processo de fabricação. Em alguns casos, o comportamento de oxidação é a melhor característica para a escolha de excipientes além do estudo de mudanças físicas durante o armazenamento da forma de dosagem [4]. Os métodos termoanalíticos são amplamente utilizados para verificar a estequiometria, decomposição térmica, estabilidade térmica, polimorfismo, reações no estado sólido, formulações de drogas, pureza, entre outras propriedades [4]. Na literatura não há relatos sobre as análises dos produtos voláteis formados durante a decomposição do propranolol. Objetivos Esse trabalho tem como objetivo investigar o comportamento térmico e os gases evolvidos durante o aquecimento do propranolol, utilizando as técnicas TG-DTA, DSC e TG-FTIR.

3 Métodos e Materiais O propranolol P.A. (Sigma-Aldrich) foi utilizado sem purificação prévia. As curvas TG-DTA foram obtidas no equipamento SDT Q600, da TA Instruments, utilizando-se 10 mg de propranolol, atmosfera de nitrogênio com vazão de 50 ml min -1, razão de aquecimento de 10 C min -1 e intervalo de temperatura de C, em cadinhos abertos de alumina. As curvas DSC foram obtidas em um Módulo Calorimétrico DSC Q10, com acessório de resfriamento Refrigerated Cooling System (RCS) e gerenciado pelo software Thermal Advantage for Q Series, ambos da TA Instruments. A razão empregada foi de 10 C min -1, sob atmosfera dinâmica de nitrogênio (50 ml min -1 ), suporte de amostra de alumínio fechado com orifício no centro da tampa, massa da amostra de aproximadamente 6,0 mg e intervalo de temperatura de -50 a 200 C. As curvas foram obtidas em ciclos consecutivos de aquecimento/resfriamento (heat-cool-heat cycles). Os voláteis foram analisados em um espectrofotometro Nicolet is 10 da Thermo Scientific acoplado à saída de gases do SDT Q600. Resultados e Discussão As curvas TG/DTG e TG-DTA do propranolol são apresentadas na Figura 2. Na curva TG, pode-se observar que não há perda de massa até a temperatura de aproximadamente 200 C. No entanto, em 160 C observa-se um pico endotérmico na curva DTA que corresponde à fusão do fármaco que inicia na temperatura de aproximadamente 152 C. De acordo com a curva DTG, o propranolol apresenta perda de massa em uma única etapa entre 200 e 400 C correspondente a 99,80% associada ao pico endotérmico em 312 C na curva DTA, que foi atribuído à decomposição do fármaco. A Figura 3 apresenta as curvas DSC do propranolol. No primeiro aquecimento foi observado um pico endotérmico referente ao processo de fusão, com pico em 166,7 C ( H fus = 16,31 kj mol -1 ). No primeiro resfriamento nota-se que não ocorre a cristalização, mas uma transição vítrea em torno de 30 C, típica de compostos amorfos.

4 TG DTA DTG 2 0,0-0,1 Massa/% DTG/% C ,2-0,3 DTA/ C mg ,4 0 exo -1-0, Temperatura/ C Figura 2. Curva TG/DTG-DTA. m i = 10,401 mg, atmosfera de nitrogênio, razão de aquecimento 10 ºC min Fluxo de calor / Wg Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4-25 exo Temperatura / o C Figura 3. Curva DSC do propranolol. No segundo aquecimento, há a reversão da transição vítrea, representada pelo desvio da linha base em torno de 30 C, seguida de um evento exotérmico com pico em 125 C ( H crist = 13,10 kj mol -1 ), provavelmente associado a uma cristalização a frio, seguida de novo processo endotérmico, relativo à de fusão, com pico em 165,7 C ( H fus = 15,42 kj.mol -1 ) [3]. Durante o segundo resfriamento, foram observadas as mesmas características do primeiro. Uma investigação dos gases evolvidos durante a decomposição térmica revelou a evolução de gases durante todo o experimento, como observado no gráfico de Gram-Schmidt, Figura 4.

5 Figura 4. Gráfico Gram-Schmidt da análise térmica do propranolol. Em torno de 30 min (313 C) nota-se a saída de voláteis em maior intensidade. Analisando-se os espectros em fase gasosa desses voláteis observam-se picos na região de e cm -1, típicos da dimetilamina e coincidentes com o espectro dessa substância segundo a biblioteca do banco de dados Nicolet TGA Vapor Phase e EPA Vapor Phase, contidos no software Omnic 8.0 da Thermo Scientific. Nota-se ainda evidencias sutis da presença de HCl e amônia nos espectros de FTIR em fase gasosa, mas não há resolução suficiente para comprovar efetivamente a presença desses gases. A saída de dimetilamina e HCl, são coerentes com a estrutura do fármaco e amônia poderia ser proveniente da decomposição da amina em fase gasosa. Outros componentes da estrutura do propranolol não puderam ser detectados, provavelmente devido à sua condensação na linha de transferência do TG para o FTIR. Conclusão As curvas TG-DTA e DSC e os espectros de FTIR forneceram informações sobre o comportamento térmico do propranolol, tais como mecanismo de decomposição térmica, fusão, transformações físicas e estabilidade térmica deste fármaco. O monitoramente dos gases envolvidos durante a decomposição térmica do fármaco através da técnica TG-FTIR mostrou como principal produto de decomposição a dimetilamina (C 2 H 7 N). Agradecimentos Os autores agradecem à agência de fomento FAPESP (Processo: 2012/ ).

6 Referências [1] Macedo RO, do Nascimento TG, Veras JWE. Compatibility and stability studies of propranolol hydrochloride binary mixtures and tablets for TG and DSC-photovisual. J Therm Anal Calorim. 2002;67: [2] Bartolomei M, Bertocchi P, Ramusino MC, Signoretti EC. Thermal studies on the polymorphic modifications of (R,S) propranolol hydrochloride. Thermochim. Acta. 1998; 321: [3] Gonsalves AA, Araújo CRM, Filho CAL, de Medeiros FS. Contextualizando reações ácido-base de acordo com a teoria protônica de Brönsted-Lowry usando comprimidos de propranolol e nimesulida. Quim. Nova. 2013;36: [4] Giron D. Applications of thermal analysis and coupled techniques in pharmaceutical industry. J Therm Anal Calorim. 2002; 68: