Tratamento Laser e Tratamentos Alternativos da Degenerescência Macular Relacionada com a Idade (Forma Exsudativa)

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1 Tratamento Acta Oftalmológica Laser e 12; Tratamentos 35-40, 2002 Alternativos da Degenerescência Macular Relacionada com a Idade (Forma Exsudativa) 35 Tratamento Laser e Tratamentos Alternativos da Degenerescência Macular Relacionada com a Idade (Forma Exsudativa) Rui Martinho A forma exsudativa da degenerescência macular relacionada com a idade é ainda a principal causa de cegueira, após os 60 anos de idade, no mundo ocidental. Ultimamente têm surgido novas terapêuticas que trazem uma esperança no combate a esta doença. O autor faz uma revisão do tratamento pela fotocoagulação e tratamentos alternativos, e propõe, de acordo com as várias formas de apresentação da doença, as indicações actuais para o seu tratamento; no entanto, estas indicações podem rapidamente ser alteradas, atendendo aos resultados de estudos com elevado nível de evidência que irão surgir, nomeadamente com a utilização de drogas antiangiogénicas. Palavras-chave: Degenerescência macular relacionada com a idade, membrana neovascular coroideia, fotocoagulação,terapia fotodinâmica, termoterapia transpupilar, terapia antiangiogénica. Antes de tratar qualquer doença é necessário diagnosticar: na Degenerescência Macular relacionada com a Idade (DMI) e na sua forma exsudativa, este problema coloca-se agora com mais acuidade, atendendo ao leque de opções terapêuticas existentes, de acordo com o tipo de membrana neovascular coroideia (MNV) em causa. Assim, para além da história da doença e do exame oftalmológico, o recurso à angiografia fluoresceínica (A Fl) é obrigatório; a angiografia com o verde de indocianina (ICG) pode permitir o tratamento de algumas formas da doença; para outras, o tratamento só é possível com o recurso à ICG de alta velocidade; a tomografia óptica coerente (OCT) revela-se muito útil para o seguimento de alguns doentes após tratamento. Várias classificações das MNV secundárias a DMI têm sido utilizadas de acordo quer com o exame subsidiário utilizado, quer decorrentes de alguns trabalhos fundamentais nesta patologia como o Macular Photocoagulation Study (MPS), o Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Study Group (TAP), etc; a classificação correcta de cada forma de apresentação é então hoje fundamental, atendendo às possibilidades terapêuticas existentes e respectivas indicações. * Assistente Hospitalar Graduado de Oftalmologia do H. de S. João CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO O MPS I - Clássicas (Bem definidas) II - Ocultas com DEP (tipo I) - descolamento fibrovascular sem DEP (tipo II) - difusão tardia de origem indeterminada CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO O TAP I - Membranas predominantemente clássicas II - Membranas minimamente clássicas III - Membranas Ocultas CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A ICG I - Hot spots II - Placas III - Formas de apresentação mistas IV - Anastomoses retinocoroideias (RCA) e a proliferação angiomatosa retiniana (RAP) V - Formas polipóides VI - Vaso aferente (feeder vessel) CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A LOCALIZAÇÃO I - extrafoveais II - justa foveais III - subfoveais

2 36 Rui Martinho Depois de diagnosticar a forma de apresentação da doença, vamos tratar. A terapêutica no momento actual deve ser baseada na evidência (evidence based medicine), isto é baseada de preferência nos resultados de trabalhos randomizados, controlados, com grande número de doentes, muitas vezes multicêntricos. Só se não os houver, poderemos orientar a nossa actividade por trabalhos com um nível de evidência inferior e só em última análise pela experiência pessoal. Só cerca de 10 a 20% dos doentes, terão indicação para este tipo de tratamento. A destruição não selectiva da MNV. Cerca de 50% de persistência ou recidivas da membrana com agravamento da acuidade visual consecutivo. Hoje, há a possibilidade de associar outro tipo de tratamento, em caso de recidiva ou persistência da membrana: a terapia fotodinâmica e talvez a terapia antiangiogénica, o que poderá melhorar o prognóstico destes doentes. I - FOTOCOAGULAÇÃO 1. Tratamento Laser baseado nas Informações da Angiografia Fluoresceínica (MPS) O tratamento laser baseado nas informações da angiografia fluoresceínica era o único tratamento devidamente comprovado para a doença até há bem pouco tempo. Este tratamento consiste em destruir toda a lesão neovascular para parar a evolução da doença e impedir a perda progressiva da acuidade visual. Ao destruir a lesão, pelo efeito térmico, vai danificar as estruturas adjacentes. Quatro dados importantes no uso desta terapêutica: A acuidade visual, a classificação da membrana na AFl, o tamanho da lesão e a localização relativamente à fóvea. Assim, está demonstrado o interesse da fotocoagulação térmica nas seguintes lesões: membranas bem definidas extrafoveais 1 Aos 18 e 60 meses, apenas 25% dos olhos tratados comparado com 60% dos não tratados, tiveram perdas visuais severas. Não há no momento actual, motivo para não tratar estes olhos desta maneira. membranas bem definidas justafoveais 2 Aos 60 meses, 55% dos olhos tratados comparado com 65% dos não tratados, tiveram perdas visuais severas; nesta situação, a diferença entre os doentes tratados e não tratados, embora estatisticamente significativa não é brilhante, pelo que se começa a tratar estes doentes com outras terapêuticas. membranas bem definidas subfoveais Quando estas membranas, se apresentam com um tamanho pequeno e os doentes com uma acuidade visual diminuída, provou-se que havia benefício no tratamento destes doentes se o doente e o oftalmologista estavam preparados para uma baixa imediata de acuidade visual a seguir ao tratamento 3. Noutras membranas o beneficio do Laser só se manifestava ao fim de 2 anos. 2. Tratamento Laser baseado na ICG Muitas MNV são mal-definidas na angiografia fluoresceínica, mas com o recurso à ICG, algumas delas identificam-se como lesões focais (hot spots) e por vezes de localização extrafoveal, pelo que pode aqui efectuar-se também uma fotocoagulação apenas da área que se pensa ser, pela indocianina, a membrana. Hot spots associados a descolamentos do epitélio pigmentado (membranas ocultas com DEP): o tratamento não parece ter melhorado a acuidade visual final, quando comparado com os doentes não tratados estudo não randomizado 4. Falta de trabalhos com grande número de doentes, randomizados, que comparem o tratamento com a história natural da doença. Apesar da ICG conseguir em cerca de 40 % definir a membrana, cerca de metade continuam a ter localização subfoveal, o que implica a utilização de uma técnica alternativa como a TFD 5. Com o laser baseado na ICG a taxa de persistência e recidivas atinge também os 50%. Também aqui é possível associar outro tipo de tratamento em caso de recidiva melhorando assim o prognóstico visual: terapia fotodinâmica e talvez a terapia antiangiogénica. 3. Fotocoagulação do Vaso Aferente (Feeder Vessel) Com a videoangiografia de alta velocidade e a indocianina, é possível identificar nas fases muito precoces do angiograma, a ou as artérias nutritivas da membrana e mesmo que esta seja de localização subfoveal é possivel fotocoagular a artéria aferente se for extrafoveal, no sentido de fazer desaparecer a membrana ou as manifestações clínicas a ela associadas, exsudação, hemorragia, etc. Tem sido utilizado, quer o laser térmico clássico quer o laser micropulsado, na tentativa de diminuir a destruição da retina adjacente. É necessário de um modo geral tratamentos repetidos.

3 Tratamento Laser e Tratamentos Alternativos da Degenerescência Macular Relacionada com a Idade (Forma Exsudativa) 37 Há trabalhos que apontam para que um tratamento combinado de PDT primeiro, facilitaria o tratamento do vaso aferente depois 6. Processo muito demorado que obriga à realização de angiografias com indocianina repetidas e tratamentos repetidos. Curva de aprendizagem longa para a interpretação e identificação dos vasos aferentes. Falta de trabalhos randomizados. 4. Tratamento Laser das Membranas Polipóides A ICG permite a identificação de uma forma de apresentação da DMI, as lesões polipóides. Estas lesões quando extrafoveais parecem ter uma boa resposta ao tratamento pela fotocoagulação. Quando são subfoveais a Terapia Fotodinâmica parece também dar bons resultados. II - TERAPIA FOTODINÂMICA (TFD) Tratamento em duas etapas, efectuado em ambulatório, com um número muito pequeno de complicações. O primeiro passo consiste na injecção endovenosa de uma droga activada pela luz; o segundo, consiste na activação dessa droga que se acumula selectivamente na membrana neovascular coroideia, por um laser sem efeitos térmicos apreciáveis.isto inicia um processo citotóxico de lesão das células endoteliais, activação plaquetária, trombose e oclusão dos neovasos. Esta terapêutica utilizando como droga a Verteporfina foi demonstrada e provada por estudos randomizados, controlados, multicêntricos com grande número de doentes nas membranas neovasculares subfoveais. Estudo TAP (Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy Study Group): - membranas predominantemente clássicas O tratamento reduziu significativamente o risco de perdas moderadas de visão (perdas superiores a 3 linhas) aos 2 anos: 60% dos doentes tratados perderam menos de 3 linhas enquanto só 30% dos não tratados, perderam menos de 3 linhas. A acuidade visual diminuiu em média em todos os doentes ao longo dos 2 anos de follow-up, mas os doentes tratados mantiveram-se 2 linhas acima dos não tratados (escala do ETDRS); os scores médios de sensibilidade ao contraste dos doentes tratados estiveram também sempre acima dos doentes não tratados 7. Estudo VIP (Verteporfin in Photodynamic Therapy Study): Mostrou que havia benefício no tratamento de: membranas ocultas pequenas e/ou, com AV inicial inferior a 20/50 9. Estudo VIM (Verteporfin in Minimally Classic Choroidal Neovascularization due to Age-related Macular Degeneration): Está a decorrer, onde se avalia uma tratamento modificado, para as lesões minimamenteclássicas. Estudo VER (Visudyne Early Retreatment in Predominantly Classic Subfoveal Choroidal Neovascularization due to Age-related Macular Degeneration Study): A decorrer para analisar se há vantagem em retratar os doentes antes dos 3 meses habituais. Membranas justafoveais: Não há estudos que demonstrem o interesse da TFD nas membranas justafoveais; no entanto atendendo aos resultados pouco satisfatórios do laser térmico, à percentagem enorme de recidivas que são quase sempre para a fóvea, temos optado por efectuar nesta situação também TFD; está no entanto por provar o valor desta atitude. Membranas ocultas com DEP: É fundamental, nas membranas ocultas, diferenciar as associadas a DEP, das ocultas não associadas a DEP; as primeiras, com pior prognóstico e possivelmente com um risco mesmo aumentado de complicações, como rasgaduras do EP, mesmo em seguida à TFD. Membranas com apresentação polipóide: Há trabalhos com um número reduzido de doentes, que apontam para uma melhoria de 60% dos olhos com a TFD. Preço. Necessidade de repetição dos tratamentos. Poucos doentes melhoram a a.v.. Dificuldade na selecção dos casos. III - TERMOTERAPIA TRANSPUPILAR (TTT) Método subliminar de aumento da temperatura coroideia (4 a 9ºC) que foi adaptado do tratamento de alguns tumores. O laser utilizado é um díodo de 810 nm com um tamanho do spot e uma duração específicos. O objectivo desta técnica é conseguir a oclusão da neovascularização sem danificar as celulas adjacentes; a penetração do calor é optimizada pelo

4 38 Rui Martinho tempo de exposição, diâmetro do spot e comprimento de onda. Trabalhos iniciais não randomizados, mostraram que este tratamento pode ser eficaz nas membranas ocultas 9. Determinação da intensidade ideal de modo a não produzir um buraco negro. Falta de trabalhos randomizados. Está a decorrer nos USA, um trabalho que acabou o recrutamento de doentes, com membranas ocultas inferiores a 3 mm, que nos poderá dar respostas sobre esta terapeutica: TTT 4 CNV. IV - TERAPIA ANTIANGIOGÉNICA Muitos factores de crescimento contribuem para os acontecimentos moleculares envolvidos na regulação do aparecimento de neovasos e têm assim um papel importante na patogénese da neovascularização coroideia associada à DMI. Muitos investigadores acreditam que a inibição da angiogénese pode permitir o desenvolvimento de terapias eficazes para a DMI exsudativa. Um dos factores mais importantes, parece ser o VEGF (vascular endothelial growth factor) e inibidores deste factor estão a ser estudados para o tratamento desta doença. interferon alfa-2a Estudos multicêntricos mostraram a falta de eficácia deste medicamento. Correntemente trabalhos importantes com elevado número de doentes, randomizados, controlados, estão a decorrer (fase III) com outras substâncias. Os resultados preliminares parecem ser encorajadores, no sentido não só de preservar a acuidade visual, mas também de a podermelhorar: rhufab V2 (Genentech) injecção intravítrea, acabou o recrutamento dos doentes em Julho de Doentes com:. membranas predominantemente clássicas;. minimamente clássicas;. lesões activas após PDT. - VEGF aptamer (Eyetech) Injecção intravítrea de uma molécula que se liga ao VEGF impedindo-o assim de se ligar ao receptor habitual. acetato de anecortave corticóide (Alcon) injecção subtenoniana de 15 mg. Preço? Técnicas mais invasivas - injecções intravítreas. Faltam ainda resultados definitivos. V- CIRURGIA Cirurgia submacular Desaconselhada pelos maus resultados, pois a excisão da membrana trazia células do epitélio pigmentado e fotoreceptores, levando a uma atrofia da mácula que não era melhor que a história natural da doença 10. Cirurgia recuperada, quando associada a translocação de epitélio pigmentado adjacente, para a zona subfoveal (estudos preliminares) Translocações Cirurgia considerada por muitos como experimental, outros como último recurso, persiste e continua em alguns centros a desenvolver-se. Estudos são necessários para confirmar os resultados, melhorar a previsibilidade da cirurgia e diminuir as complicações. Nesta cirurgia a fóvea é deslocada do local suprajacente à membrana para uma área mais normal. Em seguida efectua-se laser térmico para destruição da MNV ou esta é extraída cirurgicamente. Há fundamentalmente duas técnicas descritas: Translocação macular parcial - De Juan (LMT) Neste caso à custa de uma prega esclerocoroideia efectuada normalmente temporal superior, que desloca a zona da membrana para cima, ao mesmo tempo que a retina préviamente descolada vai reaplicar mais abaixo. Esta técnica permite um deslocamento da fóvea muito pequeno, dificil de prever,em média 1200 micra. Num estudo efectuado em100 olhos, em 35 (40% dos que completaram o follow-up de 12 meses) obtiveram-se acuidades visuais, iguais ou superiores a 20/100. As recidivas das MNV atingiram os 35% 12. Atendendo ao deslocamento que permite, só funciona com membranas pequenas e com um pólo posterior relativamente poupado pela doença. Alta taxa de complicações: Dr - 17,4% Buraco macular - 7,8% Prega retiniana Macular - 4,6 % Recidiva da membrana - 35%. Translocação total C. Eckardt Nesta cirurgia primeiro operam-se os músculos, depois é efecuada uma facoemulsificação do cristalino, em seguida provoca-se um descolamento total da retina, seguido de retinotomia periférica em 360º e consequente rotação da retina em torno do nervo óptico e introdução de óleo de silicone. Esta técnica permite um deslocamento maior da fóvea, em média, 3500 micra.

5 Tratamento Laser e Tratamentos Alternativos da Degenerescência Macular Relacionada com a Idade (Forma Exsudativa) 39 Esta cirurgia tem uma curva de apredizagem longa. O próprio C. Eckardt refere que no início a cirurgia demorava 5 horas e agora demora 2,5 h.a recorrência da membrana em 30% e o desenvolvimento de PVR em 20% são as duas complicações mais graves e frequentes. implantes epi ou subretinianos - primeirospassos VI TRATAMENTOS COMBINADOS Ao descrevermos as várias técnicas, temos referido a utilização de associações de mais do que uma terapêutica, nomeadamente: Fotocoagulação térmica e TFD; TFD e tratamento do Vaso aferente (Feeder Vessel); TFD e antiangiogénicos; Cirurgia e fotocoagulação térmica; Cirurgia e TFD. Indicações em 2002 do Tratamento das Membranas Neovasculares Coroideias secundárias a DMI Tipo de Lesão Localização Tratamento***** Tratamento*** MNV bem definida extrafoveal fotocoagulação (clássica) laser térmico MNV bem definida justafoveal fotocoagulação (clássica) laser térmico TFD com verteporfina MNV bem definida subfoveal TFD com verteporfina translocação macular? (clássica) MNV predominant. clássica subfoveal TFD com verteporfina MNV oculta sem DEP extrafoveal pela ICG Fotocoagulação baseada na ICG MNV oculta sem DEP pequena subfoveal TFD com verteporfina e/ou baixa AV MNV oculta sem DEP grande subfoveal observação ou boa AV TTT? MNV oculta com DEP subfoveal observação ***** Tratamento demostrado por estudos randomizados (medicina baseada na evidência *** Tratamento baseado em estudos pilotos ou series de casos (sem uma evidencia importante) VII - PREVENÇÃO Tratamento laser das drusas Nos olhos adelfos de olhos com MNV não vale a pena tratar, pelo contrário há um efeito deletério do tratamento; nos olhos com drusas bilaterais aguarda-se ainda o resultado do The Choroidal Neovascularization Prevention Trial (CNVPT) e de outros trabalhos mais recentes, com a utilização de laser subliminar 12 ABSTRACT The exudative form of Age - related Macular Degeneration is the leading cause of blindness among people over 60 years of age, in the western world. New recent advancements bring a new hope to the treatment of this disease. In this review, the author, presents the treatment options, based on the various presentation of the disease.those indications can rapidly change, as new drugs are advancing trough clinical trials. KEY-WORDS Age-related Macular Degeneration, choroidal neovascularization, photocoagulation, photodynamic therapy, transpupillary thermotherapy, antiangiogenic therapy. BIBLIOGRAFIA 1. Macular Photocoagulation Study Group. Argon laser photocogulation for neovascular maculopathy: five years results from randomized clinical trials. Arch Ophtalmol, 1991; 109: Macular Photocoagulation Study Group. Laser Photocoagulation for Juxtafoveal Choroidal Neovascularization: five-year results from randomized clinical trials. Arch Ophtalmol, 1994; 112: Macular Photocoagulation Study Group.Visual Outcome After Laser Photocogulation for Subfoveal Choroidal Neovascularization Secondary to Age-related Macular Degeneration: the influence of initial lesion size and initial visual acuity. Arch Ophtalmol,1994; 112: C. Baumal, E. Reichel, J. Duker, J. Wong; C. Puliafito. Indocyanine Green Hyperfluorescence Associated with Serous retinal Pigment Epithelial Detachment in Age-related Macular Degeneration. Ophthalmology 1997; 104: C. Regillo,W. Benson,J. Maguire,W. Annesley. Indocyanine Green Angiography and Occult Choroidal Neovascularization. Ophthalmology 1994; 101: Sequencial Combined Photodynamic and Feeder Vessel Treatment Reduces the Number of Photodynamic Re-treatments of Choroidal Neovascularization in Age-related Macular Degeneration. Apresentação oral no ARVO Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-related Macular Degeneration with Verteporfin: two years results of 2 randomized clinicaltrials - TAP report 2. Arch Ophthalmol 119: 198, 2001

6 40 Rui Martinho 8. Verteporfin Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-related Macular Degeneration: two years results of a randomized clinical trial including lesions with occult with no classic choroidal neovascularization - Verteporfin in Photodynamic Therapy report 2. Am J Ophthalmol 131: 541, E. Reichel, A. Berrocal, Michael, A. Kroll; V. Desai, J. Duker, C. Puliafito.Transpupillary thermotherapy of occult suvfoveal choroidal neovascularization in patients with agerelated macular degeneration. Ophthalmology 1999; 106: Submacular surgery trials pilot study Report nº1. Am J Ophthalmol, 2000; 130: P. Stanga, A. Kychenthal, F. Fitzke, A. Halfyard, R. Chan, A. Bird, G. Aylward.Retinal Pigment Epithelium Translocation after Choroidal Neovascular Membrane Removal in Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology 2002;109; G. Fujii, E. de Juan, D. Pieramici, M. Humayun, S. Philips, S. Reynolds, M. Melia; A. Schachat. Inferior Limited Macular Translocation for Subfoveal Choroidal Neovascularization secondary to age-related macular degeneration: 1-year visual outcome and recurrence report.am J Ophthalmol, 2002; 134: The Choroidal Neovascularization Prevention Trial Research Group. Laser Treatment in Eyes with Large Drusen - Shortterm Effects Seen in a pilot Randomized Clinical Trial- Ophthalmology 1998; 105: