MURILO ALMEIDA MACHADO AVALIAÇÃO CLÍNICOPATOLÓGICA DE DOENÇAS IMUNOLOGICAMENTE MEDIADAS DA CAVIDADE BUCAL COM GENGIVITE DESCAMATIVA

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1 MURILO ALMEIDA MACHADO AVALIAÇÃO CLÍNICOPATOLÓGICA DE DOENÇAS IMUNOLOGICAMENTE MEDIADAS DA CAVIDADE BUCAL COM GENGIVITE DESCAMATIVA Londrina 2018

2 MURILO ALMEIDA MACHADO AVALIAÇÃO CLÍNICOPATOLOGICA DE DOENÇAS IMUNOLÓGICAMENTE MEDIADAS DA CAVIDADE BUCAL COM GENGIVITE DESCAMATIVA: Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Departamento de Medicina Oral e Odontologia Infantil do Curso de Odontologia da Universidade Estadual de Londrina, como requisito parcial à obtenção do título de Cirurgião Dentista. Orientador: Prof. Dr. Fábio Augusto Ito Londrina 2018

3 MURILO ALMEIDA MACHADO AVALIAÇÃO CLÍNICOPATOLÓGICA DE DOENÇAS IMUNOLÓGICAMENTE MEDIADAS DA CAVIDADE BUCAL COM GENGIVITE DESCAMATIVA Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Departamento de Medicina Oral e Odontologia Infantil da Universidade Estadual de Londrina, como requisito parcial à obtenção do título de Cirurgião Dentista. BANCA EXAMINADORA Orientador: Prof. Dr. Fábio Augusto Ito Universidade Estadual de Londrina - UEL Prof. Dr. Ademar Takahama Júnior Universidade Estadual de Londrina - UEL Londrina, de de.

4 DEDICATÓRIA Como memória póstuma, dedico este trabalho ao meu bisavô, que faleceu durante a reta final da construção deste, por todo carinho e cuidado que a mim ele sempre teve desde pequeno. Pessoa da qual tenho como exemplo de homem e sou eternamente grato por tudo. Lamento o fato de não ter me visto formado como cirurgião dentista. Bellisário Bueno

5 AGRADECIMENTO (S) À minha mãe, Flávia, por todo o carinho e dedicação necessários para a minha formação humana, por sempre acreditar em mim e estar ao meu lado durante todos esses anos, antes e durante a minha formação acadêmica. Sem ela não teria chegado até aqui. Serei eternamente grato por tudo. À minha bisavó, Ana, uma pessoa adorável que sempre me deu todo apoio e base, me passando sempre pensamentos positivos, mesmo nas horas mais difíceis, sendo essencial na minha formação pessoal. Ao meu falecido bisavô, Bellisário, um homem exemplar que sempre admirei, exemplo de bom caráter e humildade, essencial na minha formação pessoal. Sou eternamente grato a todo o carinho que sempre teve comigo. À minha avó, Maria Aparecida, uma pessoa sempre presente, não medindo esforços para ajudar no que fosse preciso. Ao meu avô, Maurício, que, desde pequeno, sempre estimulou meu conhecimento lógico. Aos demais, como meu padrasto, Adão; minha irmã, Marcella; minha tia, Claudineia; minha madrinha, Daniela; meus avós paternos, Maria José e Flávio, além de outras pessoas que foram e são, em igualdade também, muito importantes para mim, sou grato por sempre estarem ao meu lado e por sempre torcerem por mim. Aos meus professores, Dr. Fábio Ito e Dr. Ademar Takahama, os quais agradeço pela paciência e comprometimento que sempre tiveram comigo e por serem profissionais exemplares em que me espelho, transmitindo seus conhecimentos de maneira brilhante. São exemplos de ética e competência profissional. Às minhas parceiras do projeto de pesquisa, Nathália Torres e Isabela Silva, que contribuíram diretamente com a contrução deste trabalho. Sem elas não seria possível a sua concretização. Sou muito grato. Aos meus amigos verdadeiros e queridos que construí durante esses anos de faculdade e posso considerar como irmãos, Guilherme, Murilo, Keven e Daniel, agradeço-lhes pelo companheirismo, apoio e pela também contribuição, mesmo que indireta. À Universidade Estadual de Londrina por me oferecer a oportunidade da minha formação profissional. Sentirei saudades.

6 Se eu consegui observar mais longe, foi por estar sobre os ombros de gigantes. Isaac Newton

7 MACHADO, Murilo Almeida. Avaliação Clínicopatológica de Doenças Imunologicamente Mediadas da Cavidade Bucal com Gengivite Descamativa folhas. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Odontologia) Universidade Estadual de Londrina, Londrina, RESUMO O termo gengivite descamativa representa um quadro gengival no qual o epitélio da gengiva se solta espontaneamente ou com leves manipulações. Este processo está provavelmente associado a uma manifestação clínica das várias doenças vesículoerosivas ou imunológicamente mediadas. O objetivo deste estudo foi avaliar as principais características clínicas de pacientes com doenças imunologicamente mediadas da cavidade bucal com o sinal clínico de gengivite descamativa atendidos no ambulatório de Estomatologia da Clínica Odontológica Universitária da UEL. Foram incluídos os pacientes com diagnóstico de líquen plano, pênfigo vulgar e penfigóide das membranas mucosas dos últimos 2 anos. Os dados como idade, sexo, diagnóstico, hábitos nocivos, sinais e sintomas, locais de acometimento e tratamento foram coletados dos prontuários através de uma ficha padronizada e tabulados em uma planilha do Excel. Dentre os 5 casos encontrados, 4 casos ocorreram em mulheres, 3 tiveram diagnóstico de líquen plano e 2 de penfigoide das membranas mucosas. A idade média foi de 54,4 anos, variando de 37 a 67 anos. 80% dos pacientes apresentavam sintomas associados ao quadro, sendo queimação e dor os principais. Os casos diagnosticados como penfigoide das membranas mucosas apresentavam apenas lesões em gengiva, já os casos de líquen plano apresentavamse como lesões multifocais, envolvendo também mucosa jugal, mucosa labial, palato e língua. A principal modalidade de tratamento foi através da corticoterapia tópica e/ou sistêmica. Com esta pesquisa, pudemos identificar as principais características clínicas dessa série de casos. A gengivite descamativa foi mais frequente no gênero feminino, geralmente apresentava sintomatologia dolorosa ou queimação e apresentou-se isolada ou acompanhada de lesões em outras localizações bucais. Palavras-chave: Estomatologia. Gengivite. Doenças Autoimunes.

8 MACHADO, Murilo Almeida. Clinical and pathological evaluation of immunologically mediated diseases of the oral cavity pages. Undergraduate Final Work (Gratuation in Dentistry) State University of Londrina, Londrina, ABSTRACT The term desquamative gingivitis represents a gingival frame in which the gingival epithelium loosens spontaneously or with slight manipulations. This process is probably associated with a clinical manifestation of the various vesicular-erosive or immunologically mediated diseases. The objective of this study was to evaluate the main clinical characteristics of patients with immunologically mediated diseases of the oral cavity with clinical signs of desquamative gingivitis treated at the Clinic of Stomatology of the University Dental Clinic of UEL. Patients with diagnosis of lichen planus, pemphigus vulgaris and mucous membranes pemphigoid of the last 2 years were included. Data such as age, sex, diagnosis, harmful habits, signs and symptoms, places of affection and treatment were collected from the charts through a standardized chart and tabulated in an Excel spreadsheet. Among the 5 cases found, 4 cases occurred in women, 3 had a diagnosis of lichen planus and 2 of pemphigoid. The mean age was 54.4 years, ranging from 37 to 67 years. 80% of the patients had symptoms associated with the condition, with burning and pain being the main symptoms. The cases diagnosed as mucous membranes pemphigoid presented only lesions in the gingiva, whereas cases of lichen planus presented as multifocal lesions, also involving jugal mucosa, labial mucosa, palate and tongue. The main modality of treatment was through topical and/or systemic steroids. With this research, we were able to identify the main clinical characteristics of this series of cases. Desquamative gingivitis was more frequent in the female genus, usually presenting with painful symptoms or burning and was isolated or accompanied by lesions in other oral locations. Key words: Stomatology. Gingivitis. Autoimmune Diseases

9 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Pacientes com gengivite descamativa segundo os locais de acometimento e diagnóstico de doença imunologicamente mediada Tabela 2 Pacientes com gengivite descamativa segundo o tipo das lesões relacionando com o diagnóstico... 24

10 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS DICB ELISA COU GD LPE LPO PMM PV UEL Doenças Imunologicamente Mediadas da Cavidade Bucal Ensaio de Imunoabsorção Enzimática (Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay) Clínica Odontológica Universitária Gengivite Descamativa Líquen Plano Erosivo Líquen Plano Oral Penfigoide das Membranas Mucosas Pênfigo Vulgar Universidade Estadual de Londrina

11 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REFERENCIAL TEÓRICO 2.1 PÊNFIGO VULGAR PENFIGOIDE DAS MEMBRANAS MUCOSAS LÍQUEN PLANO GENGIVITE DESCAMATIVA PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS LEVANTAMENTO DOS PRONTUÁRIOS SEPARAÇÃO DAS LÂMINAS HISTOPATOLÓGICAS PREENCHIMENTO DE FICHA PADRONIZADA TABULAÇÃO DOS DADOS ANÁLISE DESCRITIVA E ESTATÍSTICA RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS APÊNDICES APÊNDICE A Ficha padronizada para coleta de dados clínicos e histopatológicos 1ª sessão APÊNDICE B Ficha padronizada específica para coleta de dados clínicos e histopatológicos 2ª sessão APÊNDICE C Ficha padronizada específica para coleta de dados clínicos e histopatológicos 3ª sessão... 37

12 12 1 INTRODUÇÃO As doenças mucocutâneas autoimunes representam um grupo heterogêneo de desordens que podem envolver a pele e a mucosa, incluindo a mucosa oral. Os primeiros sinais e sintomas podem aparecer na mucosa, pele ou ambos (Jaafari- Ashkavandi et al., 2011). Algumas dessas desordens mais encontradas na mucosa oral são o Líquen Plano Oral (LPO), o Penfigoide das Membranas Mucosas (PMM) e o Pênfigo Vulgar (PV) (Casiglia et al., 2001). Apesar de patogêneses distintas, essas lesões apresentam características clínicas e sintomas parecidos, principalmente úlceras dolorosas, erosões ou vesículas. Não existe cura para essas doenças e o tratamento é direcionado para aliviar os sintomas e prolongar os períodos assintomáticos (Czerninsk et al., 2014). O diagnóstico dessas doenças é baseado nos achados clínicos, histopatológicos e em alguns casos na imunofluorescência direta e indireta. (Rad et al., 2009) A detecção precoce e o tratamento dessas doenças auxiliam no controle da disseminação e do envolvimento generalizado (Arisawa et al., 2008). A Gengivite Descamativa (GD) é geralmente uma das principais manifestações das doenças imunologicamente mediadas da cavidade bucal. A GD não constitui um diagnóstico, mas sim uma manifestação clínica. O seu quadro indica a presença de eritema, descamação, erosão e formação de bolhas na gengiva inserida e marginal. A principal característica da GD é o aspecto avermelhado da gengiva (Lo Russo et al., 2008). O objetivo deste estudo foi avaliar as principais características clínicas de pacientes com doenças imunologicamente mediadas da cavidade bucal (DICB) da cavidade bucal com o sinal clínico de gengivite descamativa atendidos no ambulatório de Estomatologia da Clínica Odontológica Universitária (COU) da Universidade Estadual de Londrina (UEL).

13 13 2 REFERENCIAL TEÓRICO 2.1 PÊNFIGO VULGAR (PV) O pênfigo representa um grupo raro de doenças mucocutâneas autoimunes que são caracterizadas pela formação de fendas que acometem o epitélio escamoso estratificado e resulta em bolhas na pele e na mucosa. É considerada uma doença grave e apresenta diversas variantes (Scully et al., 2008). O PV é a principal variante e frequentemente acomete a cavidade oral (Black et al., 2005). Outras variantes, como o pênfigo foliáceo, pênfigo eritematoso e pênfigo vegetante raramente acometem a cavidade oral (Anon, 1980). No PV, a formação de bolhas se dá pela produção de autoanticorpos direcionados contra a desmogleína-3, uma molécula de adesão celular presente nos desmossomos, e que tem a função de ligar os queratinócitos do epitélio escamoso estratificado entre si (Nishikawa et al., 1996). Essa variante do pênfigo apresenta uma predisposição genética marcante e alguns grupos étnicos são mais susceptíveis, como os Judeus Ashkenazi (Tron et al., 2005). A maioria dos casos é idiopática, mas em alguns casos, alguns fatores desencadeantes podem ser identificados, como a utilização de medicamentos, infecção viral, agentes físicos, contatos com alérgenos e dieta (Ruoco et al., 2013). A sua prevalência é de cerca de 0,5 pacientes a cada pessoas por ano (Bystryn, 2005). Geralmente acomete igualmente homens e mulheres, com média de idade variando de 40 a 60 anos, com raros casos descritos em crianças (Joly, 2011). Em dois terços dos casos, a mucosa oral é o primeiro local de acometimento pela doença, podendo permanecer confinada nesse local por vários meses ou até anos (Scully et al., 1999). Clinicamente, as bolhas são raramente observadas na boca, pois rapidamente ulceram tornando-se erosões crônicas ou úlceras dolorosas. Essas úlceras são normalmente vistas na mucosa jugal, palato, ventre de língua e nos lábios (Scully & Porter, 1997; Scully et al., 1999; Davenport et al., 2001). Grandes áreas de envolvimento oral podem levar a dificuldade de alimentação, deglutição e fonação (Stoopler & Sollecito, 2014). O envolvimento gengival apresenta-se como lesões descamativas dolorosas ou também como bolhas ulceradas em gengiva, que constituem o sinal de Nikolsky positivo, sendo muito semelhantes as lesões encontradas no PV (Dahl & Cook, 1979).

14 14 Em 45% dos casos de PV, segundo Mignogna et al. (2001), ocorre inicialmente um envolvimento gengival. Estudos de Thorat et al. (2010) e Akman et al. (2008), que consideraram parâmetros de biofilme, sangramento gengival, profundidade de sondagem, perda de inserção clínica e perda óssea radiográfica, nos mostra uma correlação estatisticamente significativa entre os grupos em relação ao biofilme, profundidade de sondagem e perda de inserção, sendo assim pacientes com PV podem estar envolvidos na iniciação ou progressão da peridontite e que esta associação aumenta de acordo com a severidade do PV, muito provalmemente pelo receio do paciente com a escovação, considerando que há dor e sangramento gengival. O envolvimento cutâneo geralmente segue o aparecimento das lesões orais, geralmente na região do tronco, áreas intertriginosas (axila, região inframamária e inguinal) e couro cabeludo (Scully et al., 2008). Outras mucosas de epitélio escamoso estratificado, como a faringe, laringe, esôfago, conjuntiva, uretra, colo uterino e mucosa anal podem também ser acometidas nos casos mais severos (Ruoco et al., 2013). Em pacientes com PV na fase ativa de formação das bolhas, uma pressão digital firme na pele ou mucosa, pode levar à formação das bolhas em um local aparentemente normal (sinal de Nikolsky), mas este sinal não é nem altamente sensível ou específico (Uzun & Durdu, 2006). As desordens vesico-bolhosas ou ulcerativas que acometem a mucosa oral podem ser clinicamente semelhantes. Desta forma, atrasos no diagnóstico são comuns (Sirois et al., 2000). A biópsia de tecido perilesional com exame histopatológico e de imunofluorescência é muito importante para o diagnóstico do PV. Depósitos de IgG e C3 na região intercelular precede o aparecimento da acantólise no epitélio suprabasal, sendo, portanto, mais sensível que a histopatologia convencional. O teste para detecção dos autoanticorpos séricos por ELISA, também pode ajudar no direcionamento do prognóstico e tratamento (Scully et al., 2007). A histopatologia de rotina, juntamente com a imunofluorescência direta e indireta, e o teste ELISA são frequentemente avaliados para um diagnóstico preciso e são utilizados para o monitoramento durante o manejo do paciente (Stoopler & Sollecito, 2014). Se não tratado, o PV pode tornar-se generalizado, podendo levar ao óbito em 1 a 3 anos, devido à perda de fluidos e proteínas, além de infecções oportunistas. A utilização de corticosteroides sistêmicos e imunossupressores tem modificado

15 15 completamente o curso natural da doença e melhorado drasticamente o seu prognóstico. Atualmente, a taxa de mortalidade do PV é estimada em 5% a 10% (Joly, 2011). Entretanto, as complicações devido aos efeitos do seu tratamento são comuns (Herbst & Bystryn, 2000; Ruoco et al., 2013). Nos Estados Unidos em 1998, as doenças bolhosas, principalmente o PV, corresponderam à quarta causa de morte mais comum por doenças dermatológicas, após as neoplasias malignas, as úlceras e as infecções bacterianas (Risser et al., 2009). A principal modalidade de tratamento para o manejo do PV é a combinação de corticosteroides sistêmicos e imunossupressores. Em muitos casos, o imunossupressor micofenolato mofetil é o medicamento de escolha. As formas severas de PV requerem a administração intravenosa de dexametasona e ciclofosfamida. Nos últimos anos, o uso da terapia intravenosa de imunoglobulinas de altas doses tem ganhado popularidade. O Rituximab, um anticorpo monoclonal anti- CD20, que afeta tanto as respostas humoral quanto as mediadas por células, tem provado ser bastante efetivo. A combinação de imunoglobulinas intravenosas oferece um melhor resultado clínico e reduz a incidência de infecção (Ruoco et al., 2013-b). 2.2 PENFIGOIDE DAS MEMBRANAS MUCOSAS (PMM) O penfigoide é caracterizado por depósitos imunes ao longo da membrana basal do epitélio escamoso estratificado. Essa doença segue um curso menos severo se comparado ao PV (Scully & Lo Muzio, 2008). Existem vários subtipos de penfigoide, sendo o PMM o que acomete mais comumente a cavidade oral (Darling & Daley, 2006). A patogênese do PMM provavelmente inclui a indução de autoanticorpos resultando na liberação de citocinas e enzimas que agirão no destacamento das células da camada basal da membrana basal, e possivelmente a ação de proteínas do sistema complemento (Eversole, 1994). No PMM, observamos vesículas, bolhas e erosões principalmente na mucosa oral (Bagan et al., 2005). Acomete principalmente mulheres, com idade variando de 51 a 62 anos (Silverman et al., 1986; Bagan et al., 2005). Uma das características clínicas mais comum é a presença de lesões orais únicas. O envolvimento ocular pode resultar em sérias consequências, como a cegueira (Scully & Cawson, 1998). A mucosa oral é frequentemente o local de início do PMMucosas (Mobini et al., 1998). As vesículas ou bolhas podem ocorrer em qualquer região da mucosa oral,

16 16 podendo apresentar sinal de Nikolsky positivo como no PV. As bolhas se rompem e deixam uma úlcera irregular com uma superfície amarelada circundada por um halo eritematoso e os pacientes geralmente reclamam de dor e disfagia (Scully & Lo Muzio, 2008). Os pacientes com PMM geralmente apresentam lesões gengivais, sendo umas das principais causas da GD. (Leão et al., 2008). As lesões podem acometer também outras mucosas como a conjuntiva ocular, esôfago, laringe, mucosa genital, podendo gerar complicações severas. (Scully & Lo Muzio, 2008) A manifestação oral principal do PMM é a gengivite descamativa (GD), que se apresenta como um eritema intenso em gengiva inserida (Laskaris et al., 1982). Laskaris et al. (1986) relata envolvimento gengival em 63,6% dos 55 pacientes com PMM. Em estudo de Silverman et al. (1986) com 65 pacientes encontrou-se envolvimento gengival em 100% dos homens e 92% das mulheres. Gallagher e Shklar (1987) compilaram os dados de 120 pacientes e observaram o envolvimento gengival em quase todos os casos. Pode-se observar erosão ou descamação em gengiva e também vesículas ou bolhas que se rompem facilmente em pouco tempo, evoluindo para áreas de exposição de tecido conjuntivo, algumas vezes limitadas à gengiva inserida, caracterizando a GD. A formação de bolhas amareladas ou hemorrágicas em gengiva que se irrompem em um curto prazo, caracterizam o chamado sinal de Nikolsky positivo (Dahl & Cook, 1979). O diagnóstico do PMM deve ser confirmado através de biópsia com exame histopatológico e de imunofluorescência direta (Yancey & Egan, 2000; Yeh et al., 2003). Histologicamente, é caracterizado pela separação da junção entre o epitélio e o tecido conjuntivo ao nível da membrana basal, gerando uma fenda subepitelial com infiltrado inflamatório crônico na lâmina própria contendo eosinófilos, linfócitos e neutrófilos. A imunofluorescência direta demonstra depósitos, geralmente de IgG e C3, de modo linear na membrana basal (Scully & Lo Muzio, 1998). Os pacientes com PMM devem tentar evitar alimentos duros e melhorar a higienização oral (Yeh et al., 2003). Os pacientes que apresentam unicamente as lesões orais têm um curso clínico relativamente benigno se comparado com as variantes de penfigoide envolvendo outras mucosas, além disso, apresentam uma melhor resposta aos medicamentos tópicos (Mobini et al., 1998). Os corticosteroides por via tópica ou por injeção intralesional, são as principais modalidades de tratamento (Chan et al., 2002).

17 LÍQUEN PLANO (LPO) O LPO é uma doença autoimune mediada por linfócitos que também acomete o epitélio escamoso estratificado (Scully et al., 2000). Essa lesão é encontrada mundialmente em cerca de 0,5% a 2% da população, principalmente em pacientes na quinta a sexta décadas de vida e principalmente em mulheres (Eisen et al., 2005). O LPO na cavidade oral pode apresentar uma variedade de aspectos clínicos, desde pequenas pápulas, rasas e de cor branca, até placas que se assemelham a leucoplasias. O subtipo mais comum do Líquen Plano é o Líquen Plano reticular (LPR), caracterizado por estriações brancas (estrias de Wickham) na mucosa. Pacientes com lesões reticulares são frequentemente assintomáticos (Eisen, 2002). A variante atrófica/erosiva do LPO, representa outra apresentação clínica onde além das estrias brancas são observadas áreas erosivas e ulceradas, sendo geralmente associadas a desconforto, queimação e dor (Eisen, 2002; Scully & Carozzo, 2008). Alguns pacientes relatam uma rugosidade da superfície da mucosa e sensibilidade a alimentos condimentados (Boorgani et al., 2010). É comum uma história clínica de remissão e exacerbação das lesões em pacientes com Líquen Plano oral (Eisen, 1999). A gengivite descamativa usualmente está associada à forma erosiva do LPO, sendo que, segundo determinado estudo, aproximadamente 30% dos pacientes com LPO terão GD (Richards, 2005). O LPE em mucosa gengival é caracterizado pela presença de áreas eritematosas difusas que podem ou não ser entremeadas por focos descamativos e ulcerados. As lesões podem ocorrer acima do contorno gengival e podem se fazer presentes as estrias de Wickham adjacentes às regiões erosivas. O quadro clínico de gengivite descamativa não é patognomônico do LPE quando relacionado aos outros tipos de líquen (Dorta et al., 2000). O quadro de GD associada ao LPE frequentemente causa dor e queimação na região gengival. Quadros de gengivite e periodontite induzidas por biofilme podem aparecer sobreposto às lesões (Rubira et al., 1994). O diagnóstico do LPO é baseado na sua apresentação clínica e histopatológica, enquanto a imunofluorescência direta seria utilizada para diferenciar de outras doenças orais crônicas como o PV e o PMM (Stopler & Sollecito, 2014). Uma biópsia é recomendada tanto para confirmar o diagnóstico clínico quanto para excluir lesões pré-malignas e malignas (Scully & Carozzo, 2008).

18 18 Geralmente, nenhuma medicação é necessária para os pacientes com LPR. Nas formas atrófica/erosiva, onde os pacientes geralmente reclamam de dor, os corticosteroides tópicos de alta potência continuam sendo a modalidade de tratamento mais efetivo (Scardina et al., 2006). A correta higienização oral e o tratamento odontológico são extremamente importantes no manejo do LPO, uma vez que diminui os irritantes locais, diminuindo assim a resposta inflamatória (Miles & Howard, 1996). Ao menos três estudos têm demonstrado o risco de transformação maligna do LPO para carcinoma de células escamosas (Holmstrup et al., 1988; Gandolfo et al., 2004; Rodstrom et al., 2004). O risco de transformação maligna varia de 0,4% a 5% durante observação por períodos de 0,5 a 20 anos (van der Meij et al., 1999) e parece ser independente do tipo clínico do Líquen Plano e do tratamento realizado (Gandolfo et al., 2004). 2.4 GENGIVITE DESCAMATIVA (GD) O termo gengivite descamativa (GD) representa um quadro gengival no qual o epitélio da gengiva se solta espontaneamente ou com leves manipulações. Este processo está provavelmente associado a uma manifestação clínica das várias doenças vesículo-erosivas ou imunologicamente mediadas (Lo Russo et al., 2008). A GD manifesta-se principalmente como doloridas erosões ou ulcerações da gengiva marginal e inserida, não relacionadas, mas agravadas pelo acúmulo local de placa. Originalmente considerada relacionada a alterações hormonais na menopausa (já que muitos dos pacientes afetados são mulheres de meia-idade), a GD é atualmente reconhecida principalmente como uma manifestação de vários distúrbios que vão desde doenças vesículo-bolhosas a reações adversas a várias de doenças, produtos químicos ou alérgenos (Scully e Porter, 1997; Stoopler et al., 2003). A GD ocorre mais frequentemente em mulheres do que em homens. A maioria dos casos aparece após os 30 anos de idade, mesmo que possa ser observada em qualquer idade da puberdade. A doença é crônica com períodos de remissão e exacerbação, sendo que o paciente pode permanecer vários meses sem a manifestação da doença ou pode haver a persistência da GD durante anos. Os pacientes podem estar livres de sintomas ou se queixarem por sensação de queimação até uma dor intensa (Nisengard et al., 1981; Nisengard et al., 1987).

19 19 Usualmente, sugere-se que a GD é geralmente uma manifestação do LPO ou PMM ou PV (Navarro et al, 1999) e pode ser a única apresentação clínica desses distúrbios (Rogers et al., 1982). Uma variedade de outros distúrbios mucocutâneos, como eritema multiforme (Arteaga e Eisenberg, 1990), lúpus eritematoso discoide (Blanco et al., 2000), doença linear IgA crônica (Porter et al., 1992), disqueratose congênita (Anil et al., 1994), epidermólise bolhosa (Kossard et al., 1979), pênfigo paraneoplásico (Yih et al., 1998), psoríase (Jones e Dolby, 1972), colite ulcerativa e a síndrome de Kindler (Ricketts et al., 1997) pode dar origem a gengivite descamativa, entretanto as frequências exatas dessas associações de doenças não são claras (Sklavounou e Laskaris, 1983). Drogas ou produtos químicos implicados incluem vários produtos de cuidados de saúde bucais (Kuttan et al., 2001), lauril sulfato de sódio (Herlofson e Barkvoll, 1993; Ahlfors e Lyberg, 2001) e monoperoxifalato de magnésio (Scully et al., 1999).

20 20 3 PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS Este é um estudo retrospectivo descritivo observacional com aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa com Seres Humanos CAAE Para este estudo foram incluídos no plano amostral pacientes com diagnóstico histopatológico de Doenças Imunologicamente mediadas da Cavidade Bucal (Líquen Plano, Pênfigo Vulgar e Penfigoide das Membranas Mucosas) atendidos no Ambulatório de Estomatologia da Clínica Odontológica Universitária (COU) da Universidade Esdatual de Londrina (UEL), no período janeiro de 2016 e julho de Os dados como idade, sexo, procedência e diagnóstico foram tabulados em uma planilha do Microsoft Office Excel 2016 e posteriormente realizado uma análise descritiva. Entre as atividades desenvolvidas estão, em sequência: o levantamento dos prontuários; a separação das lâminas histopatológicas; o preenchimento de uma ficha padronizada específica com dados clínicos e histopatológicos dos prontuários; a tabulação dos dados; a análise geral descritiva dos dados. 3.1 LEVANTAMENTO DOS PRONTUÁRIOS Os prontuários foram localizados e colhidos através do setor de agendamento e estatística da Clínica Odontológica Universitária da Universidade Estadual de Londrina e tiveram seus dados recolhidos, que são as características clínicas (Apêndices A e B) e características histopatológicas (Apêndice C), para posteriormente serem transferidos para a ficha padronizada e, também, para a localização das lâminas histopatológicas através dos respectivos laudos de biópsia contidos nesses prontuários. 3.2 SEPARAÇÃO DAS LÂMINAS HISTOPATOLÓGICAS As lâminas foram obtidas no Laboratório de Anatomia-Patológica do Hospital Universitário da Universidade Estadual de Londrina, depois de terem seus números levantados através dos laudos de biópsias contidos nos prontuários desses pacientes

21 21 que foram diagnosticados com alguma doença imunologicamente mediada. Elas foram analisadas em microscópio para a confirmação do diagnóstico histopatológico. 3.3 PREENCHIMENTO DE FICHA PADRONIZADA Os dados colhidos através dos prontuários e da análise histopatológica das lâminas foram transferidos para uma ficha padronizada específica. As fichas foram numeradas e cada uma representa informações apenas de um paciente (exemplo: a ficha 1 representa o paciente 1). A ficha é dividida em três sessões: duas de características clínicas e uma de características histopatológicas. A primeira sessão de características clínicas contém os dados demográficos como idade e sexo; os hábitos nocivos como fumo, álcool e outras drogas ilícitas; o histórico médico, como doenças pré-existentes e medicações em uso; os dados clínicos como sinais, sintomas e locais de acometimento (Apêndice A). A segunda sessão de características clínicas contém informações clínicas com relação a(s) lesão(ões), como a localização, o tipo de lesão fundamental e o tamanho (Apendice B). Na sessão características histopatológicas estão contidas informações como características do tecido epitelial e características do tecido conjuntivo (Apêndice C). Cada dado e característica em uma linha da ficha possui um código numérico específico para auxílio na tabulação dos dados em planilha do Microsoft Office Excel 2013 e na análise estatística (exemplo: na linha gênero: código 1- masculino; código 2- feminino). Os dados de todas as fichas foram transferidos para tabulação em planilha do Microsoft Office Excel 2013, já convertidos em códigos numéricos. Durante essas atividades foram utilizados critérios de inclusão ou manutenção e critérios de exclusão desses pacientes. Os critérios de inclusão foram: pacientes com o diagnóstico histopatológico de DICB, atendidos no ambulatório de estomatologia da clínica odontológica universitária, dentro do período do início de 2016 à metade de Os critérios de exclusão foram: pacientes cujos prontuários clínicos não foram encontrados, que careciam ou que apresentavam informações incongruentes e lâminas que não foram localizadas o que se apresentavam.

22 TABULAÇÃO DOS DADOS Os dados obtidos foram transferidos para uma planilha do Microsoft Office Excel (Microsoft Office 2013) na forma de códigos numéricos específicos para a tabulação dos dados e facilitar a análise estatística e descritiva. Os pacientes foram colocados na planilha segundo o número a que foi dado para cada um na ficha padronizada e foram dispostos em ordem crescente. Os dados de cada paciente foram dispostos seguindo o eixo horizontal da planilha e cada linha representava um paciente, enquanto que para o eixo vertical foram dispostas as características clínicas e histopatológicas para cada qual, seguindo a sequência da ficha padronizada. Neste ponto da pesquisa houve o recorte dos casos que possuíam a gengivite descamativa como sinal clínico. 3.5 ANÁLISE DESCRITIVA Com a tabulação dos dados e a visualização dos padrões de características encontrados, foi realizada uma análise descritiva dos casos.

23 23 4 RESULTADOS O plano amostral encontrado durante a tabulação de dados no Excel foi de 74 pacientes, dos quais 22 pacientes foram excluídos do trabalho por carência ou incongruência de informações encontradas nos prontuários ou pelos prontuários clínicos ou lâminas histopatológicas não serem encontrados. Foram obtidos 52 pacientes, os quais foram objetos de trabalho desta pesquisa. Dentre os 52 pacientes, apenas cinco pacientes apresentavam-se com o sinal clínico de gengivite descamativa. A idade média desses 5 pacientes foi de 54,4 anos, variando de 37 a 67 anos. Quatro dos cinco casos ocorreram em mulheres e apenas um em homem (Gráfico 1). Quatro dos cinco casos apresentavam algum sintoma associados ao quadro, sendo que a dor e a queimação foram os principais. Quanto ao diagnóstico, três casos de GD foram diagnosticados como manifestação do LPE, enquanto que os outros 2 casos foram diagnosticados como manifestação de PMM (Gráfico 1 e Gráfico 2). Não foi encontrado nenhum caso de GD em pacientes com pênfigo vulgar. Gráfico 1. Distribuição dos pacientes com gengivite descamativa segundo o sexo e o diagnóstico: F Liquen Plano M Penfigoide

24 24 Os casos diagnosticados como PMM apresentavam apenas lesões em gengiva, já os casos de LPR apresentavam-se como lesões mais multifocais, envolvendo também mucosa jugal, mucosa labial, palato e língua (Tabela 1). Em três dos casos, estavam presentes as estrias de Wickham e também em três, com algumas intersecções, haviam áreas de erosão. Os casos de PMM apresentavam-se apenas com eritema e erosão (Tabela 2). Todos os casos apresentavam como característica a bilateralidade. A principal modalidade de tratamento foi através da corticoterapia tópica, sendo o Propionato de Clobetasol e o Acetato de Hidrocortisona os principais medicamentos de eleição para tratamento. Tabela 1. Pacientes com gengivite descamativa segundo os locais de acometimento e diagnóstico de doença imunologicamente mediada: Gengiva Mucosa Jugal Dorso de Língua Mucosa Labial Palato Duro Diagnóstico Caso 1 x x x LPO Caso 2 x x LPO Caso 3 x x x x x LPO Caso 4 x PMM Caso 5 x PMM Tabela 2. Pacientes com gengivite descamativa segundo o tipo das lesões relacionando com o diagnóstico: Erosão Eritema Estria de Wickham Placa Diagnóstico Caso 1 x x x LPO Caso 2 x x x x LPO Caso 3 x x x LPO Caso 4 x x PMM Caso 5 x x PMM

25 25 5 DISCUSSÃO A gengivite descamativa é geralmente uma manifestação do LPO ou do PMM e pode ser a única apresentação clínica dessas doenças (Rogers et al., 1982). Embora a gengivite descamativa seja mais comumente associada ao LPO do que ao PMM, provavelmente reflete a epidemiologia dessas doenças, já que o LPO é mais comum do que o PMM (Arisawa, 2008; Leão, 2008). Entretanto, de maneira relativa, a GD está mais fortemente associada ao PMM do que ao LPO. Em amostras de casos de PMM, há uma porcentagem maior de PMM com GD do que em amostras de LPO, que possuem outros sítios de acometimento com maior predileção, como a mucosa jugal, (Markopoulos et al., 1996 e Vaillant et al., 2000) mesmo que em números absolutos o LPO aparece com uma quantidade maior de casos associados a GD, provavelmente pela sua maior prevalência (Leão et al., 2008). As condições associadas à GD geralmente atingem o pico de incidência entre a quarta e a sexta década de vida com predileção pelo gênero feminino. Em muitos casos, as lesões gengivais estão presentes desde o início da doença ou aparecem muito cedo durante seu curso clínico (Barnett, 1988; Vaillant, 1990). O envolvimento gengival exclusivo é observado em até 10% dos pacientes com LPO. No entanto, as lesões gengivais geralmente têm uma aparência de quadro clínico multifocal e polimórfico, com GD existente, ou mais frequentemente em combinação com outras morfologias de lesão em outros sítios (Mignogna, 1964; Lo Russo, 2008). Na pequena amostra deste trabalho, notamos que, o LPO possui uma característica mais multifocal, acometendo também outros sítios da mucosa bucal, enquanto que o PMM está restrito a mucosa gengival com o sinal de GD. No estudo de Leão et al. em 2008, dos 187 pacientes com GD, 72% apresentavam áreas localizadas de descamação gengival e pelo menos um terço dos pacientes apresentava outras lesões da mucosa oral, tais como tipos ulcerativos e não ulcerativos de LPO ou vesículas mucosas e bolhas. Além disso, vinte e seis pacientes possuíam eritema gengival com estrias brancas e todos esses eram casos de LPO. Além desses, dois tinham bolhas gengivais e ambos os pacientes apresentavam PMM. Sete pacientes (cinco PMM, dois PV) desenvolveram vesículas ou bolhas extraorais durante o curso de sua doença.

26 26 Quando do envolvimento exclusivo da gengiva pela doença, isso pode gerar algumas dúvidas no clínico quanto ao diagnóstico. Essa dificuldade confere um atraso considerável no diagnóstico final das doenças subjacentes a GD. Isso reflete uma compreensão limitada da causa da GD pela classe e talvez a suposição de que a maioria das doenças gengivais seja relacionada ao biofilme e provavelmente não reflita outras doenças (Leão, 2008; Lo Russo 2008). Sendo assim, o diagnóstico definitivo da causa da GD é por vezes complexo. Muitas vezes é difícil diferenciar as causas de GD quando houver poucos sinais e sintomas e/ou quando os sinais da doença estão limitados aos tecidos gengivais. Tal diagnóstico preciso da causa da GD é importante, pois podem haver sérias complicações. Por exemplo, o PMM pode afetar a conjuntiva (Alkan et al., 2003), faringe (Puranwasi e Naidoo, 2001), laringe Whiteside et al., 2003) e genitais (Rogers, 2003). O PV da boca pode progredir para doença cutânea, e o LPO é considerado por alguns autores como um distúrbio potencialmente maligno (Manuel Gandara e Diniz, 2003; Mignogna et al., 2004; Rodstrom et al., 2004). Apesar de estar usualmente associada às DICB, a GD não é patognomônica desse grupo de doenças, já que pode representar um sinal clínico de outras doenças, das quais se incluem o lúpus eritematoso sistêmico, a doença linear IgA (Dorta et al., 2000), o eritema multiforme (Farthing et al., 2005), a estomatite ulcerativa crônica (Lorenzana et al., 2000; Lewis et al., 1996), a gengivite plasmocitária (Roman et al., 2002), a dermatite herpetiforme (Economopoulou et al., 1986; Collin et al., 2003), a epidermólise bolhosa adquirida (Campos et al., 2006), a gengivite por corpo estranho (Gravitis, et al., 2005) e a psoríase (Brice et al., 2000; Zhu et al., 1996).

27 27 6 CONCLUSÃO E CONSIDERAÇÕES FINAIS Com esta pesquisa, pudemos identificar as principais características clínicas dessa série de casos. A gengivite descamativa foi mais frequente no gênero feminino, geralmente apresentava sintomatologia dolorosa ou queimação e apresentou-se isolada ou acompanhada de lesões em outras localizações bucais. Com o andamento do projeto e o aumento do número amostral, isso irá auxiliar no melhor entendimento dos processos dos problemas estudados, podendo favorecer a descoberta de métodos de tratamento e diagnóstico mais eficazes no futuro. Ressalta-se a importância do diagnóstico precoce e a educação do clínico quanto a investigação dos sinais clínicos que podem sugerir alguma desordem imunologicamente mediada. Esses pacientes devem ser biopsiados caso o tratamento convencional não surta o efeito esperado.

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33 APÊNDICES 33

34 34 APÊNDICE A Ficha padronizada para coleta de dados clínicos e histopatológicos 1ª sessão CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Número do prontuário Sexo 1( ) masculino 2( ) feminino Data de nascimento / / Hábitos nocivos Diagnóstico 1( ) fumo 2( ) etilismo 3( ) drogas ilícitas 4( )ex-fumante 1( ) Líquen plano reticular 2( ) Líquen plano erosivo 3( ) Penfigoide das membranas mucosas 4( ) Pênfigo vulgar 5( ) outros Primeira manifestação da doença Tratamentos realizados Intervalo entre o início do tratamento até a remissão das lesões Tratamento atual Efeitos colaterais dos medicamentos Sintomas Observações 1( ) mucosa oral 2( ) pele: 3( ) outra mucosa: 0( ) nenhum 1( ) corticosteroide tópico: 2( ) corticosteroide sistêmico: 3( ) imunossupressor: 4( ) controle de biofilme bucal semanas 0( ) não houve remissão 0( ) nenhum 1( ) corticosteroide tópico: 2( ) corticosteroide sistêmico: 3( ) imunossupressor: 0( ) nenhum 1( ) hipertensão arterial sistêmica 2( ) diabetes 3( ) infecções 4( ) osteoporose 5( ) aumento de peso 6( ) Síndrome de Cushing 7( ) outros: 1( ) dor 2( ) prurido 3( ) queimação 0( ) assintomático