PENFIGÓIDE CICATRICIAL: LEVANTAMENTO EPIDEMIOLÓGICO E RELATO DE CASO CLÍNICO

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1 PENFIGÓIDE CICATRICIAL: LEVANTAMENTO EPIDEMIOLÓGICO E RELATO DE CASO CLÍNICO CICATRICIAL PEMPHIGOID: A RETROSPECTIVE STUDY AND A CASE REPORT Lucas Alves Bonisson 1 Bruno Augusto Benevenuto de Andrade 1 Ismael Salvador Mila 2 Rosana Maria Leal 3 Hermínia Marques Capistrano 4 Resumo: O penfigóide cicatricial (PC) representa uma doença vesiculobolhosa de caráter crônico, causada por auto-anticorpos circulantes contra antígenos da membrana basal. Clinicamente é muito variável, indo da erosão, descamação ou de erupções bolhosas que envolvem a mucosa bucal, dolorosa e de curso progressivo. Este trabalho faz um levantamento epidemiológico dos casos de penfigóide diagnosticados no laboratório de Patologia Bucal da Faculdade de Odontologia da PUC Minas, de 1978 a 2005 e relata um caso clinico. Unitermos: Pênfigo, Penfigóide cicatricial, Penfigóide mucomembranoso benigno, Mucosa bucal. INTRODUÇÃO O penfigóide cicatricial (PC), conhecido também por penfigóide da membrana mucosa, penfigóide benigno da membrana mucosa, pênfigo ocular, penfigóide infantil ou pênfigo mucoso, representam uma doença vesiculobolhosa autoimune, de caráter crônico, na qual autoanticorpos unidos ao tecido são direcionados contra um ou mais componentes da membrana basal. O termo penfigóide é usado porque é semelhante ao pênfigo. Entretanto, o prognóstico e os aspectos microscópicos são diferentes. O termo cicatricial, derivado da palavra cicatrix, significa cicatriz, observada na mucosa conjuntiva afetada resultando em cegueira (Parisi et al., 2003). Condições raras como a doença linear IgA, dermatite bolhosa crônica da infância e epidermólise bolhosa adquirida podem imitar histologicamente o penfigóide. O penfigóide bolhoso (PB) parece possuir fatores etiológicos e patogênicos semelhantes ao PC, mas com diferenças significantes para serem distintas, porem relacionadas como, por exemplo, no PB o envolvimento da mucosa bucal é incomum e o curso clínico é limitado. A nível molecular, cada uma destas doenças especificas são baseadas em vários antígenos distintos para os quais os pacientes reagem. Os sinais clínicos e sintomas destas desordens são usualmente os mesmos, mas diferentes quando comparadas com o as achados histopatológicos e imunohistoquímicos (Ayangco & Rogers, 2003; Pemberton & Smith, 2004; Solleccito & Parisi, 2005). 1 Alunos do Curso de Graduação da FO/PUC Minas 2 Cirurgião-Dentista pela PUC-MG. 3 Mestre em Clínicas Odontológicas pela PUC Minas. Professora Assistente da FO/PUC Minas 4 Doutora em Epidemiologia pela UFMG. Professora Adjunto da FO/PUC Minas Arquivo Brasileiro de Odontologia 121

2 A etiologia do PC ainda não está bem esclarecida. É idiopático e considerado um processo autoimune, confirmado por depósitos de imunoglobulinas e componentes do complemento ao longo da membrana basal, pela imunofluorescência direta, tendo como alvo molecular a laminina 5 (calinina) e uma proteína de 180 kd conhecida por antígeno penfigóide bolhoso 180 (BP180) (Lazarova et al., 2004; Yeh et al., 2004; Scully et al., 2005). O PC acomete mais adultos, entre 50 e 60 anos de idade. O gênero feminino é mais afetado do que o masculino, na proporção de 2:1. A predileção racial nem sempre é descrita na literatura. Entretanto, Alkan et al. (2003) afirmaram não existir predileção por raça e Davenport et al. (2001) citaram a raça caucasiana como preferencial. As lesões na mucosa bucal são observadas na maioria dos pacientes, mas outros locais, como a pele e as mucosas conjuntiva, nasal, esofágica, laríngea e vaginal podem estar envolvidas. As lesões bucais iniciam como vesículas ou bolhas que se rompem formando áreas ulceradas muito dolorosas e que persistem durante semanas ou meses, quando não tratadas. Geralmente, este quadro clínico tem um caráter difuso na boca, envolvendo a mucosa alveolar, palato, mucosa jugal, língua e assoalho bucal. Porém pode ser limitado à gengiva inserida, produzindo áreas eritematosas com erosões e ulcerações em um padrão clinicamente conhecido como gengivite descamativa, observado em outras condições como líquen plano erosivo e pênfigo vulgar. As localizações extrabucais mais acometidas são conjuntiva, laringe, genitália, esôfago e pele, geralmente na cabeça e pescoço, bem como nas extremidades (Mobini et al., 1998; Cheng et al., 2001; Davenport et al., 2001; Alkan et al., 2003; Stoopler et al., 2003; Sanchez et al., 2004). Histologicamente, a biópsia da mucosa perilesional mostra a formação de uma fenda subepitelial sem evidência de acantólise. A lamina própria apresenta infiltrado inflamatório crônico que, com o tempo, torna-se intenso e difuso (Takashiba & Murayama, 2001; Bagan et al., 2005). A imunofluorescência direta da mucosa bucal revela padrão linear de fluorescência homogênea de IgG. O C3 é encontrado com a mesma distribuição. IgA e IgM também podem ser identificados. Estes imunoreagentes podem participar da patogênese da formação de vesículas epiteliais pelo enfraquecimento da adesão da membrana basal (Kurihara et al., 2001; Bagan et al., 2005; Eschle- Meniconi et al., 2005). Não existe um protocolo para o tratamento do PC. A estratégia varia de acordo com a preferência do médico, a idade do paciente, a severidade da doença e a localização. Corticosteróides tópicos e/ ou sistêmicos, com ou sem drogas imunossupressivas, dapsona e tetraciclina são alguns dos tratamentos alternativos amplamente usados. Antes de escolher qual medicação a ser utilizada, a higiene oral do paciente deve ser melhorada evitando agravar o curso da doença. Escovas de cerdas macias e um agente antiplaca como a clorexidina a 0,2%, aplicado como bochechos, duas vezes ao dia, podem aliviar o desconforto causado pelas lesões (Alkan et al., 2003). Pacientes com lesões orais apenas são mais bem tratados com corticosteróides tópicos ou intralesionais como, por exemplo: acetato de triancinolona a 0,1/0,5 % e propionato de clobetasol a 0,05%, 2 a 3 vezes ao dia, durante 4 semanas. Ciclosporina tópica também pode ser efetiva no tratamento das lesões orais. Terapia tópica com tracolimus a 0,1% pode ter um efeito regulatório nos linfócitos T e ser efetiva na resolução das lesões Arquivo Brasileiro de Odontologia 122

3 prevenindo a progressão das mesmas após 3 meses de uso (Stoopler et al., 2003; Bagan et al., 2005; Sollecito & Parisi, 2005). Pacientes com lesões orais e extensivas a outras mucosas podem necessitar de terapia sistêmica mais agressiva com drogas antiinflamatórias e/ou imunossupressoras, como a dapsona (25 mg/ dia por 3 dias, 50 mg/dia por 3 dias, 75 mg/dia por 3 dias, 100 mg/dia por 3 dias e no 13 o dia 150 mg/ dia), que parece suprimir a aderência dos neutrófilos, inibir a síntese de prostaglandinas E2 e modular várias desordens vesiculobolhosas, apresentando efeitos colaterais como dores de cabeça, anemia hemolítica, metahemoglobinemia e hepatotoxicidade, interrompendo o seu uso, mesmo neste esquema. Corticosteróides como a predinisona (40 mg/dia por 5 dias, seguidos por 10 a 20 mg/dia por 2 semanas), combinada com corticóides tópicos ou com a dapsona, assim como o uso de outras drogas podem ser utilizadas: azatioprina, ciclofosfamida, metotrexate, sulfonamidas, tetraciclinas e terapia intravenosa com imunoglobulinas (Letko et al., 2004; Bagan et al., 2005). A talidomida é reconhecida como agente eficaz no tratamento de várias formas de dermatoses e de algumas doenças da mucosa oral, inclusive os casos de PC que não respondem a terapias convencionais. Seu uso é limitado pelo efeito teratogênico e da neuropatia periférica (Duong et al., 2002). distribuição por gênero, raça, numero de lesões, localização, idade, tempo da doença, tipo clínico e sintomatologia. RESULTADOS Os dados obtidos do levantamento epidemiológico podem ser analisados nos gráficos a seguir. Foi diagnosticado um total de 15 casos de penfigóide benigno de membrana mucosa, sendo 11 (73,3%) no gênero feminino e 4 (26,7%) no masculino (Gráfico I). Gráfico I - Distribuição do número de casos de penfigóide por gênero. Em relação à raça, 7 (46,7%) casos ocorreram em pessoas leucodermas, 4 (26,7%) em feodermas, 3 (20%) em melanodermas e 1 caso não identificado como mostra o Gráfico II. MATERIAL E MÉTODOS Foram analisadas as fichas de biópsia enviadas ao Laboratório de Patologia Bucal da Faculdade de Odontologia da Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais, de 1978 a 2005, com o diagnóstico histopatológico de penfigóide cicatricial, observando a prevalência e a Gráfico II - Distribuição dos casos de penfigóide em relação à raça. Quanto ao número de lesões observadas nos pacientes com penfigóide benigno de mucosa, a maioria dos casos 11 (73,3%) mostrou serem de Arquivo Brasileiro de Odontologia 123

4 lesões múltiplas, um único caso (6,7%) de lesão única e 3 (20%) não identificados (Gráfico III). O tempo da doença variou de 40 dias a 10 anos, sendo a maioria dos casos até um ano, variando de 4, 8, 9, 10 (1 caso cada) e 12 meses (2 casos) (Gráfico VI). Gráfico III - Distribuição dos casos de penfigóide por numero de lesões. Dos 15 casos de penfigóide benigno, 11 (73,3%) casos localizavam-se na gengiva, 2 (13,3%) no rebordo alveolar, 1 (6,7%) no palato duro e 1 (6,7%) na mucosa jugal (Gráfico IV). Gráfico VI - Distribuição dos casos de penfigóide por tempo da doença. IND = indeterminado, NI = não identificado. Os achados referentes ao tipo clínico da lesão, 5 (33,3%) casos apresentaram áreas eritematosas associadas a áreas erosivas e/ou ulceradas, 4 (26,6%) mostraram áreas brancas e eritematosas com ulcerações, 3 (20%) apenas eritematosas, 1 (6,7%) em placa, 1 (6,7%) do tipo ampolar e 1 (6,7%) sem alteração clinica (Gráfico VII). Gráfico IV - Distribuição dos casos de penfigóide por localização. A idade variou dos 18 aos 79 anos, sendo a média de 48,1%. Por grupos etários os resultados podem ser observados no Gráfico V. Gráfico V - Distribuição dos casos de penfigóide por grupos etários. Gráfico VII - Distribuição dos casos de penfigóide por tipo clínico da lesão. Arquivo Brasileiro de Odontologia 124

5 Ao ser investigado sobre a sintomatologia da doença, 12 (80%) casos não informaram a respeito e apenas 3 (20%) casos relataram sintomatologia dolorosa observado no Gráfico VIII. apresentava melhora significativa e foi mantida a medicação por mais 15 dias. Cuidados com a higienização oral foram reforçados e a raspagem e o polimento coronário executados. O paciente encontra-se em acompanhamento. Gráfico VIII - Distribuição dos casos de penfigóide por sintomatologia. CASO CLÍNICO Paciente AFG, gênero masculino, 68 anos de idade, leucoderma, aposentado, compareceu à Clínica de Estomatologia da FO/PUC Minas, queixando-se de dor, sangramento gengival e bolhas de sangue. A anamnese não mostrou qualquer alteração que pudesse contribuir para a condição descrita a seguir. O exame clínico intrabucal mostrou área eritematosa na região anterior da maxila, mais evidente na região de prémolares, bilateralmente e uma grande área ulcerada no palato duro do lado direito (Figuras I e II). O paciente usava prótese parcial removível unilateral, com a sela acrílica de cor vermelha acompanhando o mesmo aspecto da gengiva inserida (Figura III). O diagnóstico clínico proposto foi de uma doença autoimune, pênfigo, penfigóide ou líquen plano. Realizou-se a biópsia incisional e a anatomiapatológica mostrou epitélio pavimentoso estratificado ortoceratinizado, lâmina própria sem infiltrado inflamatório crônico evidente e fenda subepitelial (Figuras IV, V e VI), confirmando o diagnóstico de penfigóide cicatricial. Foi prescrito bochecho com acetato de triancinolona a 0,1%, 4 vezes ao dia durante 15 dias. Ao retornar Figura I - Lesão ulcerada no palato duro. Figura II - Gengivite descamativa. Figura III - PPR com sela vermelha. Arquivo Brasileiro de Odontologia 125

6 Figura IV-Fenda subepitelial (aumento de 100X). Figura V - Fenda subepitelial (aumento de 400X). Figura VI - Fenda subepitelial (aumento de 400X). DISCUSSÃO O penfigóide cicatricial é uma doença autoimune onde auto-anticorpos são direcionados para um ou mais componentes da membrana basal. Clinicamente, esta doença é semelhante ao pênfigo vulgar e ao líquen plano erosivo e o diagnóstico só pode ser estabelecido mediante a biópsia (Lazarova et al., 2004; Yeh et al., 2004; Scully et al., 2005). Os achados epidemiológicos dos casos de PC do Laboratório de Patologia bucal da FO/PUC Minas demonstraram a predileção por mulheres (Gráfico I), entre 51 e 60 anos de idade (Gráfico V) predominantemente com lesões múltiplas (Gráfico III), e localizadas preferencialmente na gengiva inserida (Gráfico IV). O tempo de duração das lesões na maior parte dos casos analisados foi até 12 meses (Gráfico VI). As formas eritematosas associadas à erosão e/ ou ulceração foram as mais prevalentes (Gráfico VII) juntamente com a sintomatologia dolorosa (Gráfico VIII). Todos o dados foram semelhantes aos encontrados na literatura (Mobini et al., 1998; Cheng et al., 2001; Davenport et al., 2001; Alkan et al., 2003; Stoopler et al., 2003; Sanchez et al., 2004). Com relação à raça, apenas os relatos de Davenport et al. (2001) descreveram como sendo predominante nos indivíduos leucodermas, como reflexo da população estudada, dados estes compatíveis com os achados no levantamento epidemiológico realizado (Gráfico II). A formação da fenda subepitelial caracteriza o quadro histopatológico (Bagan et al., 2005) (Fig. 2 A e B). Pacientes com lesões orais apenas são mais bem tratados com corticosteróides tópicos ou intralesionais (Sollecito & Parisi, 2005), como no caso relatado onde o acetato de triancinolona a 0,1% foi prescrito na forma de bochechos, 4 vezes ao dia, durante 30 dias, respondendo bem a este tipo de terapia. Pacientes com lesões orais e extensivas a outras mucosas podem necessitar de uma terapia sistêmica mais agressiva com drogas antiinflamatórias e/ou imunossupressoras (Bagan et al., 2005). CONCLUSÃO O penfigóide cicatricial (PC) representa uma doença vesículo-bolhosa de caráter crônico que Arquivo Brasileiro de Odontologia 126

7 clinicamente, é muito variável, com aspecto semelhante a outras lesões devendo seu diagnóstico ser relevado somente através de uma biópsia. Por ser doença não muito rara é importante que o clínico conheça suas características clínicas, seu tratamento e prognóstico para evitar complicações da doença. ABSTRACT The cicatricial pemphigoid (CP) is a chronic blistering mucocutaneous autoimmune disease in which tissue-bound auto antibodies are directed against components of the basement membrane. Clinically, erosive, desquamative, bullar or ulceration areas are involving the mucosa usually painful and progressive course. The present work makes a retrospective study of all cases in the files of the oral pathology laboratory PUC Minas University from 1978 to 2005 and a case report. UNITERMS Penphigus, Cicatricial pemphigoid, Benign mucous membrane pemphigoid, mouth mucosa. REFERÊNCIAS Alkan A, Gûnham O, Otan FA. Clinical study of oral mucous membrane pemphigoid. J Int Med Res 2003; 31: Ayangco L, Rogers RS. Oral manifestations of erythema multiforme. Dermatol Clin 2003; 21: Bagan J, Muzio L, Scully C. Mucosal Diseases series. Number III. Mucous membrane pemphigoid. Oral Dis 2005; 11: Cheng YS, Rees TD, Wright JM, Plemons JM. Childhood oral pemphigoid: a case report and review of the literature. J Oral Pathol Med 2001; 30: Davenport S, Chen SY, Miller AS. Pemphigus Vulgaris: Clinicopathologic review of 33 cases in the oral cavity. Int J Periodontics Restorative Dent 2001; 21: Duong DJ, Moxley RT, Kellman RM, Pincus SH, Gaspari AA. Thalidomide therapy for Cicatricial pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2002; 47: Eschle-Meniconi ME, Ahmad SR, Foster CS. Mucous membrane pemphigoid: an update. Curr Opin Ophthamol 2005; 16: Kurihara M, Nishimura F, Hashimoto T, Komai A, Ueda H, Kokeguchi S, Takashiba S, Murayama Y et al. Imunopathological diagnosis of Cicatricial pemphigoid with desquamative gingivitis. a case report. J Periodontol 2001; 72: Lazarova Z, Sitaru C, Zillikens D, Yancey KB. Comparative analysis of methods for detection of antilamina 5 autoantibodies in patients with anti-epiligrin cicatricial pemphigoid. J Am Acad Dermatol 2004; 51: Letko E, Miserocchi E, Daoud YJ, Christen W, Foster SC, Razzaque AA et al. A nonrandomized comparison of the clinical outcome of ocular involvement in patients with mucous membrane (cicatricial) pemphigoid between conventional immunosuppressive and intravenous immunoglobulin therapies. Clin Immunol 2004; 111: Mobini N, Nagarwalla N, Razzaque AA. Subset of cicatricial pemphigoid? Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1998; 85: Parisi E, Raghavendra S, Werth VP, Sollecito TP. Modification to the approach of diagnosis of mucous membrane pemphigoid: A case report and literature review. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 95: Pemberton JD, Smith SB. What is your diagnosis? Cicatricial pemphigoid. Cutis 2004; 74: Arquivo Brasileiro de Odontologia 127

8 Sanchez AR, Rogers RS, Kupp LI, Sheridan PI. Desquamative gingivitis associated with IgG/IgA pemphigoid presents a challenging diagnosis and treatment: a case report. J Periodontol 2004; 75: Scully C, Bagan JV, Black M, Carrozzo M, Eisen D, Escudier M, Farthing P, Kuffer R, Muzio L, Mignogna M, Porter SR et al. Mucosal diseases series. Number I. Ephitelial biology. Oral Dis 2005; 11: Sollecito TP, Parisi E. Mucous membrane pemphigoid. Dental Clin N Am 2005; 49: Stoopler ET, Derossi SS, Sollecito TP. Mucous membrane pemphigoid. Update for general practitioner. N Y State Dent J 2003; 69: Stoopler ET, Sollecito TP, Derossi SS. Desquamative gingivitis: Early presenting symptom of mucocutaneos disease. Quintessence Int 2003; 34: Yeh SW, Usman AG, Ahmed, AR. Profile of autoantibody to basement membrane zone protein in patients with mucous membrane pemphigoid: longterm follow up and influence of therapy. Clin Immunol 2004; 112: Recebido em: 10/11/2006 Aceito em: 09/02/2007 Lucas Alves Bonisson Rua Cassiterita, 1384/201- Santa Inês Belo Horizonte-MG lucasbonisson@gmail.com Arquivo Brasileiro de Odontologia 128