Fatores de Incerteza Toxicological Endpoint Selection and UF Selection

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1 The Science-based Toxicology Company Seleção de Endpoints Toxicológicos e Fatores de Incerteza Toxicological Endpoint Selection and UF Selection Cristiana Leslie Corrêa, PhD Diretora Técnica - Planitox PARADIGMA: Avaliação e Gerenciamento do Risco

2 Source: Principles for modeling dose-response for the risk assessment of chemicals- WHO, 2004 Risk Assessment of new substances, existing substances and biocidal active substances and substances of concern present in a biocidal product: general principles. Technical Guidance Document on Risk Assessment. European Commission, 2003.

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4 Identificação do Perigo Processo que identifica os potencias efeitos adversos à saúde que ocorrem como resultado de vários tipos de exposição a um determinado praguicida. Dossiê Toxicológico O objetivo principal dos estudos de toxicidade é obter informação biológica que seja reproduzível, confiável e que possa ser extrapolada para uma situação potencial de toxicidade no homem. (ECOBICHON, 1997). EFEITO OBSERVADO: - Seja diretamente atribuído à substância química estudada; - Seja relevante para o homem; - Seja considerado adverso.

5 EFEITO ADVERSO Efeito adverso Alteração bioquímica, morfológica e fisiológica (em resposta a um estímulo), que sozinho ou em combinação afeta adversamente o desempenho de um organismo ou reduz a capacidade do organismo em responder a um fator ambiental. Efeito não-adverso Efeitos biológicos que não causem alterações bioquímicas, morfológicas e fisiológicas ou afetem o bem-estar, crescimento, desenvolvimento e tempo de vida média dos animais IPCS Risk Assessment Terminology, WHO, 2004; Tox Pathol v.30, n.1, p66-74, 2002 Análise estruturada para determinação dos efeitos observados nos estudos de toxicidade Há diferença comparado aos valores do grupo controle? Não Efeito não relacionado ao tratamento Sim Efeito relacionado com o tratamento Não Sim A alteração é um efeito adverso? Não Efeito não adverso Sim Efeito relacionado com o tratamento Tox Pathol v.30, n.1, p66-74, 2002

6 Avaliação Dose-Resposta Considera os níveis de dose, nos estudos com animais, onde os efeitos adversos ocorreram. Propósito da Seleção de Endpoint Identificar os efeitos toxicológicos de preocupação (endpoints); Avaliação dose-resposta: - Identificar o(s) nível (is) de dose que causam os efeitos de preocupação (ADVERSOS); - Identificar o maior nível de dose em que não houve aparecimento dos efeitos de preocupação (NOAEL); - Identificar o menor nível de dose que promoveu o aparecimentos dos efeitos de preocupação (LOAEL).

7 NOAEL Doses (mg/kg p.c.) 5 10 >30 NOAEL LOAEL FEL Isso sempre levará a uma estimativa conservadora (protetora) do perigo A AVALIAÇÃO DO RISCO NÃO É UM NÚMERO!!! N Seleção de Endpoint: definição Endpoint: Efeito(s) tóxico/adverso t de relevância sobre o qual a Avaliação do Risco deve ser baseada.

8 Avaliação Dose-Resposta e Seleção de Endpoints Os Endpoints selecionados para a Avaliação do Risco devem ser o endpoint mais sensível para cada população e relevante para o homem. Mais sensível (protetor) POD (Ponto de partida) mais sensível Relevante Toxicidade vista nos estudos com animais também possam ocorrer no homem. Considerações importantes na Seleção de endpoint Modelo animal utilizado; Tipo de estudo, desenho experimental e duração; Via e forma de administração; Endpoint de interesse é selecionado considerando os resultados de TODOS os estudos toxicológicos disponíveis; Estudos animais utilizados na seleção de endpoints devem ser comparáveis ao cenário de exposição humana (ex. via e duração).

9 Entendendo a EXPOSIÇÃO para selecionar o melhor ENDPOINT VIA? Oral Dérmica Inalatória FORMA DE EXPOSIÇÃO? Ocupacional Residencial Dieta DURAÇÃO? Curto Prazo (1 ( dias) Médio Prazo (( meses) Longo Prazo (( > 6 meses) Seleção de Endpoint e vias de exposição Os efeitos tóxicos t podem variar (tipo( e severidade), dependendo das vias de exposição Por este motivo, dados específicos por via são utilizados na avaliação do risco, sempre que possível. DÉRMICA INALATÓRIA ORAL

10 Cenários de exposição Exposição oral Exposição dérmica Exposição inalatória -Ingestão de de alimento --Consumo de de água água --Exposição incidental -Aplicação dos dos praguicidas --Processo de de colheita --Pós Pós s aplicação -Aplicação dos dos praguicidas --Processo de de colheita --Etc... Etc... Avaliação do Risco para a Dieta e Residencial Avaliação do Risco Ocupacional e/ou Residencial (Não relacionado à dieta) CENÁRIOS DE EXPOSIÇÃO DIETA: --Agudo Exposição única --Crônico Exposição durante toda a vida NÃO DIETA: --Oral incidental ---- Exposição à curto e médio prazo --Dérmico -----Exposição à curto, médio e longo prazo --Inalatório ----Exposição à curto, médio e longo prazo

11 ESTUDOS ADEQUADOS PARA O CENÁRIO DE EXPOSIÇÃO ORAL EM LONGO PRAZO ESTUDO DE DE TOXICIDADE CRONICA Estudos de Toxicidade Cronica, roedores ou nao roedores, via oral Estudo de Oncogenicidade, via oral Estudo de Toxicidade para a Reproducao, via oral ESTUDOS DE DE TOXICIDADE (VIA (VIA ORAL): a) TOXICIDADE SUBCRÔNICA (Via oral 90 dias). b) TOXICIDADE PARA O DESENVOLVIMENTO (Via oral - ± dias) c) NEUROTOXICIDADE PARA O DESENVOLVIMENTO (Via oral ± 37 dias).

12 ESTUDOS ADEQUADOS PARA O CENÁRIO DE EXPOSIÇÃO DÉRMICA EM CURTO/MÉDIO PRAZO ESTUDO DE DE TOXICIDADE SOBREAGUDA (21/28 DIAS) Estudo 21/28 dias, via dérmica ESTUDOS DE DE TOXICIDADE SUBCRÔNICA Estudo 90 dias, via dérmica ESTUDOS DE DE TOXICIDADE VIA VIA ORAL: a) TOXICIDADE SUBCRÔNICA (Via oral 90 dias). b) TOXICIDADE PARA O DESENVOLVIMENTO (Via oral - ± dias) c) NEUROTOXICIDADE PARA O DESENVOLVIMENTO (Via oral ± 37 dias). d) ESTUDO DE TOXICIDADE PARA A REPRODUÇÃO (Via oral - ± dias) O ESTUDO DÉRMICOD pode não ser um candidato apropriado, se: --O efeito tóxico primário de de preocupação, identificado no no banco de de dados toxicológicos, não foi foi avaliado ou ou testado no no estudo dérmico, como por exemplo: efeitos neurotóxicos, efeitos tóxicos para a reprodução e/ou para o desenvolvimento. --Nenhum efeito tóxico sistêmico ocorrer na na dose limite de de 1000 mg/kg p.c./dia, no no estudo dérmico de de 21/28 ou ou dias. Se for utilizado um estudo de toxicidade por via oral para representar um cenário de exposição dérmica, deve-se determinar o FATOR DE ABSORÇÃO DÉRMICAD RMICA.

13 ESTUDOS ADEQUADOS PARA O CENÁRIO DE EXPOSIÇÃO INALATÓRIA EM CURTO/MÉDIO PRAZO ESTUDO DE DE TOXICIDADE SOBREAGUDA (28 (28 DIAS) Estudo 28 dias, via inalatória ESTUDOS DE DE TOXICIDADE SUBCRÔNICA Estudo 90 dias, via inalatória ESTUDOS DE DE TOXICIDADE VIA VIA ORAL: a) TOXICIDADE SUBCRÔNICA (Via oral 90 dias). b) TOXICIDADE PARA O DESENVOLVIMENTO (Via oral - ± dias) c) ESTUDO DE TOXICIDADE PARA A REPRODUÇÃO (Via oral - ± dias) d) NEUROTOXICIDADE PARA O DESENVOLVIMENTO (Via oral ± 37 dias). Fatores de incerteza / segurança FATORES DE INCERTEZA - Padrão 10 X Extrapolação Inter-especies fator de incerteza 10 X Variação Intra-espécie FATORES DE INCERTEZA - Adicionais Até 10 X uso de LOAEL (ausência de NOAEL) Até 10 X - Uso de um estudo a curto prazo para um cenário de exposição em longo prazo Até 10 X banco de dados incompleto

14 FATOR DE INCERTEZA = 100 Diferenças Interespécies Fator = 10 Diferenças Intraespécies Fator = 10 Toxico Toxico Dinâmica (2,5) (2,5) Toxico Toxico cinética (4,0) (4,0) Toxico Toxico Dinâmica (3,2) (3,2) Toxico Toxico cinética (3,2) (3,2)

15 The Science-based Toxicology Company EXEMPLOS SELECAO DE ENDPOINTS

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18 SELEÇÃO DE ENDPOINT E ABORDAGEM ATRAVÉS S DO PESO DA EVIDÊNCIA (WOE) A AVALIAÇÃO DA TOXICIDADE deve ser desenvolvida sobre bases científicas rigorosas. Essas bases devem primar pela QUALIDADE E SUFICIÊNCIA DOS DADOS, CONSISTÊNCIA DAS EVIDÊNCIAS E CONSTANTE ATUALIZAÇÃO CIENTÍFICA FICA. Sempre que possível, a conclusão sobre a toxicidade de um agente deve indicar as CONSISTÊNCIAS, LIMITAÇÕES E INCERTEZAS DO PROCESSO DE AVALIAÇÃO ÃO, ou seja, deve contextualizar a interpretação dos achados.

19 OBRIGADA!!!