MICROANGIOPATIA TROMBOTICA E COMPLEMENTOPATIAS

Transcrição

1 MICROANGIOPATIA TROMBOTICA E COMPLEMENTOPATIAS ALEJANDRO ZAPATA PRECEPTOR DOS RESIDENTES DE NEFROLOGIA 2018 NEFROLOGISTA SOCIEDADE BRASILEIRA DE NEFROLOGIA

2 COMPLEMENTO RESPOSTA IMUNE INNATA > 60 PROTEINAS OPSONIZAÇÃO-QUIMIOTAXE/ INFLAMAÇÃO LISE DE PATÔGENOS

3 INICIO TROMBINA C3 CONVERTASE OPSONIZAÇÃO INFLAMAÇÃO E AS OUTRAS 30 PROTEINAS? C5 CONVERTASE VIA TERMINAL Adaptado de Seminars in nephrology, Vol 33, No 6, November 2013, pp LISE M. Noris and G. Remuzzi

4 INICIO TROMBINA C3 CONVERTASE OPSONIZAÇÃO INFLAMAÇÃO E AS OUTRAS 30 PROTEINAS? C5 CONVERTASE VIA TERMINAL Adaptado de Seminars in nephrology, Vol 33, No 6, November 2013, pp LISE M. Noris and G. Remuzzi

5 REGULADORES ATIVAÇÃO SELETIVA BACTERIAS SEM REGULADORES ATIVAM C BACTERIAS COM REGULADORES NÃO ATIVAM C PROTEÇÃO DAS CÉLULAS DO HOSPEDE CELULAS COM REGULADORES NÃO ATIVAM C CÉLULAS SEM REGULADORES ATIVAM C REMOÇÃO DE CÉLULAS MODIFICADAS ATIVAÇÃO DO C3B MARCA A CÉLULA. KISS OF DEATH... CÉLULAS MODIFICADAS ADQUIREM REGULADORES QUE BLOQUEIAM A C5 CONVERTASE: INFLAMAÇÃO CONTROLADA

6 PROTEÇÃO CELULAR REMOÇÃO CELULAR ATIVAÇÃO SELETIVA ATIVAÇÃO IMUNE Adaptado de Nature Reviews immunology vol 9 october 2009 Zipfel, P Complement regulators and inhibitory proteins

7 REGULADORES Adaptado de Nature Reviews immunology vol 9 october 2009 Zipfel, P Complement regulators and inhibitory proteins

8 REGULADORES Adaptado de Nature Reviews immunology vol 9 october 2009 Zipfel, P Complement regulators and inhibitory proteins

9 REGULADORES Adaptado de Nature Reviews immunology vol 9 october 2009 Zipfel, P Complement regulators and inhibitory proteins

10 Vascular Depósito de IC >> CP + amplificação da AP Ativação automática da AP por glicocalix lesado. Membrana basal Cliva fator H (solúvel) >> Depósito de C3 na MBG >> GC3 Anticorpo anti COL4 >>ativa C Podócito Cr1 na membrana. Diminuido no LES. Mesangio Cliva fator H (solúvel) >> Depósito de C3 na MBG >> GC3 Cliva CFH >> ausência = IgA Intersticio Pouco estimulado, só AP Complemento e Rim

11 COMPLEMENTOPATIAS SHU ATÍPICA C3 CONVERTASE MUTAÇÕES HETEROZIGOTICAS, DEFEITO GENÊTICO, AUTO ANTICORPOS DEFICIÊNCIA DE CFHR1, CFHR3, FACTOR B, FACTOR H, FACTOR I DDD C3 CONVERTASE MUTAÇÕES HOMOZIGÓTICAS, DEFEITO GENÊTICO, C3NEPH FACTOR H E C3 LUPUS ALTERAÇÃO NO CLEARANCE DE CÉLULAS APOPTÓTICAS DEFICIÊNCIA HOMOZIGÓTICA HEREDITARIA, DEFEITO GENÉTICO. C1Q, C1R, C1S, C2, C3 E C4. INFECÇÕES PIOGÊNICAS MAC, PROPERDINA, FACTOR I, FACTOR H INFECÇÕES POR NEISSERIA. HEMOLISE-TROMBOSE LISE ERITRÓCITOS, FORMAÇÃO DE TROMBO DESCONHECIDA CD59, FACTOR H, DEFICIÊNCIA DE CFHR1, CFHR3 DISTROFIA PARCIAL DE LIPIDES PERDA DE TECIDO ADIPOSO C3NEPH DESCONHECIDOS ANGIOEDEMA HEREDITARIO EDEMA RECORRENTE ESPONTÂNEO MUTAÇÕES HETEROZIGÓTICAS INIBIDOR DO C1 HPN FALÊNCIA NA EXPRESSÃO CD55 E CD59. DEFICIÊNCIA GENÉTICA DE PIG-A PIG-A DEGENERAÇÃO MACULAR DE RETINA FORMAÇÃO DE DRUSAS. INFLAMAÇÃO CRÔNICA DESCONHECIDA FACTPR H, C3, C2, DEFICIÊNCIA DE CFHR1 E CFH3, FACTOR B, FACTOR I

12 MAT Cortesia do Prof. Dr. Luiz Moura

13 1925 Moschco witz Febre + anemia + comprom etimento neurológic o 1958 Habib Achados Macroscó picos 1966 Amorossi- Ultman Descrição Pentade da PTT 1998 Wawicker ahus e mutação do FH 2000 S FH,MCP, FI,FHR,F, C3,THBD Termo MAT Gasser Termo SHU 1960 MAT famili ar 1981 Thompson- Winterborn HUS com C3 baixo C4 normal 1990 PTT 2010 Eculizumab

14 MAC INFECÇÃO AMPLIFICAÇÃO AP C3B INFLAMAÇÃO TROMBOSE GRAVIDEZ 2ND HIT VACINA 1ST HIT INIBIDORES MCP CFH CF1 ESTIMULADORES C3 CFB GLICOCALIX MAT

15 ANEMIA HEMOLÍTICA MICROANGIOPATICA + TROMBOCITOPENIA (MAHAT) PTT SHU OUTRAS CONDIÇÕES COM MAHAT MAHAT+Dç multiplos órgãos ADAMTS-13 <10% SHU ASSOCIADA A INFECÇÃO (IA-HUS) AGENTE INFECCIOSO/ TOXINA SHU MEDIADA POR COMPLEMENTO (CM HUS) ANALISE MUTACIONAL ANTICORPOS ANTI CFH ADAMTS -13 > 10% (SEM ANTICORPOS ANTI ADAMTS-13)

16 Seminars in Nephrology, Vol 33, No 6, November 2013, pp M. Noris and G. Remuzzi

17 SCREENING PARA CM-HUS HEMATOLÓGICO: BIOQUÍMICO: URINA 1: Anemia hemolítica, coombs negativo, plaquetopenia Cr elevada, LDH elevada PROTEINURIA, HEMATURIA TESTE DE GRAVIDEZ SOROLOGIAS, FAN, ANTI-DNA DS. SHIGA TX: PTT: COMPLEMENTO: Análise genética CULTURA DE SWAB, PCR PARA STX, ANTICORPOS ANTI-LPS ATIVIDADE DE ADAMTS-13. C3-C4, CFH, CFI,C3EF,MCP, ANTI FACTOR H/ANTI I.

18 Analise genética da CM-HUS Genes candidatos... Leituras ambiguas por sequências homólogas... Sequenciamento do operon de FH amplicon e SNP (polimorfismos de nucleótido único de haplotipos de ahus + Painel de Genes baseado em NGS (next generation sequencing technologies FH : CROMOSSOMO 1q31.3 Multiplas Duplicações segmentares >>> eventos recombinatorios frequentes >> deleções. MLPA Multiplex ligation-dependent probe amplification. Mutações específicas

19 Mutações específicas Perda de função FH, FHR s, MCP/Cd46, FI. As vezes C3 normal FH mutação heterozigotica 25%... Global ahus Registry FH 100/482 pacientes (21%) MCP/ CD46 37/395 pacientes (9%) FI 26/406 pacientes (6%) Outros estudos até 50% Haplotipos de risco FH, FHR1 ou MCP/CD46 SUSCETIBILIDADE VS RISCO GENES HIDRIDOS FH:FHR 1-5%

20 Mutações específicas Ganho de função Proteina FB e C3 Estabiliza a C3 convertase... Resitênte aos inibidores, ativação de AP Global ahus Registry FB 4/275 pacientes (2%) C3 21/331 pacientes (6%) TROMBOMODULINA Anticoagulante da celula endotelial. Mutações degradam menos C3b >> mais trombose, mais anafilatoxinas. 2-5% dos pacientes com ahus

21 Tratamento CM-HUS Após coleta dos exames. Plasmaferese Remoção de anticorpos anti CFH, remoção de complemento hiperativo. Adulto: 1-2volumes plasmáticos Criança: ml/kg Avaliar clinicamente

22 DEFINIÇÕES DE RESPOSTA HEMATOLÓGICA Resposta Clínica Remissão clínica Exacerbação Recaida Refratariedade Plaquetas > LDH >1,5 >30 dias Estabilização ou Normalização do laboratorio Dentro de 30 dias Plaqueta < com/sem sintomas Depois de 30 dias Apesar de 5 terapias de plasmaferese + esteroides Plaqueta < LDH >1,5

23 Tratamento CM-HUS Eculizumab Anticorpo monoclonal anti C5. Bloqueia C5, Via terminal. 85% pacientes livres de hemodialise em pacientes plasma resistentes e plasma dependentes. Inicio precoce. Só considerar após descartada deficiência de ADAMTS-13 +vacinação anti-neisseriae (profilaxia antibiótica) Ad eternum... (MCP mutações isoladas)

24 Tratamento CM-HUS Transplante renal Sobrevida do enxerto 50% em 5 anos... 7% de mortalidade em 5 anos Recorrência em 60-70% Depdende da analise genética...cfh 80% MCP 20%

25 Take home messages O Complemento é um sistema complexo, ubícuo, relativamente seletivo da imunidade innata. A regulação do complemento é um elemento chave nas complementopatias e na MAT A MAT é uma entidade abrangente que responde ao modelo de 02 hits, sendo um estimulo num contexto de predisposição do individuo. A manifestação de ahus ou CM-HUS acontece em diferentes contextos de idade e o risco está representado pela relação fenótipo/genótipo A analise genética tem evoluido com o tempo. A interpretação é complexa, a realização é demorada e o custo alto, porém representa uma ferramenta útil e eventualmente joará um rol importante na escolha de tratamentos

26 Obrigado! Alejandro Zapata Nefrologia e Medicina Interna PRONEFRO - PROFISIONAIS EM NEFROLOGIA aletulio87@gmail.com

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28 Adaptado de Seminars in nephrology, Vol 33, No 6, November 2013, pp M. Noris and G. Remuzzi

29 p.e. Infecção Vacina Gravidez Pe. Genotipo Fenotipo p.e. Gravidade da doença Prognóstico Resposta ao tratamento DESENCADEADOR GENÔMICA DOENÇA

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