Microangiopatia trombótica. Cinthia Montenegro Teixeira

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1 Microangiopatia trombótica Cinthia Montenegro Teixeira As síndromes intituladas de microangiopatia trombótica (MAT) compreendem um conjunto de entidades que, a despeito de diferentes etiologias e expressões clínicas, compartilham o mesmo alvo de lesão: o endotélio vascular. O termo MAT, introduzido por Symmers em 1952, é definido por lesão endotelial com espessamento da parede vascular e consequente trombose plaquetária e obstrução luminal. Clinicamente, as MATs se associam à tríade de anemia hemolítica, trombocitopenia e disfunção orgânica. Síndrome Hemolítico-Urêmica (SHU), Síndrome HELLP (hemólise, aumento de enzimas hepáticas e plaquetopenia) da pré-eclâmpsia e Púrpura Trombocitopênica Trombótica (PTT) são exemplos de microangiopatias trombóticas. Epidemiologia A incidência anual de SHU é de seis para cada crianças menores de cinco anos de idade e 0,5 a 2 para cada pessoas da população geral. No estado de São Paulo, de 1998 a 2011, ocorreram 93 casos, com mortalidade de 37,6%. PTT é uma doença ainda mais rara com a incidência de 2 a 4 casos/milhão/ano, podendo acometer todas as faixas etárias. A pré-eclâmpsia ocorre em 3-7% de todas as gestações, sendo uma relevante causa de complicações maternas e fetais. A síndrome HELLP, por sua vez, ocorre em 6% dos casos de pré-eclâmpsia, ocasionando mortalidade materna de 1% e mortalidade perinatal entre 7% a 34%, a depender da idade gestacional. Apresentação clínica e laboratorial Por definição, ocorre anemia hemolítica microangiopática (esquizócitos em sangue periférico e provas de hemólise positivas - hiperbilirrubinemia indireta, haptoglobina indetectável e níveis elevados de desidrogenase láctica),

2 trombocitopenia e disfunção orgânica- acometimento renal e/ou neurológica- de intensidade variável, sem sinais de coagulação intravascular disseminada. A síndrome hemolítico-urêmica é o protótipo das microangiopatias trombóticas que afetam primordialmente os rins. A síndrome nefrítica, com oligúria, hipertensão e sedimento urinário ativo, é apresentação renal mais comum. Habitualmente, os casos de SHU são classificados em duas categorias: típicos, quando associado à infecção bacteriana diarreica, ou atípicos, quando não causados por tais infecções. Na SHU típica, as manifestações sistêmicas se apresentam em 6 a 14 dias após ingestão de alimentos contaminados e 2 a 6 dias após início de uma enterocolite hemorrágica aguda. Em geral, o curso da doença é autolimitado, com necessidade de terapia renal substitutiva em cerca de 40% dos casos e progressão para doença renal terminal em menos de 10% das ocasiões. Os casos atípicos ocorrem em 10% das SHU e possuem curso clínico e etiologia distintos. Em geral, evoluem de forma mais grave, com necessidade de terapia renal substitutiva em cerca de 60% dos casos, apresentam taxa de mortalidade de 25% e têm probabilidade de recorrência entre 50-75%. Para pacientes com SHU, os fatores que predizem risco aumentado de falência renal crônica em longo prazo são: anúria por mais de dez dias, necessidade de diálise na fase aguda e proteinúria por mais de um ano. A PTT se manifesta classicamente através da pêntade de anemia, plaquetopenia, febre, anormalidades neurológicas e insuficiência renal. Com diagnóstico precoce e instituição do tratamento específico, as lesões renais só são vistas em cerca de 20% dos casos. A síndrome HELLP, como variante mais grave da pré-eclâmpsia, ocorre na segunda metade da gestação e é uma das principais causas de lesão renal aguda nesta população. Essa condição se expressa com hipertensão, proteinúria, hemólise, plaquetopenia, disfunção hepática e renal, e pode determinar restrição de crescimento intrauterino, além de óbito materno e fetal. Embora envolva necessidade de diálise para a maioria das pacientes, evolui com desfecho renal favorável em 90% dos casos, após a resolução da gestação. Patogênese Lesão endotelial é o elemento primordial para ocorrência de todos os eventos de MAT.

3 Após exposição a um fator desencadeador, o endotélio lesado se destaca da membrana basal e libera fatores de Von Willebrand (vwf), que juntamente com a presença do fator ativador de Plaquetas (PAF), promovem a adesão e agregação plaquetária, culminando na formação de trombos na obstrução do lúmen vascular. Na SHU típica, existe um mecanismo adicional de agressão ao ambiente microvascular, através da interação de leucócitos ativados com as células endoteliais danificadas. Hipotetiza-se que, para que haja expressão clínica da microangiopatia trombótica, é necessária a exposição de um indivíduo predisposto geneticamente a um fator deflagrador de lesão vascular como infecção, fármacos, malignidades, colagenosas, hipertensão ou gravidez. Desencadeadores de Injúria vascular Vírus Toxinas bacterianas Imunocomplexos Drogas Condições congênitas predisponentes Níveis de C3 baixos Atividade diminuída do fator H Atividade anormal de ADAMST13 Mutação do gene de vwf Lesão endotelial com formação de trombos Adesão leucocitária ao endotélio danificado Consumo de complemento Aumento do stress de cisalhamento Fragmentação anormal do vwf Microangiopatia trombótica Figura 1. Sequência sugerida de eventos que levam à microangiopatia trombótica em indivíduos predispostos- adaptado de XXX Agentes implicados no dano e ativação endotelial Infecção As SHU típicas associadas à diarreia são causadas pela shiga-toxina (Stx 1 e 2) produzida pela Escherichia coli sorotipo O157: H7.37. Na circulação, essa toxina se liga ao receptor Gb3, expressado em células endoteliais. Após endocitose mediada pelo receptor, a subunidade A da Stx é internalizada e ativada, determinando apoptose das células endoteliais. A abundância

4 dos receptores Gb3 no endotélio glomerular e o grande fluxo plasmático renal justificam o tropismo dessa toxina pelo tecido renal. Outros gatilhos infecciosos comuns são: S. pneumoniae (ligada à produção de neuraminidase), cepas de E.coli não-o157 e Shigella dysenteria, Mycoplasma pneumoniae, histoplasma, vírus da imunodeficiência humana (HIV), citomegalovírus, adenovírus e Coxsackie vírus. Defeitos na ADAMTS13 Os casos de PTT são derivados de defeitos congênitos ou adquiridos na ação da metaloprotease ADAMTS13, enzima responsável pela clivagem dos multímeros do fator de Von Willebrand (vwf) e pela prevenção de trombose espontânea na microcirculação. As formas adquiridas de PTT geralmente acometem adultos e são desencadeadas pela presença de autoanticorpos inibidores da ADAMTS13, idiopáticos ou secundários a doenças sistêmicas. Nessas condições, o diagnóstico baseia-se na dosagem da atividade da enzima menor que 10% e na detecção de tais anticorpos. As formas congênitas se apresentam já na infância em portadores de mutações homozigóticas ou de múltiplas mutações heterozigóticas da ADAMTS13 e, em alguns casos, somente na fase adulta, quando o indivíduo predisposto geneticamente é exposto a algum fator desencadeante como gravidez ou infecção. Defeito na cascata do complemento A lesão endotelial das MAT pode ser deflagrada pela ativação descontrolada da via alternativa do complemento, tanto que cerca de 40 a 60% dos doentes com SHU familiar têm uma ou mais mutações em uma proteína reguladora do complemento. Nos casos esporádicos de SHU atípica, a mutação mais frequente ocorre no fator H do complemento, seguida por defeitos na proteína cofator de membrana MCP, no fator I e no C3. Mutações combinadas ocorrem em menos de 10% dos casos e são mais comuns em pessoas com alteração da MCP ou do fator I. Em casos de SHU atípica, tem sido proposta a análise genética de mutações e a pesquisa de autoanticorpos antifator H, I, MCP e C3. Medicações Causas farmacológicas de SHU incluem inibidores de calcineurina (ciclosporina e tacrolimus), drogas antiplaquetárias (ticlopidina e clopidogrel), agente quimioterápicos (cisplatina, busulfan e gencitabina), quinina e agentes biológicos (bevacizumab, inibidor do fator de crescimento derivado do endotélio vascular -VEGF).

5 Associada a pré-eclâmpsia / Síndrome HELLP Na pré-eclâmpsia, a disfunção placentária gera uma ambiente de isquemiareperfusão, o que culmina em estresse oxidativo, inflamação e disfunção endotelial. A forma mais grave de pré-eclâmpsia, a Síndrome HELLP, é considerada uma desordem análoga a MAT, baseado nas várias semelhanças entre os dois transtornos: hemólise mecânica, trombocitopenia, injúria renal aguda e lesão microvascular difusa. Associada a doenças sistêmicas e câncer MAT foi relatada em 7% dos casos de síndrome do anticorpo antifosfolípide. Nestes casos, anticoagulação oral é o único tratamento eficaz para prevenção e resolução de trombose micro e macrovascular. Crise renal esclerodérmica e hipertensão acelerada maligna também podem ter a MAT como um dos espectros de manifestação clínica. Sugere-se que níveis circulantes altos de endotelina-1 sejam uma possível causa de microangiopatia trombótica nos pacientes com esclerodermia e emergências hipertensivas. O tratamento dessas condições é fundamentado no controle pressórico e na inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona, no caso da crise renal esclerodérmica. As malignidades podem se associar à MAT de forma espontânea ou como uma complicação do seu tratamento quimioterápico. O carcinoma gástrico metastático é responsável por 50% dos casos de MAT relacionados ao câncer. O prognóstico é ruim e a terapia, pouco efetiva. Associada ao transplante de órgãos sólidos e de células hematopoiéticas Apesar de ser uma causa rara de doença renal terminal, MAT pode recorrer no transplante renal em até um terço dos pacientes com histórico de SHU, sendo que a mutação do fator H é a causa mais frequente de recorrência. O prognóstico dos casos de recorrência de SHU é ruim, com taxas de sobrevida do enxerto de apenas 50% já no primeiro ano após o transplante. MAT de novo acomete pouco menos de 1% dos rins transplantados e, em geral, surge no período pós-operatório precoce, muitas vezes se manifestando clinicamente apenas como uma disfunção aguda do enxerto. O fator desencadeante mais importante, nestes casos, é o uso de imunossupressores como os inibidores da calcineurina (ciclosporina e tacrolimus) e os inibidores da mtor (sirolimus e everolimus), porém, também devem ser excluídas as hipóteses de MAT relacionada a infecções ou a lesões de isquemia-reperfusão. Embora a injúria renal possa ser grave, possui prognóstico favorável após resolução do elemento precipitante.

6 A prevalência relatada na literatura de MAT associada a transplante de célulastronco hematopoiéticas (TCTH) varia de 0,5 a 76%, de acordo com critério diagnóstico usado. A ocorrência dessa complicação representa um desafio aos transplantadores pela dificuldade diagnóstica, paucidade de tratamentos efetivos e prognóstico renal reservado. Regimes terapêuticos mieloablativos (contendo busulfan, fludarabina, derivados da platina ou irradiação de corpo inteiro), infecções (fúngicas, por citomegalovírus ou adenovírus), doença enxerto contra hospedeiro e esquema de imunossupressão com inibidores da calcineurina ou da mtor são considerados fatores de risco para o surgimento de MAT pós-tcth. Patologia Na MAT, a biópsia renal é indicada somente quando há dúvida diagnóstica e na ausência de trombocitopenia grave. Através da análise anatomopatológica, confirmase que o alvo de lesão renal é a célula endotelial vascular e glomerular. Eventualmente, pode-se encontrar acometimento secundário das células epiteliais tubulares e podócitos. Na forma aguda, há presença de trombos de fibrina no glomérulo, arteríolas e artérias interlobulares, além de edema e hiperplasia da íntima vascular. Em doença mais grave, pode haver necrose fibrinóide, hemorragia intersticial e necrose cortical franca. Embora os leucócitos possam estar marginados no lúmen de vasos trombosados, geralmente não há evidência de vasculite (inflamação transmural do vaso). Alterações crônicas da MAT incluem a recanalização dos trombos, hiperplasia fibrosa intimal e formação fibrosa concêntrica em casca de cebola. Trombos organizados podem formar estruturas esféricas que se assemelham a glomérulos ( "corpos glomerulóides"). Um achado comum é uma banda de atrofia cortical envolvendo o córtex superficial. A intensidade do acometimento túbulo-intersticial é diretamente relacionada ao grau de isquemia. Outras características glomerulares de MAT incluem mesangiólise e duplicação da membrana basal glomerular, assemelhando-se às glomerulonefrites membranoproliferativas. Nos casos de MAT da gestação, também se encontra, com frequência, endoteliose glomerular e lesão tubular aguda. A imunofluorescência revela depósito de fibrina/fibrinogênio arteriolar e glomerular, podendo haver depósitos inespecíficos de IgM e C3. Na microscopia eletrônica, a alteração ultra-estrutural característica é a presença de depósito

7 eletrolucente floculado no espaço subendotelial, formado por produtos de degradação do fibrinogênio e matriz, além de duplicação de membrana. Tratamento Nos casos de SHU típica em crianças, o tratamento é baseado em medidas de suporte como hidratação vigorosa, terapia renal substitutiva e hemotransfusão, evitando-se o uso de agentes antimotilidade e de antibióticos, exceto no caso de infecção por Shigella dysenteria e S.pneumoniae, pelo risco de infecção sistêmica grave. Para adultos com MAT, além das medidas de suporte, devem ser consideradas as terapêuticas de infusão ou troca de plasma, principalmente nos casos de insuficiência renal ou envolvimento neurológico. A infusão de plasma permite a reposição de fatores reguladores do complemento, deficientes ou mutados, e a plasmaférese elimina os fatores do complemento com ganho de função e os autoanticorpos antifator H. A administração de eculizumab, um anticorpo monoclonal humanizado que impede a clivagem de C5 e a geração do complexo de ataque à membrana (C5b-9), é justificada nos casos de SHU recorrente e associados a defeitos na via alternativa do complemento. Dois estudos controlados realizados com adultos e adolescentes com SHU atípica comprovaram a eficácia do eculizumab, com melhora da MAT e reversão de dano renal. A duração da terapia e o regime terapêutica ideal ainda são objetos de estudo. Na PTT, o tratamento mais eficaz é a troca ou a infusão de plasma. Nos casos de formação de anticorpos anti-adamts13, podem ser acrescentados corticosteróides e rituximab, anticorpo monoclonal quimérico anti-cd20. Nos casos de MAT associados à gravidez, a terapêutica mais eficaz é a indução do parto. Medidas de suporte como controle pressórico, sulfato de magnésio, diálise e plasmaférese também podem ser úteis.