Novos biomarcadores no CPNPC: teste seus conhecimentos

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1 Novos biomarcadores no CPNPC: teste seus conhecimentos Novos biomarcadores no CPNPC: teste seus conhecimentos 1. Cada um dos itens a seguir é um indicador oncogênico no câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) com, no mínimo, uma terapia-alvo associada aprovada pela FDA, com exceção de: a. Receptor de tropomiosina quinase (TRKA) b. Homólogo do oncogene viral de sarcoma de rato Kirsten (KRAS) c. Receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) d. Quinase de linfoma anaplásico (ALK) 2. Os genes NTRK1, NTRK2, e NTRK3 codificam quais tipos de proteínas? a. Fatores de transcrição b. Guanosina trifosfatases (GTPases) c. Receptor de tirosina quinase d. Proteínas da matriz extracelular 3. Os genes NTRK demonstraram atuar como indicadores oncogênicos no CPNPC nos pacientes através de qual mecanismo a seguir? a. Fusão de genes b. Mutações pontuais c. Alterações no número de cópias d. Todas as anteriores 4. Quais métodos são usados para detectar fusões de genes NTRK? a. Imuno-histoquímica (IHC) b. Hibridização fluorescente in situ (FISH) c. Sequenciamento de nova geração (NGS) d. Todas as anteriores 5. Qual método a seguir pode ser usado para identificar o parceiro de fusão em uma fusão do gene NTRK? a. IHC b. FISH c. NGS d. Todas as anteriores 6. Para um paciente com CPNPC metastático recém-diagnosticado, qual é o método mais eficiente para identificar indicadores genéticos alcançáveis? a. Testar para mutações de EGFR e rearranjos de ALK somente, já que esses são os indicadores oncogênicos alcançáveis mais comuns no CPNPC b. Primeiro, testar para mutações de EGFR e rearranjos de ALK, e, se negativos, testar para outros potenciais indicadores utilizando NGS c. Testar concomitantemente para um painel de potenciais indicadores oncogênicos utilizando abordagens de sequenciamento de nova geração d. Testar inicialmente para fusões de genes NTRK utilizando um ensaio de TRK por IHC, e, se negativo, testar para outros potenciais indicadores utilizando NGS 7. Qual é a frequência aproximada estimada de fusões de genes NTRK no CPNPC? a. 20% b. 2% c. 0,2% d. 0,02%

2 8. Em qual dos tipos de câncer a seguir as fusões de genes NTRK são mais comuns? a. Câncer de pulmão de pequenas células b. CPNPC c. Carcinoma secretor análogo da mama d. Mesotelioma 9. Qual dos itens a seguir é uma terapia aprovada pela FDA para cânceres positivos para a fusão de NTRK? a. Lorlatinibe b. Larotrectinibe c. Crizotinibe d. Vandetinibe 10. Qual dos itens a seguir é verdadeiro para larotrectinibe? a. Existem dados de segurança e eficácia somente para pacientes adultos b. Existem dados de segurança e eficácia para pacientes adultos, mas existem somente dados de segurança para pacientes pediátricos c. Existem dados de segurança e eficácia para pacientes adultos, mas existem somente dados de eficácia para pacientes pediátricos d. Existem dados de segurança e eficácia para pacientes adultos e pediátricos 11. Dentre os pacientes com cânceres positivos para fusão de NTRK, a taxa aproximada de resposta a larotrectinibe é de: a. 100% b. 80% c. 50% d. 20% e. 5% 12. Dentre os pacientes com CPNPC positivo para fusão de NTRK, a taxa aproximada de resposta a larotrectinibe é de: a. 100% b. 75% c. 50% d. 25% e. 5% 13. Os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento ocorridos em pacientes tratados com larotrectinibe podem incluir (Selecione todos os que se aplicam): a. Fadiga b. Tontura c. Aumento na alanina aminotransferase (ALT) d. Aumento no aspartato aminotransferase (AST) e. Náusea 14. A dose inicial de larotrectinibe em adultos é de 100 mg, por via oral, duas vezes ao dia. Se for necessária uma redução na dose de larotrectinibe, a primeira modificação da dose recomendada é: a. Reduzir a dose matinal para 50 mg e manter a dose noturna de 100 mg b. Reduzir para 75 mg, por via oral, duas vezes ao dia c. Reduzir para 50 mg, por via oral, duas vezes ao dia d. Reduzir para 100 mg, por via oral, uma vez ao dia 15. Para quais pacientes a seguir o tratamento com larotrectinibe seria apropriado? (Selecione todos os que se aplicam) a. Um homem de 72 anos com CPNPC metastático com uma fusão do gene SQSTM1-NTRK1, que apresentou progressão da doença após carboplatina, pemetrexede e pembrolizumabe prévios b. Uma mulher de 62 anos com um nódulo pulmonar periférico de 2 cm sem evidências de doença metastática, cuja biópsia demonstra CPNPC com expressão de TRK por IHC c. Uma mulher de 58 anos com CPNPC metastático com uma fusão do gene ETV6-NTRK3, recém-diagnosticada sem terapia prévia direcionada ao câncer d. Um homem de 45 anos com CPNPC recém-diagnosticado com uma mutação pontual do gene NTRK1

3 16. Quais fusões genéticas somáticas a seguir preveem uma resposta à inibição de TRK alvo? (Selecione todas as que se aplicam) a. ETV6-NTRK3 b. LMNA-NTRK1 c. TMP3-NTRK1 d. IRF2BP2-NTRK1 e. Deleção intragênica de NTRK2 17. Verdadeiro ou falso: Os inibidores de TRK demonstraram atividade nas metástases do CPNPC ao sistema nervoso central (SNC). a. Verdadeiro b. Falso 18. Qual dos itens a seguir é um mecanismo relatado pelo qual os cânceres positivos para fusão de NTRK podem desenvolver resistência a um inibidor de TRK? a. Reversão da fusão do gene NTRK à sua configuração selvagem anterior b. Conversão histológica em carcinoma de células pequenas c. Aquisição de uma mutação do gene EGFR ativadora d. Aquisição de uma mutação secundária no domínio da quinase de TRK, levando à interferência estérica da ligação do inibidor de TRK 19. Um homem de 60 anos é diagnosticado com CPNPC metastático portando uma fusão do gene TPR-NTRK1 e é tratado com larotrectinibe. Ele responde por 12 meses e, em seguida, desenvolve progressão de múltiplas metástases hepáticas novas. Uma biópsia demonstra CPNPC com uma fusão de TPR-NTRK1 bem como uma mutação NTRK1 causando uma mutação TRKA G595R. A significância desse achado é: a. O câncer do paciente pode responder ao larotrectinibe a uma dose elevada b. O câncer do paciente é agora resistente a carboplatina/pemetrexede c. O câncer do paciente pode responder a um inibidor de TRK de nova geração d. O câncer do paciente pode responder ao entrectinibe 20. Quais das terapias a seguir demonstraram, nos pacientes, superar a resistência adquirida a um inibidor de TRK de primeira geração? (Selecione todas as que se aplicam) a. Ceritinibe b. Alectinibe c. LOXO-195 d. Osimertinibe e. Repotrectinibe Gabarito 1. Resposta correta: b Os genes que codificam essas proteínas podem passar por alterações genéticas somáticas, resultando em proteínas constitutivamente ativas que atuam como indicadores oncogênicos. Terapias direcionadas para TRKA, EGFR e ALK foram aprovadas especificamente para cânceres com alterações ativadoras nesses oncogenes. Embora o KRAS atue como um forte indicador oncogênico, ele tem sido mais difícil de atingir e não existem terapias específicas ao KRAS aprovadas pela FDA. 2. Resposta correta: c NTRK1, NTRK2, e NTRK3 expressam os receptores da tirosina quinase TRKA, TRKB e TRKC, respectivamente. As proteínas receptoras da tropomiosina quinase (TRK) são normalmente expressas durante o desenvolvimento e em alguns tecidos neuronais adultos e são ativadas por ligação ao ligante, dimerização e ativação de sinalização a jusante pelas vias MAPK, PI3K e proteína quinase C (PKC). [1] 3. Resposta correta: a As fusões que envolvem NTRK1, NTRK2 e NTRK3 com uma variedade de parceiros de fusão ocorrem como resultado de um evento de rearranjo somático que leva a uma fusão genética na estrutura de um gene parceiro com uma porção de um gene NTRK. Estudos clínicos com inibidores-alvo de quinases de TRK validaram a previsão de que as fusões do gene NTRK atuam como indicadores oncogênicos. [2-5] O papel das mutações pontuais e das alterações no número de cópias como indicadores oncogênicos clinicamente relevantes no CPNPC ainda não foi estabelecido.

4 4. Resposta correta: d A detecção de TRK por IHC em cânceres está associada à presença de uma fusão do gene NTRK. Hechtman et al. [6] relataram uma sensibilidade de 95,2% e especificidade de 100% utilizando o anticorpo monoclonal EPR A hibridização fluorescente in situ (FISH) utiliza um ensaio de separação para detectar a ruptura do gene NTRK, indicando um evento de rearranjo. [2,7] O sequenciamento de nova geração (NGS) utiliza o sequenciamento direto de ácidos nucleicos para detectar eventos de fusão. [8] 5. Resposta correta: c Somente o NGS pode ser usado para identificar o parceiro de fusão em uma fusão do gene NTRK. As fusões oncogênicas do gene NTRK envolvem um parceiro de fusão de 5 (a montante) e uma porção de 3 (a jusante) do gene NTRK contendo o domínio da quinase em sua totalidade. [1,9] Mais de 50 diferentes parceiros de fusão foram descritos nos cânceres positivos para fusão de NTRK, [1] e são previstos para mediar a dimerização, que leva à ativação constitutiva do domínio da quinase de TRK. 6. Resposta correta: c Muitos dos indicadores oncogênicos conhecidos são alcançáveis com agentes aprovados ou experimentais. Eles geralmente ocorrem como eventos mutuamente excludentes. As mutações de EGFR e os rearranjos de ALK são as alterações alcançáveis mais comuns, e as diretrizes recomendam testar no momento do diagnóstico. Dada a baixa frequência de fusões do gene NTRK no CPNPC, geralmente o teste inicial para uma fusão do gene NTRK por IHC não é aconselhada. 7. Resposta correta: c As fusões do gene NTRK ocorrem no CPNPC em uma frequência estimada de 0,2%. Em um painel de 4872 pacientes recém-diagnosticados testados consecutivamente, as frequências de fusões genéticas envolvendo NTRK1, NTRK2 e NTRK3 foram 0,12%, 0,02% e 0,08%, respectivamente, levando ao total combinado de 0,23%. [9] Neste estudo, também foi constatado que as fusões NTRK no CPNPC ocorrem sem outros indicadores oncogênicos concomitantes conhecidos. 8. Resposta correta: c Mais de 75% dos tumores do carcinoma secretor análogo da mama (MASC) da glândula salivar são caracterizados por um rearranjo somático resultando em uma fusão do gene ETV6-NTRK3. [10] As fusões do gene NTRK não foram encontradas em uma frequência significativa (<1%) no câncer de pulmão de pequenas células ou mesotelioma, e a frequência no CPNPC está abaixo de 1%. Deve-se ter cautela ao verificar uma fusão do gene NTRK; um resultado positivo em um ensaio FISH de separação de ETV6 pode levar ao erro, porque o receptor alternativo de tirosina quinase pode ser fundido ao ETV6 em alguns casos. [11] 9. Resposta correta: b Larotrectinibe é um inibidor seletivo de TRKA, TRKB e TRKC aprovado pela FDA para tratamento de pacientes adultos e pediátricos com tumores sólidos metastáticos ou irressecáveis portadores de uma fusão do gene NTRK sem uma mutação de resistência adquirida conhecida e sem tratamentos alternativos satisfatórios ou que progrediu após o tratamento. [5,12,13] Ele está aprovado em CPNPCs com rearranjo de ALK; crizotinibe está aprovado nos CPNPCs com rearranjo de ALK e ROS1, e vandetinibe está aprovado no câncer medular de tireoide. 10. Resposta correta: d Larotrectinibe foi desenvolvido em pacientes adultos e pediátricos simultaneamente. Pacientes de apenas 1 mês de idade foram incluídos nos estudos de fase 1/2 que levaram à aprovação da FDA. Larotrectinibe possui eficácia durável entre pacientes pediátricos e adultos, e o perfil de segurança dentre os pacientes pediátricos é semelhante ao das coortes adultas/pediátricas combinadas. [14-16] 11. Resposta correta: b Nos dados coletados de três estudos de fase 1/2 em pacientes pediátricos e adultos com cânceres positivos para a fusão de NTRK, a taxa de resposta a larotrectinibe foi de 80% na coorte inicial [5] e 81% na coorte expandida. [16] As respostas ocorreram em todos os pacientes, independentemente de idade, tipo de câncer, gene NTRK envolvido (NTRK1, NTRK2 ou NTRK3) ou parceiro de fusão. [5] O tempo mediano até a resposta foi de 1,8 meses, e a duração mediana da resposta ainda não havia sido atingida em 17,6 meses. [16] As durações da resposta nos timepoints de 6 e 12 meses foram 88% e 75%, respectivamente.

5 12. Resposta correta: b Entre 4 pacientes com CPNPC incluídos nos estudos de larotrectinibe e portadores de uma fusão do gene NTRK, 3 demonstraram uma resposta parcial ou completa confirmada. O quarto paciente apresentou doença estável prolongada. [17] Embora esse conjunto de dados seja pequeno, ele indica que os CPNPCs positivos para a fusão de NTRK provavelmente exibirão sensibilidade semelhante à inibição de TRK, assim como outros cânceres positivos para a fusão de NTRK. 13. Resposta correta: a, b, c, d, e A frequência de fadiga relacionada ao tratamento grau 3/4, tontura, aumento na ALT, aumento no AST e náusea em 207 pacientes tratados com larotrectinibe foi <1%, <1%, 2%, 1% e 1%, respectivamente. Nove porcento dos pacientes com cânceres positivos para a fusão de NTRK exigiram reduções da dose e todos mantiveram regressão tumoral com a dose reduzida. Menos de 1% dos pacientes descontinuou larotrectinibe devido a um EA. [16] 14. Resposta correta: b Para pacientes que apresentam EAs grau 3/4, larotrectinibe deve ser suspenso até que o EA seja resolvido ou melhore para o nível basal ou grau 1 e, em seguida, reiniciado na próxima modificação da dose, caso a resolução ocorra em até 4 semanas. A modificação da dose recomendada é primeiramente reduzir para 75 mg, por via oral, duas vezes ao dia, depois reduzir para 50 mg, por via oral, duas vezes ao dia, e, em seguida, reduzir para 100 mg, por via oral, uma vez ao dia. A meia-vida de larotrectinibe é de 2,9 horas. Ele é metabolizado predominantemente pelo citocromo P450 3A4 (CYP3A4), portanto, devem ser feitos ajustes para potenciais interações medicamentosas. [13] 15. Resposta correta: a, c Larotrectinibe é recomendado para pacientes com CPNPC com uma fusão do gene NTRK e pode ser usado como a terapia de primeira linha ou após terapia sistêmica inicial [12] (cenários a e c). O papel de larotrectinibe no CPNPC em estágio inicial ainda não está estabelecido, e o manejo apropriado no cenário b é a ressecção cirúrgica ou outra terapia local. O papel de larotrectinibe nos cânceres com mutações pontuais do gene NTRK não está estabelecido e ele não seria a terapia apropriada para o cenário d. 16. Resposta correta: a, b, c, d A, b, c e d indicam, cada uma delas, uma fusão do gene NTRK previamente relatada, com um parceiro previsto para mediar a dimerização. [1] As respostas a entrectinibe e larotrectinibe foram observadas, independentemente do parceiro de fusão. [4,5] Uma deleção intragênica em qualquer um dos genes NTRK, em geral, não prevê resposta à inibição de TRK almejada. [9] 17. Resposta correta: a A atividade dos inibidores de TRK nos CPNPCs positivos para a fusão de NTRK com metástases no SNC foi observada com entrectinibe [2,4] e larotrectinibe. [16] Além disso, esses inibidores de TRK demonstraram atividade em tumores primários do SNC. [4,18] 18. Resposta correta: d O sequenciamento do DNA a partir de cânceres positivos para a fusão de NTRK que adquiriram resistência a larotrectinibe ou entrectinibe demonstra que podem manter sua fusão do gene NTRK original, mas podem adquirir uma mutação secundária no domínio da quinase de TRK, levando à interferência estérica da ligação do inibidor de TRK. [5,19,20] As opções a, b e c não foram relatadas em cânceres positivos para a fusão de NTRK. 19. Resposta correta: c A substituição de TRKA G595R está localizada na região frontal exposta ao solvente do domínio da quinase de TRKA e é o parálogo de ALK G1202R e ROS1 G2032R. [1] Isso confere resistência tanto a larotrectinibe quanto a entrectinibe. [20,21] Os inibidores de TRK de nova geração estão em desenvolvimento clínico e podem superar essa mutação de resistência adquirida. [14,20] Um inibidor de TRK de nova geração em estudo clínico ou a quimioterapia padrão seriam opções apropriadas a se considerar para esse paciente. 20. Resposta correta: c, e LOXO-195 é um inibidor de TRK de nova geração desenvolvido para superar a resistência adquirida a larotrectinibe. Ele demonstrou atividade em dois pacientes com cânceres positivos para a fusão de NTRK que desenvolveram resistência adquirida a larotrectinibe e está agora em desenvolvimento clínico de fase 1/2. [20,22] O inibidor de TRK, ROS1 e ALK, TPX-0005 (repotrectinibe), demonstrou atividade em um paciente com um câncer positivo para fusão de NTRK com resistência adquirida a entrectinibe, [14] e também está em desenvolvimento clínico de fase 1/2. [23] Ceritinibe, alectinibe e osimertinibe não possuem atividade significativa de inibição de TRK.

6 Referências 1. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15: Farago AF, Le LP, Zheng Z, et al. Durable clinical response to entrectinib in NTRK1-rearranged non-small cell lung cancer. J Thorac Oncol. 2015;10: Doebele RC, Davis LE, Vaishnavi A, et al. An oncogenic NTRK fusion in a patient with soft-tissue sarcoma with response to the tropomyosin-related kinase inhibitor LOXO-101. Cancer Discov. 2015;5: Drilon A, Siena S, Ou SI, et al. Safety and antitumor activity of the multitargeted pan-trk, ROS1, and ALK inhibitor entrectinib: combined results from two phase I trials (ALKA and STARTRK-1). Cancer Discov. 2017;7: Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018;378: Hechtman JF, Benayed R, Hyman DM, et al. Pan-Trk immunohistochemistry is an efficient and reliable screen for the detection of NTRK fusions. Am J Surg Pathol. 2017;41: Vaishnavi A, Capelletti M, Le AT, et al. Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nat Med. 2013;19: Zheng Z, Liebers M, Zhelyazkova B, et al. Anchored multiplex PCR for targeted next-generation sequencing. Nat Med. 2014;20: Farago AF, Taylor MS, Doebele RC, et al. Clinicopathologic features of non-small-cell lung cancer harboring an NTRK gene fusion. JCO Precis Oncol. 2018; Skalova A, Vanecek T, Simpson RH, et al. Mammary analogue secretory carcinoma of salivary glands: molecular analysis of 25 ETV6 gene rearranged tumors with lack of detection of classical ETV6-NTRK3 Fusion transcript by standard RT-PCR: report of 4 cases harboring ETV6-X gene fusion. Am J Surg Pathol. 2016;40: Skalova A, Vanecek T, Martinek P, et al. Molecular profiling of mammary analog secretory carcinoma revealed a subset of tumors harboring a novel ETV6-RET translocation: report of 10 cases. Am J Surg Pathol. 2018;42: National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology (NCCN guidelines ). Non-small cell lung cancer. V Published January 18, Accessed February 14, Vitrakvi [package insert]. Stamford, CT: Loxo Oncology, Inc.; Drilon A, Ou SI, Cho BC, et al. Repotrectinib (TPX-0005) is a next-generation ROS1/TRK/ALK inhibitor that potently inhibits ROS1/TRK/ALK solvent- front mutations. Cancer Discov. 2018;8: Laetsch TW, Hawkins DS. Larotrectinib for the treatment of TRK fusion solid tumors. Expert Rev Anticancer Ther. 2018: Lassen U, Albert CM, Kummar S, et al. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach. Presented at: 2018 ESMO Congress; October 19-23, 2018; Munich, Germany. Abstract 409O. 17. Farago AF, Kummar S, Ibabekci S, et al. Rapid, robust and durable responses to larotrectinib in patients with TRK fusion non-small cell lung cancer. Presented at: 19th World Conference on Lung Cancer; September 23-26, 2018; Toronto, Canada. Abstract P Ziegler DS, Wong M, Mayoh C, et al. Brief Report: Potent clinical and radiological response to larotrectinib in TRK fusion-driven high-grade glioma. Br J Cancer. 2018;119: Drilon A, Li G, Dogan S, et al. What hides behind the MASC: clinical response and acquired resistance to entrectinib after ETV6-NTRK3 identification in a mammary analogue secretory carcinoma (MASC). Ann Oncol. 2016;27: Drilon A, Nagasubramanian R, Blake JF, et al. A next-generation TRK kinase inhibitor overcomes acquired resistance to prior TRK kinase inhibition in patients with TRK fusion-positive solid tumors. Cancer Discov. 2017;7: Russo M, Misale S, Wei G, et al. Acquired resistance to the TRK inhibitor entrectinib in colorectal cancer. Cancer Discov. 2016;6: ClinicalTrials.gov. Phase 1/2 study of LOXO-195 in patients with previously treated NTRK fusion cancers. Accessed February 18, ClinicalTrials.gov. A study of TPX-0005 in patients with advanced solid tumors harboring ALK, ROS1, or NTRK1-3 rearrangements (TRIDENT-1). Accessed February 18, 2019.

7 Abreviaturas ALK = quinase de linfoma anaplásico ALT = alanina aminotransferase AST = aspartato aminotransferase CYP3A4 = citocromo P450 3A4 EA = evento adverso EGFR = receptor do fator de crescimento epidérmico FISH = FISH FISH FISH GTPase = guanosina trifosfatase IHC = imuno-histoquímica KRAS = homólogo do oncogene viral de sarcoma de rato Kirsten MASC = carcinoma secretor análogo da mama NGS = sequenciamento de nova geração NSCLC = câncer de pulmão de não pequenas células PKC = proteína quinase C SNC = sistema nervoso central TRK = receptor de tropomiosina quinase TRKA = receptor de tropomiosina quinase A Isenção de responsabilidade Este documento é apenas para fins educativos. Nenhum crédito será concedido como formação médica contínua (Continuing Medical Education, CME) apenas com a leitura do conteúdo deste documento. Para participar desta atividade, visite: Para perguntas relacionadas com o teor desta atividade, entre em contato com o fornecedor desta atividade educativa no endereço: CME@medscape.net Para suporte técnico, entre em contato com CME@medscape.net A atividade educacional apresentada acima pode envolver cenários simulados baseados em casos. Os pacientes apresentados nestes cenários são fictícios e nenhuma associação com um paciente real é pretendida ou deve ser inferida. O material apresentado aqui não necessariamente reflete as opiniões da Medscape, LLC, ou das empresas que apoiam o programa educacional no site medscape.org. Estes materiais podem discutir produtos terapêuticos que não foram aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA e utilizações fora das indicações de medicamentos de produtos aprovados. Um profissional de saúde capacitado deve ser consultado antes do uso de qualquer produto terapêutico discutido. Os leitores devem checar todas as informações e os dados antes de tratar os pacientes ou empregar quaisquer terapias descritas nesta atividade educacional. Medscape Education 2019 Medscape, LLC