inhibitors in Brazil Estevão Portela Nunes Instituto Nacional de Infectologia FIOCRUZ

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1 Transiotioning Click to edit Master to use title of integrase style inhibitors in Brazil Estevão Portela Nunes Instituto Nacional de Infectologia FIOCRUZ

2 Conflitos de Interesse De acordo com a Resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96 / 2008 da ANVISA, declaro que: Click to edit Master title style Pesquisa Clínica: como médico investigador, participo de estudos patrocinados por: Abbvie Apresentações: como palestrante convidado, participo dos eventos de:gsk/viiv, Janssen, Abbvie, Bristol-Meyers Consultoria: como membro de advisory boards, participo de reuniões com:abbvie, GILEAD, GSK;ViiV, Janssen Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas. Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão, aspectos que esta empresa respeita.

3 Cascata de cuidado contínuo do HIV*, Click to edit Master title style PVHIV Diagnosticadas Vinculadas Retidas TARV CV suprimida (<50 cópias/ml) (*) As estimativas foram revistas de acordo com a nova metodologia de identificação de duplicidades no Siscel e no Siclom, incluindo o modelo de estimativa do número de PVHIV.

4 Inibidores de Integrase Caracteristicas comuns a classe Rápida queda de Carga viral (maior risco de IRIS?) 1,2 Excelente tolerabilidade 1,2 Click to edit Master title style Perfil de Segurança Satisfatório (baixo potencial de toxicidade ósseo/renal/cardiovascular a longo prazo) 3,4 Baixo potencial para Interações farmacocinéticas Raltegravir< Dolutegravir< Elvitegravir/cobicistat 1- Rockstroh J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013;63: Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013; 369: McComsey G, et al. IAS Abstract TUPDB0205LB. 4-Lennox JL, et al. Ann Intern Med. 2014;161:

5 Eficácia da Tarv inicial em relação a base de ITRN, Terceira droga e outros fatores Eficácia 70% vs 62% com HIV-1 RNA < vs 100,000 copias/ml Eficácia 75% vs 65% em esquemas preferenciais pelo DHHS vs alternativos Click to edit Master title style Número de comps ou doses por dia sem associação com eficácia Bases específicas de ITRN e Terceira droga associada com eficácia Base de ITRN Efficacy, % (SD) Coefficient (95% CI) P Value TDF/FTC 73 (10) Ref ABC/3TC 63 (7) -7.6 (-12.7 to -2.6).003 Terceira droga ITRNN 61 (15) Ref INI 84 (5) 11.9 (4.6 to 19.2).002 IP-r 67 (9) -0.9 (-4.7 to 3.0).660 Adjusted for multivariable analysis including year of commencement, other drugs received, baseline patient characteristics, and duration of follow-up. Lee FJ, et al. PLOS One 2014

6 Esquemas Preferenciais nas Diretrizes de TARV em 2017 EACS jan 2017 DHHS jul 2016 IAS jul 2016 OMS 2016 Click TDF ou TAF to edit TDF Master ou TAF title TAFstyle (ABC somente com 3TC e DTG em pílula combinada) (ABC somente com 3TC e DTG em pílula combinada) jul 2017 TDF TC ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC INI (DTG, RAL, EVG/c) INI (DTG, RAL, EVG/c) INI (DTG, RAL, EVG/c) EFV DTG, EFV 400 (NVP, DTG) ou ou IP/r (DRV/r, DRV/c) IP/r (DRV/r, DRV/c) ou ITRNN (RPV em pílula combinada)

7 Brasil- opção pelo Dolutegravir Click to edit Master title style

8 Esquemas Preferenciais nas Diretrizes de TARV Brasil jan 2017 EACS jan 2017 DHHS jul 2016 IAS jul 2016 OMS 2016 TDF Click TDF ou TAF to edit TDF Master ou TAF title TAFstyle (ABC somente com 3TC e DTG em pílula combinada) (ABC somente com 3TC e DTG em pílula combinada) jul TC 3TC ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC 3TC ou FTC TDF INI (DTG) INI (DTG, RAL, EVG/c) INI (DTG, RAL, EVG/c) INI (DTG, RAL, EVG/c) EFV DTG, EFV 400 (NVP, DTG) ou ou IP/r (DRV/r, DRV/c) IP/r (DRV/r, DRV/c) ou ITRNN (RPV em pílula combinada)

9 100% 90% 80% 70% Brasil na era dos Inibidores de Integrase na primeira linha. 3% 2% 2% 2% 1% 1% 1% 2% 1% 2% 1% 1% 0% 0% 0% 0% 3% 3% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 11% 1% 15% 20% 18% 30% 34% 35% 34% 36% Click to edit Master title style 60% 50% 40% 79% 84% 88% 79% 30% 57% 61% 63% 62% 68% 20% 10% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% Título Fonte: MS/SVS/DIAHV. Dados até 31/12/ NRTI + 1 II 2 NRTI + 1 NNRTI 2 NRTI + 1 PI/r 2 NRTI 2 NRTI + 1 PI Outros

10 Dolutegravir. Brasil, 2017 Click to edit Master title style 570,176 73,022 39, ,88 7 on DTG FONTE: MS/SVS/Departamento de IST, Aids e Hepatites Virais

11 Troca Raltegravir-Dolutegravir Click to edit Master title style

12 % CV<50 cp/ml Proporção (%) de PVHIV que iniciaram TARV com regimes com DTG versus com EFZ e alcançaram CV<50 cópias/ml, em meses desde o início do tratamento. Brasil, Click 81% to edit Master title style 73% 84% 83% 85% 85% 87% 86% 88% 67% 78% 77% 81% 82% 83% 61% 83% 47% 32% 25% * (*) Inclui PVHIV com até 12 meses de TARV. Meses Regimes com DTG (2017) Regimes com EFZ ( ) FONTE: MS/SVS/Departamento de IST, Aids e Hepatites Virais

13 Taxa de interrupção associada a eventos neuro-psiquiátricose Fatores de risco para interrupção de dolutegravir associada a eventos neuropsiquiátricos Click to edit Master title style Elvitegravir (n = 287) Raltegravir (n = 678) Dolutegravir (n = 985) Resolução rápida dos sintomas após a interrupção do DTG Mês em INI Fatores de risco RR (95% CI) P Valor Sexo (fem vs masc) 2.64 ( ).0122 Idade (> 60 anos < 60 anos) 2.86 ( ).0033 Início concomitante de abacavir (sim vs não) 2.42 ( ).002 Período de início (2016 vs ) ( ) <.0001 Sabranski M, et al. HIV Glasgow Abstract O214.

14 Farmacovigilância- DTG 2017 Click to edit Master title style

15 Frequencia de EA por sistemas N(%) Farmacovigilância- DTG 2017 Principais resultados coletados de abril a setembro de 2017 : Incluídos adultos naïve ART >18 anos 704 pacientes (2,7%) relataram Eas Aproximadamente 100 interrupções por EA EAs mais frequentemente reportados de abril a setembro (1,3%) 211(0,8%) 148(0,6%) 128(0,5%) 40(0,2%) 40(0,2%) 26(0,1%) Fonte: Resultados apresentados no CROI, Abstract 494: SAFETY PROFILE OF DOLUTEGRAVIR: REAL-LIFE DATA OF LARGE SCALE IMPLEMENTATION IN BRAZIL, MS/SVS/DAIHV

16 Estudo Tsepamo (R01HD080471), Botswana Defeitos de Tubo Neural e IC 95% por exposição à TARV desde concepção

17 Defeitos de Tubo Neural e IC 95% por exposição à TARV desde concepção DTG preconcepção: 4 crianças com DTN Todas nascidas em localidades diferentes Casos revisados por especialistas e controlados outros riscos (diabetes, uso de insulina, história epilepsia e uso de anticonvulsivantes) Nenhum caso de DTN entre mulheres que iniciaram DTG durante gestação (N=0/2749, 0,00%; 95% CI, 0.14%)

18 Guidance on the Use of DTG in Women Currently Receiving DTG? No Yes DTG may be used Use DTG or another option Do not use DTG Early pregnancy* Late pregnancy Pregnancy Status Childbearing potential, no contraception Childbearing potential, effective contraception Early pregnancy* Late pregnancy Childbearing potential, no contraception Childbearing potential, effective contraception *DHHS: < 8 wks from last menstrual period; BHIVA and WHO: first trimester. DHHS: 8 wks from last menstrual period; BHIVA and WHO: second and third trimesters. Recommendation on DTG DHHS [1] BHIVA [2] WHO [3] References in slidenotes. Adapted from Doherty M, et al. AIDS Session TUSY15. Slide credit: clinicaloptions.com

19 DTG em Mulheres- I Vigilância Realizada no Brasil, jan maio 2018 Distribuição de Casos: estados 166 municípios 227 serviços de saúde * MVHIV engravidaram em DTG * Até 31/05/2018

20 DTG em Mulheres- II Vigilância Realizada no Brasil, jan maio 2018 Resumo dos dados preliminares: Nenhum caso de malformação congênita foi identificado, até o momento, através dos nossos sistemas de vigilância. Vigilância ativa de 124 casos de gestantes expostas ao DTG Elaboração de Nota Informativa sobre as recomendações de ARV para mulheres em idade reprodutiva Modificações no Siclom - regras de dispensação para mulheres

21 DTG para MVHIV com possibilidade de engravidar 18 Maio,2018 MVHIV com possibilidade de engravidar não devem receber TARV contendo DTG Início de tratamento genotipagem pré tratamento EFZ Já em uso de DTG Substituição monitorar carga viral Uso de DTG está condicionado a método contraceptivo eficaz (DIU, implante hormonal)

22 DTG para Mulheres HIV negativa com indicação de PEP Mulheres HIV negativa com possibilidade de engravidar não devem receber PEP contendo DTG Indicação de ATV/r Teste de gravidez no baseline e em 4 semanas Oferta de contracepção de emergência

23 Perspectivas Switch Click to edit Master title style Tuberculose Segunda Linha Terapia Dupla

24 STRIIVING: Switch From Suppressive ART to Fixed-Dose DTG/ABC/3TC Randomized, open-label phase IIIB study Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Wk 24 Click to edit Master title style 12% to 13% of pts withdrew after randomization; ~ one half of withdrawals were for protocol deviations Wk 24 Wk 48 HIV-1 RNA < 50 copies/ml on stable ART 6 mos; no previous virologic failure; HLA-B*5701 negative (N = 551) Baseline ART* (n = 277) DTG/3TC/ABC (n = 274) DTG/3TC/ABC *Containing 2 NRTIs plus NNRTI, PI, or INSTI. PI NNRTI INSTI FTC/TDF BL ART use, % Trottier B, et al. ICAAC Slide credit: clinicaloptions.com

25 HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) STRIIVING: Outcomes at Wk 24 Switch to DTG/3TC/ABC noninferior to continued BL ART Treatment difference (95% CI): Click to edit Master title style ITT-exposed (E): -3.4 (-9.1 to 2.3) Per protocol (PP): -0.3 (-4.9 to 4.4) Virologic Success ITT-E: DTG/3TC/ABC (n = 274) Baseline ART (n = 277) PP: DTG/3TC/ABC (n = 220) Baseline ART (n = 215) 1 1 < Virologic No Virologic Data Nonresponse 5 No cases of protocol-defined virologic failure 3 pts in DTG/3TC/ABC arm (1%) and 4 pts in BL ART arm (1%) had HIV-1 RNA > 50 but < 100 copies/ml through Wk pts discontinued for AEs in DTG/3TC/ABC arm vs 0 in baseline ART arm However, significantly greater increase in treatment satisfaction score from baseline to Wk 24 in DTG/3TC/ABC arm vs baseline ART arm (P <.001) Trottier B, et al. Trottier Antivir Ther Slide credit: clinicaloptions.com

26 ITT Population (%) Mean Change From BL to Wk 48 (%) NEAT 022: Switch From Boosted PI to DTG in Suppressed Pts With High CV Risk Switching to DTG noninferior to continuing boosted PI through Wk Virologic Success Switching to DTG associated with improved lipid profile vs continuing boosted PI through Wk 48 Click to edit Master title style Treatment difference: -2.1% (95% CI: -6.6% to 2.4%) Virologic Nonresponse No Virologic Data No emergent resistance in pts with VF No significant differences in grade 3/4 AEs, serious AEs, AE-related d/c DTG PI/RTV DTG PI/RTV 0.7 P < P < P <.001 TC Non-HDL-C TG P <.001 LDL-C P =.286 HDL-C P <.001 TC/HD L Ratio Gatell JM et al. IAS Abstract TUAB0102.

27 Click to edit Master title style

28 INSPIRING: DTG BID + 2 NRTIs para pcts VT em uso de esquema para TB contend Rifampicina Análise interina de estudo aberto, randomizado fase IIIb Desfecho primário- HIV-1 RNA < 50 c/ml na semana 48 (FDA snapshot modificado, ITT-E) Pts da Africa do Sul, Brazil, Peru, Mexico, Russia, Argentina, and Tailância Randomization Wk Wk 48 Pcts VT com HIV-1 RNA 1000 c/ml e CD4+ cell 50 cells/mm 3 e Tb sensível a RIF (N = 113) DTG 50 mg BID + 2 NRTIs (n = 69) 24 DTG 50 mg QD + 2 NRTIs EFV 600 mg QD + 2 NRTIs (n = 44) (n = 69) TB treatment (all pts) HRZE (2 mos)* HR (4 mos) *TB treatment containing RIF could be started up to 8 wks before randomization and no later than screening (28 to 14 days prior to randomization). DTG dose switch to occur 2 wks after TB treatment completed. Dooley KE, et al. CROI Abstract 33. Slide credit: clinicaloptions.com

29 INSPIRING: Efficacy and PK Outcomes Virologic Outcome at Wk 24, n (%) DTG + 2 NRTIs (n = 69) EFV + 2 NRTIs (n = 69) Wk n DTG Concentration (Geometric Mean), ng/ml (90% CI, %CV) DTG 50 mg BID + RIF (TB Treatment Phase) HIV-1 RNA < 50 copies/ml HIV-1 RNA 50 copies/ml No virologic data 56 (81) 39 (89) 7 (10) 3 (7) 6 (9) 2 (5) ( , 118) ( , 276) DTG 50 mg QD (Post-TB Treatment Phase) ( , 151) ( , 359) Dooley KE, et al. CROI Abstract 33. Slide credit: clinicaloptions.com

30 Segunda Linha-DAWNING: NRTIs + DTG or LPV/RTV as Second-line ART International, randomized, open-label phase IIIb noninferiority study *Investigator-selected NRTIs; included 1 fully active NRTI according to HIV genotypic resistance testing at screening. Based on recommendation by monitoring committee, protocol amended to allow discontinuation of LPV/RTV arm and crossover to DTG arm due to superior efficacy. Stratified by number of fully active NRTIs (2 vs < 2), HIV-1 RNA ( vs > 100,000 c/ml) Patients with HIV infection and VF (2 instances of HIV-1 RNA 400 copies/ml) on first-line NNRTI + 2 NRTIs; receiving first-line regimen 6 mos; no primary resistance to INSTIs or PIs (N = 624) DTG + 2 NRTIs* (n = 312) LPV/RTV + 2 NRTIs* (n = 312) Primary Endpoint Wk 48 Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Wk 48 by FDA Snapshot algorithm with noninferiority margin of 12% Wk 52 DTG + 2 NRTIs continuation phase Aboud M, et al. AIDS Abstract THPEB040. Slide credit: clinicaloptions.com

31 HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) Segunda Linha DAWNING: Virologic Response at Wk n/n = 0 Virologic Outcomes DTG + 2 NRTIs LPV/RTV + 2 NRTIs / 312 ITT-E / / 283 PP / 204/ Treatment Difference, % (95% CI) LPV/RTV *P <.001 for superiority. DTG 13.8* ITT- E PP Aboud M, et al. AIDS Abstract THPEB040. Slide credit: clinicaloptions.com

32 Segunda Linha- DAWNING: Virologic Withdrawal and Treatment-Emergent Mutations VW and Treatment-Emergent Mutations by BL NRTI Resistance DTG + 2 NRTIs (n = 314)* LPV/RTV + 2 NRTIs (n = 310) VW, n/n INSTI, n NRTI, n VW, n/n PI, n NRTI, n M184I/V only 3/ / M184I/V + others, including K65R 4/ / K65R ± others, but not M184I/V 1/ / Others, excluding K65R and M184I/V 1/ None 2/ / *Includes 2 subjects randomized to LPV/RTV but treated with DTG. Emergent G118R + D67N or H51H/Y, G118R, E138E/K, and R263R/K. BL K65R + M184I/V in both with emergent K219K/Q or K219K/E + K70K/Q/R. Emergent K70K/R + M184V. Met criteria for virologic withdrawal: DTG, n = 11; LPV/RTV, n = 30 Treatment-emergent resistance: DTG, n = 2; LPV/RTV, n = 3 Slide credit: clinicaloptions.com Wang R, et al. AIDS Abstract THPEB071. Aboud M, et al. AIDS Abstract THPEB040.

33 Terapia Dupla GEMINI-1 and -2: DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC in Treatment-Naive Patients Parallel, international, randomized, double-blind phase III noninferiority studies Stratified by HIV-1 RNA ( vs > 100,000 copies/ml), CD4+ cell count ( vs > 200 cells/mm³) Primary Analysis Wk 48 Wk 144 ART-naive adults with HIV-1 RNA ,000 copies/ml, 10 days on previous ART, no major resistance associated mutation, no HBV infection or HCV requiring therapy (N = 1433) DTG + 3TC PO QD (n = 716) DTG + TDF/FTC PO QD (n = 717) Screening within 28 days of study start; studies double-blinded until Wk 96, open-label until Wk 144. Continuation of DTG + 3TC permitted Primary endpoint: HIV-1 RNA < 50 copies/ml at Week 48 by FDA Snapshot analysis Noninferiority margin: -10% Cahn P, et al. AIDS Abstract TUAB0106LB. ClinicalTrials.gov. NCT ClinicalTrials.gov. NCT Slide credit: clinicaloptions.com

34 Patients With HIV-1 RNA < 50 c/ml (%) Patients Without TRDF (%) Terapia Dupla- GEMINI-1 and -2: Response at Wk 48 by Baseline HIV-1 RNA and CD4+ Cell Count Virologic Outcomes by FDA Snapshot Analysis DTG + 3TC DTG + TDF/FTC Virologic Outcomes by TRDF Analysis n/n = 0 526/ 531/ 129/ 138/ ,000 > 100,000 Baseline HIV-1 RNA, c/ml TRDF includes confirmed virologic withdrawal, withdrawal for lack of efficacy or treatment-related AEs, and participants meeting protocol-defined stopping criteria Cahn P, et al. AIDS Abstract TUAB0106LB. 605/ / 50/ > / 55 Baseline CD4+ Cell Count, cells/mm 3 20 n/n = 0 566/ 553/ 138/ 149/ ,000 > 100,000 Baseline HIV-1 RNA, c/ml 642/ 647/ 62/ 55/ > Baseline CD4+ Cell Count, cells/mm 3 Slide credit: clinicaloptions.com

35 Conclusões A presença do Dolutegravir em primeira linha representou um avanço do PCDT. Esta estratégia se mostrou segura e eficaz no cuidado das PVHIV Atual ampliação do uso para Troca estável em larga escala para pacientes sem história de falha. Cuidados e necessidade de observação na implementação do seu uso em TB, Terapia dupla, Tratamento de segunda linha sem IP e Mulheres em idade fértil