OCÂNCER DE COLO UTERINO ÉOSEGUNDO TU-

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1 colo uterino Rastreamento do câncer de colo uterino: desafios e recomendações Arquivo pessoal Evandro Sobroza de Mello * Médico patologista, coordenador do Laboratório de Anatomia Patológica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp) Contato: esobroza@gmail.com Fernando Nalesso Aguiar * Médico patologista do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (Icesp) Contato: fnaguiar@yahoo.com.br OCÂNCER DE COLO UTERINO ÉOSEGUNDO TU- MOR MAIS FREQUENTE ENTRE AS MULHERES, SENDO A QUARTA CAUSA DE MORTE POR CÂNCER entre a população feminina no Brasil. Assim como em todos os carcinomas, a redução da mortalidade acontece quando há descoberta em estádios precoces e também quando há detecção de lesões préinvasoras. O colo uterino tem o melhor método custo/benefício de detecção precoce do câncer: o exame de Papanicolaou. Em 1928, George Papanicolaou identificou células malignas em esfregaços citológicos vaginais, mas apenas no final dos anos 1940 esse teste passou a ser aceito e teve a coleta aperfeiçoada. Sua utilização tornou-se mundial e, apesar de não avaliada em estudos prospectivos, a redução nas taxas de mortalidade chegava a 70%, sendo sempre proporcional à intensidade do rastreamento. O teste de Papanicolaou (citologia oncótica) é um exame citológico em que, após a coleta do material no colo uterino, é realizado o esfregaço das células em uma lâmina. Esta recebe então a coloração de Papanicolaou e é analisada em um microscópio óptico, atentando-se para alterações citológicas. Um aperfeiçoamento desse método que tem sido usado em muitos laboratórios é a citologia em base líquida, que difere do esfregaço clássico porque, após a coleta com uma escova, esta é transferida para um frasco contendo líquido fixador. A citologia em base líquida é processada em laboratório, resultando num preparado de células em camada única. A interpretação por esse método é mais rápida e resulta em menos exames insatisfatórios pelo melhor aproveitamento do material, além de permitir que o material remanescente no frasco possa ser usado para pesquisa e subtipagem de papilomavírus humano, sem necessidade de uma nova coleta. Vale lembrar que a citologia líquida, apesar de mais cara, apresenta a mesma sensibilidade e especificidade do esfregaço citológico convencional, quando este é bem executado. O papilomavírus humano (HPV) éovírus causador do câncer de colo uterino e é sexualmente transmitido. Sabe-se que existem inúmeros subtipos conhecidos desse vírus. Porém, também se sabe que 90% das infecções pelo HPV são transitórias, desaparecendo em dois anos. Os principais subtipos virais relacionados ao carcinoma de colo uterino são o HPV 16 e o HPV 18, responsáveis por cerca de 70% dos casos. As mulheres que apresentam infecção persistente por HPV 16 têm risco de 5% em três anos de desenvolver neoplasia intraepitelial cervical 3 (NIC 3) ou alguma lesão mais grave. Em dez anos o risco passa para 20%. Já para os outros tipos de HPV, o risco é reduzido pela metade. A NIC 1 não é uma lesão considerada precursora, já que apresenta alta probabilidade de regressão. Essas evidências levaram ao desenvolvimento de técnicas de detecção de DNA-HPV que oferecem a possibilidade da genotipagem viral. São técnicas com maior sensibilidade quando comparadas ao exame citopatológico, mas mostram menor especificidade. Uma estratégia para diminuir a perda na especificidade seria a triagem citológica para aquelas pacientes com positividade para DNA-HPV oncogênico. Significa que as pacientes realizariam o teste e, se positivo, fariam a citologia oncótica. Outro potencial campo de utilização seria em pacientes resistentes à coleta realizada por um profissional da saúde ou naquelas com dificuldades geográficas para sua realização, já que as próprias pacientes poderiam coletar o material e enviá-lo para análise. Na rotina atual, para uma implementação com custo-efetividade favorável, o teste teria de ser aplicado com intervalo maior do que o estabelecido hoje para os exames de citologia oncótica e exigiria um excelente controle, tanto das pacientes selecionadas para os exames quanto dos resultados. Infelizmente, isso ainda não é possível em larga escala no Brasil. 30 novembro/dezembro 2012 Onco&

2 Um rastreamento ótimo deve estar apto a identificar lesões precursoras para carcinoma invasivo, evitando a detecção e o tratamento desnecessário de alterações provocadas por infecções transitórias do HPV. Deve também ser realizado de maneira sistemática e universal. A abordagem sistemática é buscada com a criação de programas e diretrizes. Apesar do reconhecimento da necessidade de uma abordagem universal, o Brasil não dispõe ainda de um sistema de informação de base populacional, o que resulta na disparidade entre um contingente de mulheres super-rastreadas e outras em falta com os controles de rastreamento. O programa de controle do câncer de colo uterino no Brasil teve início oficialmente na década de 1970, apesar de já nos anos 40 alguns profissionais utilizarem os métodos citológicos e colposcópicos. O programa expandiu-se na década de 1990, sendo atualmente realizados cerca de 12 milhões de exames citopatológicos anuais no Sistema Único de Saúde (SUS). A última revisão foi realizada em 2011 e teve como princípios ser baseada em evidências, com objetivo de ser aceita, factível e utilizada pelos profissionais da saúde. Devemos ter em mente que a decisão de quando e como realizar o rastreamento leva em conta três importantes aspectos: as vantagens, as desvantagens e o custo. Vale sempre lembrar que o teste é realizado em pacientes assintomáticas e que um resultado positivo pode gerar grande ansiedade e levar a outros procedimentos. Em relação às diretrizes brasileiras para rastreamento de câncer de colo uterino, cabe considerar: A - Periodicidade Estudos mostram que a redução da incidência cumulativa de câncer em pacientes abaixo dos 25 anos submetidas ao rastreamento é de apenas 1%. Também há evidências de que o rastreamento é menos efetivo nessa idade, além de o tratamento de lesões precursoras do câncer de colo em adolescentes e mulheres jovens estar associado a aumento na morbidade obstétrica e neonatal. Para idades mais avançadas não há evidências objetivas. As recomendações para a realização do exame citopatológico são: Intervalo de três anos após dois exames negativos com intervalo anual. Início da coleta: mulheres com 25 anos e que já tiveram atividade sexual. Interromper após os 64 anos quando a mulher tiver dois exames negativos nos últimos cinco anos. Mulheres com mais de 64 anos que nunca realizaram o exame devem realizar dois exames com intervalo de três anos; casos negativos estão dispensados de exames adicionais, exceto em mulheres com história prévia de câncer de colo, lesões precursoras ou em outras situações especiais. Gestantes: seguir as recomendações de acordo com a faixa etária para as demais mulheres. Aproveitar a procura do serviço de saúde para o pré-natal para iniciar o rastreamento. Mulheres menopausadas: seguir as recomendações de acordo com a faixa etária para as demais pacientes. Atenção para a necessidade de estrogenização pela atrofia secundária ao hipoestrogenismo. Mulheres histerectomizadas: pacientes sem história prévia de lesão cervical de alto grau e submetidas à histerectomia por lesões benignas podem ser excluídas do rastreamento desde que apresentem exames anteriores normais. Mulheres sem história de atividade sexual: não há indicação de rastreamento nesse grupo. Mulheres imunossuprimidas: o rastreamento deve ser realizado após o início da atividade sexual, com intervalos semestrais no primeiro ano e seguimento anual, se normais, enquanto se mantiver o fator de imunossupressão. B - Nomenclatura utilizada nos resultados de exames citopatológicos no Brasil Quadro 1. Diferentes sistemas de classificação cito-histológica usados ao longo da história do exame citopatológico do colo uterino - adaptado de Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do Colo do Útero - Ministério da Saúde e INCA, 2011 Papanicolaou (1941) OMS (1952) Richart (1967) Classe I Bethesda (1988, revisada em 1991 e 2001) / Brasileira Classe II Alterações benignas Atipias de significado indeterminado, possivelmente não neoplásicas (ASC-US) OU não se pode afastar lesão intraepitelial de alto grau (ASC-H) Displasia leve NIC 1 Lesão intraepitelial escamosa de baixo grau Classe III Displasia moderada NIC 2 Lesão intraepitelial Displasia acentuada NIC 3 escamosa de alto grau Classe IV Carcinoma in situ NIC 3 Lesão intraepitelial escamosa de alto grau Classe V Carcinoma invasor Carcinoma invasor 1. Resultado normal Nos casos dentro dos limites da normalidade, seguir rotina de rastreamento, lembrando que o diagnóstico é relacionado à amostra submetida ao exame. Onco& novembro/dezembro

3 Mulheres que apresentam infecção persistente por HPV 16 têm risco de 5% em três anos de desenvolver neoplasia intraepitelial cervical 3 (NIC 3) ou alguma lesão mais grave. Em dez anos o risco passa para 20% Alterações celulares benignas devem seguir a rotina de rastreamento citológico. Englobam inflamação sem identificação do agente, metaplasia escamosa imatura, reparação, atrofia com reparação, radiação. Em pacientes dentro de situações especiais, a conduta deve ser a mesma. 2. Atipias de significado indeterminado em celúlas escamosas Categoria dividida em células escamosas atípicas de significado indeterminado, possivelmente não neoplásicas (ASC-US), e células escamosas atípicas não podendo se excluir lesão de alto grau (ASC-H). Células escamosas atípicas de significado indeterminado, possivelmente não neoplásicas (ASC-US) Prevalência de 1,2% no Brasil no ano de 2009, correspondendo a 46% dos exames alterados. Estudos mostram prevalência de cerca de 10% de lesão intraepitelial escamosa de alto grau e de câncer de colo em pacientes com diagnóstico de ASC-US. A reprodutibilidade do diagnóstico não é adequada, sendo de 35% a 45% segundo a Sociedade Americana de Citopatologia (American Society of Cytopathology). Recomenda-se conduta conservadora nesses casos, pesando fatores como idade e diagnósticos citológicos prévios nessa decisão. A maioria das diretrizes por todo o mundo recomenda repetição da citologia entre 6 e 12 meses, com encaminhamento para a colposcopia em caso de resultado mantido. A justificativa se baseia no fato de o clareamento da infecção pelo HPV ocorrer entre 6 e 18 meses. Alguns países recomendam a utilização do teste de identificação do HPV oncogênico e, em caso positivo, encaminhamento para a colposcopia. Já comentamos as dificuldades de implementação dessa conduta no Brasil. Por isso, a recomendação é de repetição citológica em 6 meses nas pacientes com 30 anos ou mais e em 12 meses nas pacientes com menos de 30 anos. Se dois resultados negativos subsequentes ocorrerem, a paciente volta para o rastreamento trienal (Fluxograma 1). Nas situações especiais, apenas as mulheres imunossuprimidas devem ser encaminhadas para a colposcopia já no primeiro diagnóstico. As demais seguem as recomendações citadas. Células escamosas atípicas não podendo se excluir lesão de alto grau (ASC-H) Prevalência de 0,2% entre todos os exames e de 7% entre os alterados no Brasil em Estudos mostram prevalência entre 12,2% e 68% de lesão de alto grau e de 3% de câncer de colo nessas pacientes. Na maioria dos países esse resultado leva à recomendação de colposcopia e há sugestão de que o teste de HPV oncogênico pode ajudar nos casos de colposcopia insatisfatória, sem alterações ou com achados menores. No Brasil também é recomendada a colposcopia e, se essa for normal, deve-se realizar nova citologia em 6 meses, retornando ao rastreamento normal em caso de duas negativas consecutivas. Nas gestantes e imunossuprimidas as recomendações são semelhantes. 3. Atipias de significado indeterminado em células glandulares Esta categoria correspondeu a 0,13% entre todos os diagnósticos em 2009 e a 4,6% dos exames alterados. É dividida em possivelmente não neoplásicas e não se pode excluir lesão intraepitelial de alto grau. Essas duas subcategorias são análogas às células glandulares atípicas sem outras especificações e favorecendo neoplasia, respectivamente, segundo nomenclatura da classificação de Bethesda. Há maior associação de atipias em células glandulares com NIC até os 40 anos e com neoplasias invasoras após os 40 anos. Outra possível associação é com patologias endometriais, mesmo benignas. Por enquanto, não há evidências para condutas diferentes em relação à idade, status de HPV (teste oncogênico) ou mesmo entre as duas subcategorias diagnósticas. As recomendações são encaminhamento para a colposcopia com coleta de material para citologia do canal endocervical ou com biópsia, se houver alguma alteração na colposcopia. Também é recomendada avaliação endometrial 32 novembro/dezembro 2012 Onco&

4 Fluxograma 1. Abordagem de pacientes com diagnóstico de células escamosas atípicas de significado indeterminado, possivelmente não neoplásicas (ASCUS-US) Células escamosas atípicas de significado indeterminado. Possivelmente não neoplásicas (ASCUS-US) Mais de 30 anos de idade Repetir citologia em 6 meses Menos de 30 anos de idade Repetir citologia em 12 meses Novo resultado normal? COLPOSCOPIA Repetir exame em 6/12 meses de acordo com a idade Segunda citologia ASCUS-US? Dois exames consecutivos normais? Conduta diante do novo resultado Alteração colposcópica presente? Rastreio trienal BIÓPSIA Lesão Intraepitelial ou câncer? Conduta específica diante do resultado (ultrassom ou exame anatomopatológico) em pacientes com mais de 35 anos. As recomendações são as mesmas para pacientes até 20 anos e para imunossuprimidas, sendo excluída a indicação de avaliação endometrial. Há indicação de biópsia na colposcopia apenas na suspeita de invasão em pacientes gestantes. 4. Atipias de origem indefinida Categoria subdividida em possivelmente não neoplásica e não se pode excluir lesão de alto grau. Deve ser utilizada apenas quando não há uma definição clara da origem das células atípicas. Corresponderam a 0,015% do total de exames em 2009 ea0,5% dos exames alterados. Há poucos trabalhos lidando especificamente com esta categoria. Mostram que uma cuidadosa revisão pode definir melhor a origem celular em muitos casos. Por isso, há uma sugestão para questionamento da persistência desse termo nas futuras revisões de nomenclatura. As pacientes devem ser encaminhadas para a colposcopia com citologia se exame normal e biópsia se alterado, associada a exame de imagem de endométrio e anexos em pacientes com mais de 35 anos. Se a citologia tiver o mesmo diagnóstico prévio, repetir em três meses. Se a biópsia vier normal ou com NIC 1, deve-se realizar nova citologia em três meses e, após duas negativas, retorno ao rastreamento. Pacientes com até 20 anos e pacientes imunossuprimidas seguem as mesmas recomendações, enquanto gestantes não devem investigar endométrio e região anexial, além de apenas realizar biópsia quando a colposcopia for sugestiva de lesão invasiva. 5. Lesão Intraepitelial de baixo grau Prevalência de 0,8% em todos os exames e de 31% entre os exames citológicos alterados em 2009, sendo o segundo diagnóstico mais frequente entre os alterados. A reprodutibilidade desse diagnóstico é moderada, estimando-se que haja subestimação de NIC 2 ou 3 em 11,8% a 23,3% dos casos. Por todo o mundo, a conduta varia entre encaminhamento imediato para a colposcopia e repetição da citologia, pesando na decisão o risco de subestimação diante da chance de regressão. Estudos mostraram 47,4% de chance de regressão após 24 meses e 0,2% de progressão para carcinoma invasivo. Esse panorama, associado aos riscos psicológicos e colaterais dos tratamentos, tem favorecido condutas mais conservadoras. 34 novembro/dezembro 2012 Onco&

5 A recomendação é repetir a citologia em seis meses, sendo que dois resultados negativos consecutivos retornam a paciente ao rastreamento, enquanto um novo resultado positivo indica a paciente para a colposcopia. Nesta, deve ser realizada biópsia (se alterada) ou citologia semestral (se normal), novamente com duas citologias negativas retornando a paciente para o rastreamento. Se em algum momento houver diagnóstico mais grave, a conduta deve seguir o fluxo e o tratamento adequados. As pacientes gestantes seguem as mesmas recomendações. Nas mulheres com até 20 anos, deve-se repetir o exame a cada 12 meses e realizar colposcopia apenas se houver persistência por 24 meses. As pacientes imunossuprimidas devem ser encaminhadas para a colposcopia já no primeiro diagnóstico. Em pacientes pós-menopausa, devese ter atenção à atrofia, pois ela prejudica a qualidade do exame e, se necessário, deve ser tratada antes de uma segunda coleta. Recomendações da Sociedade Americana de Câncer (American Cancer Society ACS) Nos Estados Unidos, a recomendação de início do rastreamento é aos 21 anos, independentemente da atividade sexual ou de outros fatores de risco. Há reconhecimento de que o câncer de colo nessa faixa etária é raro e pode não ser prevenido pelo rastreamento, já que não diminuiu nas últimas quatro décadas. A Sociedade Americana também reconhece o risco de tratamentos desnecessários e reforça o foco na prevenção em adolescentes, através da vacinação. Entre 21 e 29 anos, os Estados Unidos recomendam exame citológico a cada três anos, mesmo com dois resultados negativos consecutivos. recomendam o teste para HPV oncogênico, nem isoladamente nem em conjunto com a citologia, principalmente devido à alta prevalência do HPV nessa faixa etária, sendo a maioria infecção transitória, a fim de evitar danos desnecessários com o tratamento. Dos 30 aos 65 anos, há recomendação de teste citológico trienal ou citologia com teste de HPV oncogênico concomitante a cada cinco anos. Neste último caso, abrem-se duas possibilidades se algum dos testes estiver alterado: teste oncogênico positivo e citologia negativa: deve-se repetir o coteste ou realizar a pesquisa imediata de HPV 16 e HPV 18. Se positivo na repetição ou pesquisa, encaminhar para a colposcopia ou retornar ao rastreamento habitual se negativo. teste oncogênico negativo e ASC-US na citologia: seguir a rotina do rastreamento. Pela Sociedade Americana, pacientes acima dos 65 anos não devem realizar mais o rastreamento se tiverem três citologias ou dois testes oncogênicos negativos nos últimos dez anos, desde que não tenham história de lesão intraepitelial de alto grau nos últimos 20 anos. Nas pacientes com história de lesão intraepitelial de alto grau ou adenocarcinoma in situ, o rastreamento deve ser mantido até 20 anos depois do diagnóstico. Pacientes histerectomizadas sem história de lesão intraepitelial escamosa de alto grau não devem ser mantidas no rastreamento, devido à raridade do carcinoma vaginal. Os americanos não recomendam qualquer alteração na rotina de rastreamento em caso de vacinação prévia, já que 30% dos carcinomas cervicais não são causados pelos HPV 16 ou 18, que são os subtipos cobertos pela vacinação. No tópico recomendações futuras são abordadas algumas questões importantes. A Sociedade Americana estabelece como prioridade encontrar maneiras de aumentar o rastreamento na população que não realiza o rastreamento ou que o realiza de maneira inadequada. Também reconhece a necessidade de estudos para melhor orientar pacientes com teste oncogênico para HPV positivo e citologia negativa, avaliando a possibilidade de um intervalo maior no caso de utilização exclusiva do teste oncogênico para HPV. As recomendações apontam a necessidade de estudos prospectivos, pois, como a incidência de novas infecções pelo HPV diminui rapidamente com o aumento da idade, suspeita-se da possibilidade de interromper o rastreamento em pacientes com menos de 65 anos que tenham teste oncogênico para HPV negativo. Qualquer mudança futura no intervalo entre os testes de rastreamento envolverá uma necessária mudança de pensamento tanto nas pacientes como nos médicos que as acompanham. Conclusão Por fim, sabe-se que o câncer de colo uterino está relacionado às disparidades socioeconômicas, geográficas e sociais. Deve-se ter consciência de que novas tecnologias não terão impacto se não atingirem essa população. Leitura recomendada 1. Diretrizes Brasileiras para o Rastreamento do Câncer do Colo do Útero. Ministério da Saúde e Instituto Nacional de Câncer (INCA), Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J, Garcia FA, Moriarty AT, Waxman AG, Wilbur DC, Wentzensen N, Downs LS Jr, Spitzer M, Moscicki AB, Franco EL, Stoler MH, Schiffman M, Castle PE, Myers ER; American Cancer Society; American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; American Society for Clinical Pathology. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. Am J Clin Pathol Apr;137(4): Onco& novembro/dezembro