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1 Boletim Eletrônico Janeiro ª edição Visite nosso Site ESTROGÊNIO TÓPICO É UM DOS POSSÍVEIS TRATAMENTOS PARA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL VAGINAL? Equipe médica do Centro de Câncer MD Anderson avaliou os resultados de mulheres diagnosticadas com NIVA de alto grau (grau 2 e 3) e tratadas com estrogênio tópico. Por meio de revisão de prontuários entre os anos 2000 e 2008, foram identificadas 106 mulheres com NIVA de alto grau, foram excluídas da análise aquelas com diagnóstico de NIVA 1, doença invasiva na primeira consulta, perda de seguimento e câncer genital em outra localização. Após as exclusões, foram estudadas 83 pacientes. A média etária ao diagnóstico foi de 54,3 anos e o seguimento médio de 47,6 meses. Dessas pacientes, 88% estavam na pós-menopausa, 88% realizaram histerectomia e 63,9% reportavam tratamento prévio para doença pré-invasiva (displasia cervical, vaginal ou vulvar). Do total, 44,6% relatavam serem tabagistas ou ex-tabagistas e 48,2% tinham testes positivos para HPV de alto risco. As modalidades de tratamento incluíam: estrogênio intravaginal, vaporização a laser CO2, 5-fluoruracila tópica, excisão ampla local, excição eletrocirúrgica e vaginectomia. Algumas pacientes submeteram-se a mais de uma modalidade de tratamento. Das pacientes tratadas com estrogênio tópico isolado(n=40), 90% tiveram regressão ou cura da doença de alto grau. Outras pacientes (n=32) que realizaram tratamento com estrogênio tópico mais uma modalide de tratamento, 81,3% tiveram regressão ou cura. Já as mulheres que realizaram tratamento sem o uso de estrogênio tópico tiveram regressão ou cura de 71,4%. Duas pacientes progrediram para câncer durante o período analisado. Houve alta taxa de progressão/cura em mulheres tratadas com estrogênio tópico, em regime isolado ou em combinação. O tratamento da NIVA com estrogênio intravaginal é uma alternativa às terapias padrões com taxa de sucesso comparável a outros tratamentos que possuem maior morbidade potencial. Fonte: Rhodes HE, et al. Vaginal Intraepithelial Neoplasia (VaIN 2/3): Comparing Clinical Outcomes of Treatment With Intravaginal Estrogen. J Low Genit Tract Dis Nov 1. [Epub ahead of print] QUAL É O VALOR DA COLPOSCOPIA APÓS 12 MESES DA EXÉRESE DA ZONA DE TRANSFORMAÇÃO? Apesar da colposcopia ser um procedimento padrão após a exérese da zona de transformação, não existem evidências robustas que ela aumente a detecção de doença persistente em comparação com a citologia isolada ou citologia com teste de HPV. O programa nacional de rastreamento Australiano fornece diretrizes de seguimento das mulheres após tratamento de NIC de alto grau e adenocarcinoma in situ. Estas mulheres continuam sob risco posterior de desenvolvimento de précâncer ou câncer. A eficácia das terapias excisionais como a exérese da zona de transformação na redução do risco de câncer invasivo é de cerca de 95% em seguimento de 8 anos. A recorrência de lesões pode ser devido ao tratamento primário inadequado ou à nova lesão originada de exposição

2 a tipo diferente de HPV de alto risco. As mulheres com maior risco de recorrência de lesões de alto grau ou progressão para câncer cervical são aquelas com 50 anos ou mais, peça cirúrgica com margens comprometidas e teste de HPV persistentemente positivo. No Hospital Modbury, na Austrália, após a exérese da zona de transformação, as mulheres são seguidas na clínica colposcópica com citologia e colposcopia em 6 meses e citologia, colposcopia e teste de HPV de alto risco em 12 meses. Se nestas duas consultas, os exames estão normais, as mulheres são orientadas a realizar a citologia e o teste de HPV após 24 meses da cirurgia com clínicos gerais. Estudo conduzido neste hospital verificou o valor da colposcopia após 12 meses da exérese da zona de transformação realizada por NIC de alto grau. Um total de 252 mulheres realizou o procedimento entre janeiro de 2005 a dezembro de 2010, a profundidade média da exérese foi de 10,4 mm e o total de casos com margens livres de 70%. A colposcopia foi insatisfatória em 30% dos casos, ou seja, a junção escamocolunar era endocervical e não foi visibilizada. A sensibilidade da colposcopia foi de 0,47 e a especificidade de 0,95. Os autores concluem que a colposcopia é um exame de baixa sensibilidade para detectar doença após a cirurgia. O Papanicolaou e o teste para HPV de alto risco são mais adequados no seguimento de 12 meses em mulheres com baixo risco de recorrência. Fonte: Thompson V, Marin R. Is Colposcopy necessary at twelve months after large loop excision of the transformation zone? A clinical audit. Aust N Z J Obstet Gynaecol Dec;53(6): EXISTE ALTERAÇÃO DOS TIPOS DE HPV QUE CAUSAM O CÂNCER CERVICAL AO LONGO DO TEMPO? Este estudo do Instituto Catalão de Oncologia (ICO) estudou a contribuição por tipo de HPV nos casos de câncer cervical durante os últimos 70 anos (1940 a 2007) para verificar se existe alguma alteração, em 11 países, entre eles o Brasil,. A taxa bruta de positividade para o HPV em casos foi de 83,2%. A proporção de positividade para o HPV aumentou discretamente ao longo das décadas (p< 0,001). Os fatores associados a cânceres cervicais negativos para HPV foram adenocarcinoma e câncer diagnosticado em maior faixa etária. Mais de 90% dos casos positivos para HPV tinham infecção por tipo único de HPV e infecções por tipos múltiplos de HPV foram raramente detectadas, não houve variações durante o tempo. Do total de amostras de câncer cervical positivas para HPV, o HPV 16 e 18 foram os tipos de HPV mais comuns em todas as décadas, sem variação significativa durante o perído (HPV16, variou de 61,5 a 62,1% e HPV 18, de 6,9 a 7,2%). Apesar do tipo histológico mais frequente ser o escamoso durante todo o tempo, a proporção de adenocarcinoma aumentou discretamente ao longo das décadas (p<0,001). No adenocarcinoma, a contribuição relativa ajustada do HPV 16 aumentou de 24,7% em para 71,1% em (p= 0,001) e do HPV 18 reduziu de 55,5% para 19,8% (p= 0,003). Em relação à idade, os casos associados aos HPV 16, 18 e 45 ocorreram em mulheres mais jovens em relação aos outros tipos de HPV ao longo das décadas (média etária dos casos aumentou de 47,9 anos em para 54,4 anos em , p<0,001). A estabilidade observada na distribuição dos tipos de HPV prediz impacto estável e sustentado da vacinação contra HPV na redução do câncer cervical nas futuras gerações.

3 Fonte: Alemany L, et al. Time trends of human papillomavirus types in invasive cervical cancer, from 1940 to Int J Cancer Nov 28. doi: /ijc RESULTADOS PRÉVIOS DE CITOLOGIA E TESTE DE HPV EM MULHERES COM ADENOCARCINOMA IN SITU (AIS) DO COLO UTERINO. De acordo com a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer, o câncer do colo do útero é o segundo tipo de câncer mais comum em mulheres no mundo e o mais freqüente em países de baixa e média renda. O papilomavírus humano (HPV) de alto risco (AR) é o agente etiológico mais importante na patogênese do carcinoma cervical de células escamosas (SCC) e do adenocarcinoma. As taxas de incidência do adenocarcinoma, que representa 10-20% de todos os canceres do colo do útero, vem aumentando ao longo das duas últimas décadas, ao contrário daquelas do carcinoma de células escamosas. Esta tendência é particularmente evidente entre as mulheres com idade < 40 anos e tem ocorrido apesar de extensos programas de rastreamento baseados na citologia oncológica. Embora os programas de triagem levaram a uma diminuição substancial na incidência de SCC, eles tiveram apenas um efeito protetor limitado sobre a ocorrência de adenocarcinoma e sua lesão precursora, o adenocarcinoma in situ (AIS). Uma vez que o epitélio glandular do colo do útero é uma monocamada, não existe a divisão gradual de lesões potencialmente pré-cancerosas como no caso do epitélio escamoso. As lesões pré-cancerosas que surgem a partir dessas células são chamadas de AIS ou neoplasia intraepitelial glandular (NIG). O AIS é uma condição

4 relativamente rara, que não recebeu tanta atenção como as lesões precursoras com origem no epitélio escamoso do colo do útero. O AIS ocorre abaixo da zona de transformação e pode, assim, ser recoberto por epitélio metaplásico normal ou displásico. Além disso, a multicentricidade do AIS tem sido relatada em ~ 15% das pacientes. Tem sido sugerido que o rastreio citológico seria incapaz de identificar mulheres em risco de adenocarcinoma. A razão para esta baixa sensibilidade poderia estar relacionada à dificuldade de obtenção de células do canal endocervical ou leitura errônea não-específica das lesões glandulares. No entanto, tem sido demonstrado através de diversos estudos publicados na literatura que a pesquisa citológica é eficaz contra os adenocarcinomas. O teste de HPV é mais sensível do que a citologia como método de triagem para o SCC e a detecção precoce do DNA do HPV também tem sido sugerida como um método de triagem alternativa para adenocarcinoma e AIS. O objetivo do presente estudo retrospectivo foi o de investigar o adenocarcinoma in situ (AIS) em relação aos resultados prévios citológicos, exames de DNA HPV de alto risco (AR) e os resultados histológicos da mucosa escamosa AIS- adjacente. O banco de dados foi utilizado para identificar 32 pacientes do sexo feminino com AIS confirmado histológicamente, entre 2009 e 2012 no Departamento de Ginecologia do Hospital Universitário de Uppsala (Uppsala, Suécia). No total, 18/28 (64,3%) pacientes com AIS e um resultado citológico disponível mostraram sinais de alterações em células escamosas, incluindo 10 pacientes com células escamosas atípicas de significado indeterminado (ASCUS ), três com lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LIEBG) e cinco com lesão intraepitelial escamosa de alto grau (LIEAG). Apenas cinco pacientes tiveram resultado citológico de células glandulares atípicas de significado indeterminado (AGC-US, 17,9 %) e duas exibiram AIS (7,1%). Os testes de HPV gravados no banco de dados foram realizados em média 4,5 meses (variação 0-12 meses ) antes do diagnóstico histológico de AIS. Um total de 22 pacientes foram testadas para HPV, 95% das quais eram HR- HPV positivas. HPVs 18/45 foram marcadamente predominants e ocorreram em 77% ( n = 17 ) das pacientes HPV positivas, seguido do HPV16 ( 27 %, n = 6 ). Múltiplas infecções por HPV foram registradas em cinco pacientes; três apresentaram infecções duplas ( HPV16+18 /45, 59 e HPV18/45 HPV18/ ) e duas infecções triplas expostas ( HPV / /52/58 e HPV16 +33/52/ ). As pacientes com múltiplas infecções eram todas 32 anos de idade, enquanto as pacientes com idade 38 anos só foram infectadas com HPV18/45. A mucosa escamosa AISadjacente mostrou vários graus de NIC em todas pacientes, exceto em três das 32 mulheres com AIS, no qual o epitélio escamoso não mostrou sinais de células atípicas. Notavelmente, NIC 2 ou pior foi identificado na mucosa escamosa AIS adjacente de 25 pacientes com AIS (78,1 %). Um estudo anterior identificou um tipo de célula-alvo especial na junção entre as células glandulares e escamosas, que é altamente suscetível a incorporação do DNA do HPV oncogênico. Sabe-se que o SCC contém principalmente o HPV16 e o adenocarcinoma principalmente o HPV18. Por conseguinte, é possível que um tipo de tropismo exista no que diz respeito ao potencial oncogénico dos vários tipos de HPV, e que, além de iniciar a transformação maligna, os tipos de HPV oncogénicos também afetariam a diferenciação final das células alvo. O presente estudo sugere que o AIS é detectado no screening principalmente devido a lesões precursoras escamosas simultâneas e que a infecção HPV18/45 é um cofator para AIS em pacientes mais velhas. A análise do DNA-HPV eem mulheres com lesões glandulares ajudaria na identificação de indivíduos em

5 situação de risco de progressão para doença invasiva, e, assim, ter um efeito favorável sobre a prevenção do adenocarcinoma, juntamente com a vacinação. Fonte: Andersson S, et al. Results of cytology and high-risk human papillomavirus testing in females with cervical adenocarcinoma in situ. Oncol Lett. 2013;6(1): PAPILOMATOSE VESTIBULAR COMO CONDIÇÃO ANATÔMICA NORMAL DA VULVA. No início da década de oitenta, a papilomatose vestibular vulvar (VVP) esteve associada como uma doença induzida pelo papilomavírus humano (HPV). Com base nestes resultados, muitos ginecologistas clínicos trataram esta condição com ablação a laser ou por aplicação tópica de podofilina ou ácido tricloroacético. A VVP foi reconhecida pela primeira vez em Altmeyer descreveu essas lesões como pequenas projeções lisas da mucosa vulvar e denominou-as como pseudocondilomas da vulva, devido a sua aparência semelhante ao do condiloma acuminado. Em 1987 Campion descreveu três tipos de lesões vulvares subclínicas, uma dos quais era a VPP, associada à infecção pelo HPV. Alguns anos mais tarde, em 1991, o relatório da Sociedade Internacional para o Estudo das Doenças da Vulva (ISSVD) descreveu a papilomatose vestibular vulvar como a presença de múltiplas papilas que podem recobrir a superfície mucosa dos pequenos lábios, sem associação com a infecção pelo HPV. Desde então a VVP tem sido relatada sob uma variedade de nomes: papilas vestibulares, papilomatose vulvar escamosa, micropapilomatose labial e muitos outros. Atualmente a maioria dos autores acredita que a VVP deva ser considerada uma variante anatômica da mucosa vestibular normal e não uma lesão desencadeada pelo HPV. Em um estudo proeminente feito em Londres, apenas 1% das mulheres mostrou papilomatose vestibular, embora outros autores encontraram uma prevalência entre 5,1-33%. Nas pacientes com estas lesões, não se observa nenhuma evidência histológica ou molecular de HPV, sendo o tratamento desnecessário, devendo ser evitado. É provável que este achado seja uma contrapartida feminina da lesão masculina denominada pápula perolada peniana. Os autores concluem que os médicos devem ser cautelosos ao tratarem uma suspeita de VVP. Chamam a atenção para esta frequente, mas muitas vezes não reconhecida entidade, a fim de assegurar o diagnóstico correto e evitar tratamentos repetidos e desnecessários de uma variante anatômica genital normal.

6 Figura 1 - Mulher de 24 anos de idade com história de pápulas assintomáticas na vulva. Ao exame físico observaram-se na face interna dos pequenos lábios diversas lesões da cor da pele, macias, peroladas e filiformes, que apresentavam 1 a 2 mm de diâmetro. Figuras 2 e 3 Corte histológico de micropapilomatose vulvar. Diversas projeções semelhantes a dedos, com pontas arredondadas e bases individuais finas estão presentes. Há epiderme normal que recobre um eixo fibrovascular frouxo central; nenhum coilócito é encontrado e o PCR para o DNA-HPV é negativo.

7 Editora Médica Responsável: Dra. Adriana Bittencourt Campaner¹ Esse boletim tem o objetivo de disseminar, de forma prática e sucinta, as informações recentemente publicadas na literatura médica na área de PTGI e colposcopia. Esses resumos de artigos não representam necessariamente a opinião dos editores nem da ABPTGIC. Para sugestões e dúvidas, favor entrar em contato com a secretaria científica: scientifica@colposcopia.org.br 1. CRM SP. Doutora em Medicina pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Médica Chefe da Clínica de PTGIC do Departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Facul dade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo. Médica titulada pela FEBRASGO e qualificada pela ABPTGIC. Declaração de Conflito de interesse, de acordo com a Norma 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina e a Resolução RDC 96/2008 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Pesquisadora da vacina contra HPV da MSD.