FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS

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1 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 1) IDENTIFICAÇÃO0 Código do documento PG-DIRF-0903 Revisão 04 Data: 23/10/2018 Título PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO DO CR (PMV-CR) Classificação Ostensivo n o de páginas 23 n o de anexos 03 2) ELABORAÇÃO, ANÁLISE E APROVAÇÃO Nome (do responsável ou órgão colegiado) Setor Rubrica (ou evidência) Data Vanessa Cresseri (C&L Assessoria) GGQ 08/10/2018 Elaborado Isabel Lima (C&L Assessoria) GGQ 08/10/2018 Raquel Moreira (C&L Assessoria) GGQ 08/10/2018 Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 18/10/2018 Maria Tereza Colturato GGQ 17/10/2018 Vanessa Gomes Batista GPR 22/10/2018 Analisado Natanaél Gomes da Silva GCQ 22/10/2018 Margareth M. Matsuda GCQ 22/10/2018 Fábio Eduardo Campos GIA 22/10/2018 André Lapolli GAC 22/10/2018 Aprovado Efrain Araujo Perini CR 23/10/2018 3) DOCUMENTOS CORRELACIONADOS Código do Documento Título PO-DIRF PO-DIRF PO-DIRF PO-DIRF PO-DIRF PO-DIRF Controle de Mudança (CM) Análise de Risco Qualificação de Utilidades e Equipamentos de Processo Validação de Processo Validação de Limpeza Validação de Metodologia Analítica FM-IPN V4 1 de 2

2 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 4) DISTRIBUIÇÃO Nome (ou local de distribuição) Unidade Instituição Data INTRANET CR IPEN 24/10/2018 5) HISTÓRICO DE ANÁLISE CRÍTICA E ALTERAÇÕES Rev. Data Descrição 00 15/03/2010 Implantação no SGI-DIRF após fusão do PG-GR-903 e PG CA /08/ /08/ /10/2016 Alteração do Título do procedimento/ Item 2 - Alteração no texto do campo de aplicação/ Inclusão das resoluções da ANVISA RDC nº: 17,16 de abril de 2010 e RDC nº 63, 18 de dezembro de 2009/ Adequação das definições/ Alterações no item 5 Responsabilidades/ Inclusão dos modelos das matrizes de validação processo e de metodologia analítica. Exclusão dos modelos das matrizes de validação de processo e de metodologia analítica (anexos 1 e 2), atualização de algumas definições no item 3.1, inclusão do PO-DIRF no item 4, inclusão do prédio 75 no item 5.5 e 5.7.1, alteração do item , 5.7.2, e Alteração do título e revisão geral do documento. Inclusão das estratégias de validação no item /10/2018 Revisão geral do procedimento. FM-IPN V4 2 de 2

3 1 Objetivo O objetivo deste Plano Mestre de Validação (PMV) é definir as políticas, diretrizes e estratégias das atividades de qualificação e validação a serem realizadas no Centro de Radiofarmácia (CR) do ipen. O Plano Mestre de Validação assegura que as validações e qualificações sejam feitas de forma eficiente e consistente por todo o CR e atendendo aos requisitos regulatórios exigidos pelas Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos, segundo a RDC n 17 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) de 16 de abril de 2010 e pelas Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos, segundo RDC nº 63, de 18 de dezembro de Este Plano Mestre de Validação (PMV) identifica os equipamentos, processos e sistemas a serem qualificados/validados e descreve os métodos utilizados durante a validação e/ou qualificação de áreas, sistemas, métodos analíticos, processos e equipamentos, além de esclarecer como o CR irá planejar, implementar e completar os vários processos de validação, além de prover informações sobre os conceitos de validação e descrever sua organização de documentação. 2 Campo de Aplicação O PMV aplica-se a todas as instalações/áreas e processos sujeitos aos requerimentos das BPF e produção de radiofármacos. Inclui, mas não está limitado à equipamentos de produção, equipamentos analíticos, processos de fabricação, procedimentos de limpeza e métodos de análise. Todos os recursos que apresentem impacto na qualidade do produto (direta ou indiretamente), como equipamentos, sistemas, métodos, procedimentos, áreas e pessoal serão considerados. Este documento abrange os seguintes estudos, conforme estratégias definidas no PMV: Qualificação de equipamentos (QP, QI, QO e QD); Qualificação de utilidades (vapor limpo, HVAC, ar comprimido limpo), incluindo os estudos de qualificações de desempenho; Qualificação térmica; Validação do procedimento de limpeza; Validação de processo; Validação de metodologias analíticas. Este Plano Mestre de Validação abrange todos os processos produtivos do CR como segue: Reagentes Liofilizados para marcação com Tc-99m (Produtos Estéreis); Radioisótopos Primários (Produtos Estéreis e Não Estéreis); Moléculas Marcadas (Produtos Estéreis); Gerador IPEN-TEC. Caso haja mudanças de produtos fabricados nas instalações do Centro de Radiofarmácia, estas deverão seguir os mesmos critérios de aceitação e requerimentos aprovados por este PMV. Folha 1 de 23

4 3 Definições e Abreviaturas 3.1 Definições Análise de Risco: é a estimativa de risco associado aos perigos identificados. É o processo qualitativo e quantitativo que estabelece uma ligação entre a probabilidade de ocorrência, severidade e detecção das falhas, consideradas como fatores para estimativa de risco. É uma ferramenta da qualidade que busca analisar as potenciais falhas de um processo e/ou produto. Essa análise ocorre descrevendo qual o efeito de cada falha, qual a frequência com que ela ocorre e qual o modo de controle para evitá-la ou detectá-la. E a partir desse estudo gerar ações de melhorias a fim de tornar os processos e os produtos mais confiáveis e com as mínimas perdas. É aplicável a novos processos/produtos ou já existentes. Calibração: conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação entre os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição ou valores representados por uma medida materializada ou um material de referência, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidos por padrões. Comissionamento: estabelecimento, ajuste e teste de equipamento ou um sistema para garantir que alcança todos os requisitos, conforme especificação de requerimento do usuário, e capacidades conforme especificado na fase de desenvolvimento. O comissionamento é realizado antes da qualificação e validação. Controle de Mudança (CM): Sistema formal para avaliar, documentar, aprovar e implementar mudanças em equipamentos, utilidades, sistemas computadorizados, processos, materiais, insumos, metodologia analítica, procedimentos de limpeza e instalações utilizados na manufatura de um ingrediente farmacêutico ativo e intermediários de forma a assegurar o constante estado de validação / qualificação. Critério de aceitação: critério que estabelece os limites de aceitação de especificações de matérias-primas, produtos ou processos/ sistemas. Desvio de qualidade: Afastamento dos parâmetros de qualidade estabelecidos para um produto ou processo. Considera-se que estes desvios/não conformidades estejam documentados no TNCMC. Especificações: descrição detalhada dos requisitos a que devem atender os produtos ou materiais usados ou obtidos durante a fabricação. As especificações servem como base para a avaliação da qualidade. Fórmula Mestra: documento ou grupo de documentos que especificam as matérias-primas e os materiais de embalagem com as suas respectivas quantidades, juntamente com a descrição dos procedimentos e precauções necessárias para a produção de determinada quantidade de produto terminado. Além disso, fornece instruções sobre o processamento, inclusive sobre os controles em processo. Grupo de Validação: é composto pelos Gerente CR e Gerentes Adjuntos (Garantia da Qualidade, Produção, Controle de Qualidade e Infraestrutura). Podendo ser composto também por outros participantes de diferentes setores de acordo com as necessidades das atividades programadas. Lote: Quantidade definida de matéria-prima, material de envase ou produto processado num só processo ou numa série de processos, de tal maneira que se espera que este seja homogêneo. Folha 2 de 23

5 Manual de Boas Práticas de Fabricação e Controle de Qualidade do CR: documento que define os critérios básicos e a forma pela qual o Centro de Radiofarmácia atende aos requisitos do Sistema da Qualidade focando o relacionamento entre as áreas. Manutenção: a manutenção é um trabalho de prevenção e correção de defeitos, que originam a parada, baixo rendimento dos equipamentos em operação ou simplesmente desvios no funcionamento normal do equipamento. Pasta de Produção (Documentação de Lote): todos os documentos associados à fabricação de um lote de produto a granel ou produto terminado. Fornecem um histórico de cada lote de produto e de todas as circunstâncias pertinentes à qualidade do produto acabado. Procedimento Operacional (PO): procedimento escrito e autorizado que fornece instruções para a realização de operações não necessariamente específicas a um dado produto ou material, mas de natureza geral (por exemplo, operação, manutenção e limpeza de equipamentos; validação; limpeza de instalações e controle ambiental; amostragem e inspeção). Certos procedimentos podem ser usados para suplementar a documentação mestre de produção de lote de um produto específico. Protocolo de Validação: documento do CR específico para cada atividade que descreve os procedimentos a serem realizados na validação, incluindo os critérios de aceitação para a aprovação de um processo de produção ou de parte do mesmo. Requisitos do Usuário (RU): conjunto de especificações técnicas do equipamento convenientes para o processo. Revalidação: Repetição parcial ou total das validações de processo, de limpeza ou de método analítico para assegurar que esses continuam cumprindo com os requisitos estabelecidos. Relatório de Validação: documento no qual estão reunidos os registros, resultados e avaliação de um processo ou sistema de validação concluído. Sistemas, Equipamentos ou Componentes Críticos ou de Impacto Direto: são aqueles que entram em contato direto com o produto cuja operação, contato, data, controle, alarme ou falha, pode ter um impacto direto sobre a qualidade do produto. Sistemas, Equipamentos ou Componentes Não Críticos ou de Impacto Indireto: são aqueles que não tem impacto direto sobre a qualidade do produto mas são utilizados como suporte para um sistema de impacto direto. Sistema de Gestão da Qualidade do CR (SG-CR): Sistema de gestão de qualidade do Centro de Radiofarmácia. Qualificação: operação documentada de acordo com um plano de testes pré-determinados e critérios de aceitação definidos, garantindo que componentes, equipamentos e instalações estejam adequados ao uso pretendido. Qualificação de Desenho (QD): evidência documentada de que instalações, sistemas de suporte, utilidades, equipamentos e processos foram desenhados de acordo com os requisitos de BPF. Qualificação de Instalação (QI) : conjunto de operações que estabelece sob condições específicas, que a instalação dos equipamentos, utilidades, instrumentos de pesagem e Folha 3 de 23

6 medidas e áreas de produção, na fabricação do medicamento, foram selecionados adequadamente e encontram-se corretamente instalados, de acordo com as especificações estabelecidas e/ou recomendações do fabricante. Qualificação Operacional (QO): verificação documentada de que um sistema ou subsistema opera como esperado em todas as faixas de operação consideradas. Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes devem ser identificados e calibrados, antes de serem usados. Qualificação de Performance (QP): verificação documentada de que o equipamento ou sistema opera consistentemente e reprodutivamente dentro de especificações e parâmetros definidos por períodos prolongados. Testes de Escolha / Pior Caso: Uma condição ou conjunto de condições abrangendo os limites superior e inferior de processamento e as respectivas circunstâncias, dentro das especificações dos procedimentos operacionais padrão, que apresentam as maiores possibilidades de desvio do produto ou do processo, quando comparadas com as condições ideais. Tais condições não necessariamente implicam em desvios no produto ou processo. Validação: Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operação ou sistema realmente conduz aos resultados esperados. Ela pode ser: Prospectiva: baseada na execução de um plano de testes previamente definidos, que demonstre que um novo sistema, processo, equipamento ou instrumento ainda não operacionalizado satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho. Concorrente ou Simultânea: É realizada durante a produção de rotina. Este método só é eficaz caso no estágio de desenvolvimento do produto tenha resultado no conhecimento adequado das bases do processo. Os primeiros lotes de produção industrial devem ser monitorados da forma mais abrangente possível. A natureza e as especificações dos testes subsequentes em processo e finais estão baseados na avaliação dos resultados do referido monitoramento. Retrospectiva: É um ato documentado, baseado na revisão e análise de registros históricos, atestando que um sistema, processo, equipamento ou instrumento, já em uso, satisfaz as especificações funcionais e expectativas de desempenho. Caso os resultados da validação retrospectiva sejam positivos, isto indica que o processo não tem necessidade de atenção imediata e pode ser validado de acordo com a programação normal. Variáveis de Processo: são as propriedades ou características de um processo que mudam por tempo ou por demanda. As variáveis de processo não modificam a qualidade nem as especificações do produto, quando devidamente controladas. Verificação: a aplicação de métodos, procedimentos, testes e outras avaliações, além da monitoração, para determinar a conformidade com os requisitos de BPF. 3.2 Abreviaturas ANVISA BPF CM Agência de Vigilância Sanitária Boas Práticas de Fabricação Controle de Mudança Folha 4 de 23

7 CNEN CR GCQ GGQ GIA GAC GPR HVAC SG-CR QD QI QO QP P&D&I PMV RU RPP N o CAC N o CR RNC TNCMC Comissão Nacional de Energia Nuclear Centro de Radiofarmácia Gerência de Controle de Qualidade Gerência de Garantia da Qualidade Gerência de Infraestrutura e Apoio Gerência de Aceleradores Cíclotron Gerência de Produção Heating, Ventilating and Air Conditioning Sistema de Gestão do CR Qualificação de Desenho Qualificação de Instalação Qualificação de Operação Qualificação de performance Pesquisa e Desenvolvimento e Inovação Plano Mestre de Validação Requisitos do Usuário Relatório Periódico de Produto Número TAG da Instalação de Aceleradores Cíclotron Número TAG da Instalação de Radiofarmácia Relatório de não conformidade Tratamento de não conformidade e melhoria contínua Sistema informatizado para registro de não conformidades 4 Documentos de Referência PG-DIRF-0501 Controle de Documentos PG-CR-0910 Plano Mestre de Validação de Sistemas Computadorizados - PMVSC PG-CR-0913 Relatório Periódico de Produto PG-CR-1801 Programa de Treinamento do CR PG-IPN-1801 Treinamento PO-DIRF Controle de Mudanças (CM) PO-DIRF Requisito do Usuário (RU) PO-DIRF Análise de Risco PO-DIRF Qualificação de Utilidades e Equipamentos de Processo PO-DIRF Validação de Processo PO-DIRF Validação de Limpeza PO-DIRF Validação de Métodos Analiticos PO-DIRF Desenvolvimento de novos radiofármacos: transferência de tecnologia da função pesquisa e desenvolvimento para a função produtos no CR. IT-DIRF Simulação do Envase Asséptico Media Fill. RDC nº 17/2010 RDC nº 17, 16 de abril de 2010, Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos, ANVISA Folha 5 de 23

8 RDC nº 63/2009 RDC nº 63, 18 de dezembro de 2009, Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos, ANVISA RDC nº 166/2017 RDC nº 166, de 24 de julho de 2017 Validação de métodos analíticos, ANVISA Relatório de Inspeção nº /17, COVISA, de 16/05/2017, realizado nas instalações do CR 5 Responsabilidades Gerente CR Fornecer recursos para implementação da política de validação do CR e para a execução das validações. Aprovar o Plano Mestre de Validação. Gerência de Garantia da Qualidade (GGQ) Analisar o PMV e procedimentos e protocolos de validação; Analisar e/ou aprovar os procedimentos necessários para a execução do PMV e procedimentos e protocolos de validação; Analisar e/ou aprovar os protocolos e relatórios de validação garantindo que os protocolos tenham sido preparados de acordo com a política de validação do CR e aprovados antecipadamente ao início da tarefa; Coordenar as atividades de calibração/qualificação/validação (cronogramas de calibração/qualificação/validação); Arquivar os protocolos e relatórios aprovados e observar que se cumpram as condições de trabalho fixadas pela validação efetuada; Estabelecer as necessidades de capacitação das funções de suporte nos processos de qualificações/validações; Capacitar ou organizar a capacitação dos colaboradores envolvidos nas validações/qualificações e seu registro; Treinar os colaboradores envolvidos nas validações/qualificações; Controlar os requisitos do usuário emitidos. Gerência de Aceleradores Cíclotron (GAC) e Gerência de Produção (GPR) Operar e manter a planta, instalações e equipamentos, sistemas de suporte e os processos específicos de produção de radiofármacos e radioisótopos em cíclotron dentro dos limites de desenho, especificações e/ou requisitos; Dispor as áreas e equipamentos necessários para a realização das validações/qualificações; Analisar o PMV, procedimentos e protocolos de validação; Assegurar a realização das calibrações e qualificações dos instrumentos, áreas e equipamentos; Redigir, fornecer informações e/ou aprovar os procedimentos, protocolos e relatórios relacionados à qualificação/validação; Analisar os procedimentos necessários para a execução da validação procedimentos e protocolos de validação; Folha 6 de 23

9 Assegurar o fornecimento de recursos para que se redijam, aprovem e executem os protocolos e observar que se cumpram as condições de trabalho fixadas pela validação efetuada; Garantir a realização das atividades de manutenção preventiva e corretiva, calibrações e qualificações relacionadas aos processos produtivos. Gerência de Controle de Qualidade (GCQ) Analisar o PMV, procedimentos e protocolos de validação; Redigir, fornecer informações e/ou aprovar os procedimentos, protocolos e relatórios correspondentes a métodos e equipamentos de Controle da Qualidade envolvidos no PMV e protocolos de validação; Assegurar a realização das calibrações e qualificações dos instrumentos, áreas e equipamentos do Controle de Qualidade; Assegurar o cumprimento das validações dos métodos analíticos a serem aplicados; Verificar os procedimentos necessários para a execução do PMV procedimentos e planos de validação; Garantir a realização das atividades de manutenção preventiva e corretiva, calibrações e qualificações dos equipamentos de Controle da Qualidade; Efetuar as amostragens e as análises correspondentes e assegurar o cumprimento das condições de trabalho fixadas pela validação efetuada. Gerência de Infraestrutura e Apoio (GIA) Analisar o PMV e protocolos de validação; Redigir, fornecer informações e/ou aprovar os protocolos e relatórios correspondentes de cada equipamento de Produção e serviços envolvidos no PMV, procedimentos e protocolos de validação; Coordenar a realização das atividades de manutenção preventiva, corretiva, dos equipamentos e instrumentos de Produção e Controle da Qualidade; Dispor as áreas e equipamentos necessários para a realização das qualificações e validações; Utilizar as RUs na cotação de equipamentos. Coordenadoria de Pesquisa e Desenvolvimento e Inovação (P&D&I) Analisar o PMV e procedimentos de validação; Verificar os procedimentos necessários para a execução do PMV, dos procedimentos e protocolos de validação, quando aplicável; Garantir a transferência do conhecimento adquirido na fase de P&D&I quando do início da validação da produção rotineira do novo processo, de acordo com PO-DIRF Grupo de Validação O grupo de validação é composto pelas Gerências de Garantia da Qualidade, de Controle de Qualidade, de Aceleradores Cíclotron, de Produção e de Infraestrutura e Apoio e Coordenadorias de Pesquisa e Desenvolvimento e Inovação: Implementar e manter atualizado o Plano Mestre de Validação; Folha 7 de 23

10 Elaborar e cumprir os procedimentos necessários para a execução das atividades de qualificação/validação, junto às áreas envolvidas; Elaborar, acompanhar e revisar o cronograma/matriz de validação; Monitorar de forma criteriosa todos os requerimentos definidos no PMV; Coordenar a execução das atividades descritas neste PMV com os recursos adequados. Realizar análise crítica dos protocolos e relatórios de qualificação e validação; Elaborar, em conjunto com os responsáveis das áreas, as análises de risco para os protocolos de validação; Avaliar e investigar os eventuais desvios e não conformidades geradas durante a execução das validações.; Contribuir nas decisões técnicas a serem tomadas antes, durante e depois dos processos de qualificação/validação; Analisar criticamente os resultados para a geração dos relatórios de qualificação/validação, incluindo eventuais desvios e não conformidades; Arquivar os documentos de validação, mantendo-os atualizados; Avaliar mudanças que possam afetar o estado da validação (controle de mudanças). Assessores / Consultores Externos de Qualificação / Validação Quando assessores ou consultores externos estiverem envolvidos, dentro do contexto da qualificação/validação do CR, as tarefas que serão realizadas pelos mesmos e a forma com que os resultados se integram no programa de validação, devem estar devidamente registradas nos protocolos e relatórios de validação/qualificação. 6 Procedimento 6.1 Escopo O escopo do PMV inclui todos os radiofármacos atualmente produzidos no CR para distribuição comercial, assim como novos radiofármacos que estão sendo desenvolvidos. Este PMV supervisiona e gerencia a qualificação dos equipamentos e sistemas de impacto direto (incluindo equipamentos de produção e laboratório, bem como utilidades críticas), validação de processos, validação de limpeza, e validação de metodologias analíticas. O Centro de Radiofarmácia realiza a gestão das validações através de cronogramas específicos para cada tipo de validação, que são chamadas matrizes de validação, onde constam as datas programadas, as de conclusão e o status de validação. Os status podem ser: Validado; Em andamento; Programado. A gestão das matrizes de validação é de responsabilidade da Gerência de Garantia da Qualidade e terão versões / revisões independentes deste documento. Folha 8 de 23

11 6.1.1 Procedimentos de Validação Subordinados A este Plano Mestre de Validação, estão correlacionados os procedimentos de validação subordinados, específicos para cada atividade onde constam as estratégias adotadas. São eles: PO-DIRF Plano de Qualificação de Utilidades e Equipamentos de Processo; PO-DIRF Validação de Processo; IT-DIRF Simulação do Envase Asséptico Media Fill; PO-DIRF Validação de Limpeza; PO-DIRF Validação de Métodos Analíticos Inclusões Este PMV abrange os equipamentos e atividades que têm impacto na qualidade dos produtos: Áreas instaladas / construídas; Utilidades que tem contato com produto; Equipamentos de produção e controle de qualidade; Procedimentos de limpeza de equipamentos, utensílios e vidrarias que entram em contato direto com os produtos; Procedimentos de limpeza de salas/celas limpas (áreas de produção de injetáveis); Métodos analíticos desenvolvidos internamente ou provenientes de compêndios não oficiais; Processos produtivos; Simulação do Envase Asséptico Media Fill Exclusões Este PMV exclui os equipamentos e atividades que não têm impacto na qualidade dos produtos: Utilidades que não tem contato com o produto; Equipamento fora de uso; Procedimentos de limpeza de equipamentos e utensílios que não tem contato com os produtos ou materiais descartáveis; Procedimentos de limpeza de salas/celas (área de produção de produtos não injetáveis); Testes e amostragens que possam comprometer a saúde dos operadores, devido a radiação; Testes e amostragens que possam contaminar as áreas com radiação; Testes e amostragens que possam comprometer a. segurança do Centro de Radiofarmácia; Monitoramento ambiental e ensaios analíticos que não sejam possíveis devido a radiação; Folha 9 de 23

12 Sistema Computadorizados, que é tratado em um PMV específico, PG-CR-0910 (Plano Mestre de Validação de Sistemas Computadorizados - PMVSC); Ensaios de distribuição biológica; Sistema de tratamento de água, de acordo com o indicado no relatório de inspeção nº /17 de 16/05/2017 da COVISA. 6.2 Política de Validação A política de validação do Centro de Radiofarmácia consiste em garantir que todos os seus processos sejam validados a fim de garantir a qualidade, segurança e eficácia dos radiofármacos e atender às legislações vigentes no país. E está dirigida de modo a empregar os critérios de aceitação determinados por leis ou regulamentações especificas de produtos e processos, para diretrizes e padrões técnicos. 6.3 Revisão e Aprovação do Plano Mestre de Validação O Plano Mestre de Validação deve ser aprovado e incluído no Sistema de Gestão da Qualidade do CR (SG-CR). Caso haja mudanças de radiofármacos fabricados nas instalações do CR, estas deverão seguir os mesmos critérios de aceitação e requerimentos aprovados por este PMV. O PMV é um documento que se desenvolve em várias etapas, por isso, deve ser revisado periodicamente de acordo com o PG-DIRF-0501 (Controle de Documentos), revisões intermediárias podem ser necessárias devido a mudanças e atualizações de grande impacto. 6.4 Treinamento Para implementação das Boas Práticas de Fabricação (BPF) são realizados treinamentos de todos os colaboradores que entram na área de produção, almoxarifado, expedição e controle de qualidade. Todos os envolvidos em atividades que possam ter impacto na qualidade dos produtos devem ser treinados e capacitados para a execução de suas atividades. Suas responsabilidades devem estar bem definidas para que entendam e se conscientizem de sua participação dentro da qualidade dos radiofármacos produzidos pelo CR. Os treinamentos devem incluir os conceitos de BPF, os procedimentos pertinentes às suas rotinas, assim como os conceitos de validação, fundamentos de higiene e conduta em áreas limpas e controladas por causa da radiação. Os treinamentos são realizados conforme programa de treinamento específico ou descrição cargo. Conforme os procedimentos PG-CR-1801 (Programa de Treinamento do CR) e PG- IPN-1801 (Treinamento). 6.5 Descrição da planta As instalações do Centro de Radiofarmácia são mantidas de forma a atender aos requisitos das Boas Práticas de Fabricação vigentes, situada na Avenida Lineu Prestes, 2242, São Paulo, Brasil. O CR é composto por duas instalações, Instalação de Radiofarmácia e Instalação de Aceleradores Cíclotron. A Instalação de Radiofarmácia é composta por dois prédios: Prédio CR70: Produção de Radiofármacos (Moléculas Marcadas e Radioisótopos Primários) e P&D&I; Folha 10 de 23

13 Prédio CR71: Produção de Reagentes Liofilizados, Controle de Qualidade e P&D&I. A Instalação de Aceleradores Cíclotron é composta pelo prédio: Prédio 75: Instalação de Aceleradores Cíclotron Irradiação e Síntese do FG-IPEN e FLUR-IPEN Áreas Produtivas A área de produção foi projetada baseada em um layout adequado para a demanda de atividades e equipamentos necessários à produção dos radiofármacos com o intuito de cumprir as Boas Práticas de Fabricação. As áreas onde são manipulados materiais radioativos devem ser projetadas levando em consideração os aspectos relacionados à radioproteção, condições de limpeza e esterilidade, quando aplicável Laboratórios de Controle de Qualidade As áreas destinadas aos laboratórios de controle de qualidade são adequadas às operações que se destinam, possuem espaço suficiente para evitar misturas e contaminação cruzada e para o armazenamento adequado dos materiais necessários à execução dos ensaios. Os ensaios biológicos e microbiológicos são realizados em áreas separadas e independentes Utilidades Críticas Todas as utilidades críticas (HVAC, vapor puro, ar comprimido, nitrogênio entre outras) foram projetadas, instaladas e operam de acordo com suas especificações planejadas. 6.6 Requisitos do Usuário É a definição de forma clara e objetiva todos os requisitos necessários que um sistema ou equipamento deve atender e pode ser utilizado como um documento contratual. Geralmente é elaborado pelos usuários envolvidos, incluindo a Garantia da Qualidade e detalha os requerimentos funcionais de um determinado projeto e as expectativas de como ele será usado e operado. 6.7 Análise de Risco A análise de risco utiliza uma ferramenta que tem como objetivo listar todas as possíveis falhas no processo, produto ou no ciclo de vida de equipamentos e a partir de então realizar um estudo completo sobre a falha. A ferramenta escolhida busca mapear por meio da análise das falhas os riscos potenciais de um sistema ou processo, categorizando os mesmos de acordo com sua criticidade. Sua utilização tem como finalidade evidenciar probabilidades de falhas de um determinado aspecto do sistema ou processo, mensurando assim sua confiabilidade. 6.8 Qualificação Estratégia de Qualificação Todos os equipamentos e sistemas a serem qualificados são devidamente identificados. Existe um inventário dos equipamentos e sistemas, que possibilita o controle de sua qualificação de acordo com critério de priorização proposto e aprovado pela Garantia da Qualidade (GGQ). O fluxograma a seguir descreve as etapas de um processo de qualificação. Folha 11 de 23

14 6.8.2 Qualificação de Desenho (QD) Fornece evidência documentada de que o projeto foi concebido dentro das boas práticas de fabricação e em conformidade com o processo ao qual se destina (PO-DIRF ). Para instalações, equipamentos e sistemas já existentes não se faz necessária a realização da qualificação de desenho (QD), é importante apenas que toda a documentação de projeto esteja disponível e atualizada, que é oportunamente verificada na qualificação de instalação Qualificação da Instalação (QI) A qualificação de instalação (QI) visa verificar através das evidências documentais se o equipamento e as utilidades a ele relacionados encontram-se instaladas de maneira adequada e em consonância com projetos, manuais, desenhos técnicos, esquemas ou qualquer outro documento relacionado a este equipamento. É uma verificação das condições de instalação versus especificações técnicas e cada um dos requisitos deve estar conforme o critério de aceitação definido (PO-DIRF ). Em casos de equipamentos já adquiridos e em funcionamento inicia-se a qualificação diretamente com a QI Qualificação de Operação (QO) A Qualificação de Operação (OQ) é um procedimento de testes que avalia a eficiência do equipamento e/ou utilidades (PO-DIRF ). Deve ser realizada após a qualificação de instalação estar concluída. Devem ser realizados, ensaios dinâmicos, para avaliar cada função do equipamento ou sistema de forma a assegurar que serão realizadas as tarefas requeridas quando o equipamento estiver Folha 12 de 23

15 apropriadamente ajustado e operando dentro dos limites de operação recomendados e das especificações projetadas Qualificação de Performance (QP) A qualificação de performance (QP) é um procedimento de testes que avalia o desempenho do equipamento e/ou utilidades (PO-DIRF ). Durante esta fase se conduzem testes e inspeções para verificar que o sistema é operacional e capaz de cumprir os requisitos de produção definidos. Deve ser realizada após a qualificação de instalação e de operação estarem concluídas Requalificação A requalificação pode ocorrer periodicamente conforme prazo específico estabelecido no Sistema de Gestão do CR, ou mediante controle de mudanças como determinado no PO- DIRF (Controle de Mudanças). 6.9 Validação Validação de Processo A validação de processo avalia o desempenho e a reprodutibilidade do processo de produção dos radiofármacos. Durante esta fase se conduzem testes, inspeções e amostragem mais amplas para verificar que o processo de produção é realizado conforme as instruções de trabalho aprovadas, que é consistente e reprodutível e que está sob controle. A validação permite: Aperfeiçoar os conhecimentos dos processos produtivos e desta forma assegurar que os processos encontram-se sob controle; Diminuir os riscos da não conformidade aos requisitos estabelecidos. As atividades de validação de processo devem refletir os processos de produção atuais em condições produtivas de rotina e devem ser executadas de acordo com protocolos aprovados, instruções de trabalho, fórmula mestra, especificações e procedimentos operacionais padrão aplicáveis e vigentes Pré-requisitos para a Validação Os pré-requisitos para a validação dos processos estão descritos no procedimento PO- DIRF (Validação de processos) e para a validação dos processos assépticos Media Fill deve ser realizada na IT-DIRF (Simulação do Envase Asséptico - Media Fill). Pré-requisitos específicos de cada processo serão descritoas nos respectivos protocolos de validação Estratégia de Validação A estratégia de validação seguirá a linha concorrente, para os métodos, processos e procedimentos que já existem. À medida que novos métodos, processos e procedimentos precisem ser implementados a validação será prospectiva. A estratégia específica para cada processo, metodologia analítica ou limpeza deve estar claramente definida nos protocolos que são previamente aprovados antes da execução de cada validação. Folha 13 de 23

16 Abordagens para a Validação A validação de processo será realizada utilizando-se uma das duas metodologias: a) Validação de Processo Prospectiva Em princípio, a primeira escolha de validação de processo deve ser a prospectiva, ou seja, a validação deve estar finalizada antes da produção iniciar os lotes de rotina para comercialização do produto acabado. b) Validação de Processo Concorrente Em casos em que o processo produtivo é antigo e já está consagrado no mercado ou produtos que não demandam muitos lotes por ano poderá ser conduzida uma validação concorrente, desde que esta seja previamente aprovada e autorizada. Folha 14 de 23

17 Recomendações para a Validação de Processos Cada processo pode ser validado de maneira distinta segundo protocolo pré-estabelecido e aprovado, levando em consideração a análise de risco e as particularidades de cada processo e os resultados obtidos devem ser descritos em relatório. A análise de risco requer uma descrição detalhada do processo juntamente com os parâmetros de processo e dos testes a serem realizados. A análise de risco deve ser realizada conforme procedimento PO-DIRF (Análise de Risco). Na validação de processo os seguintes pontos devem ser considerados: Antes de iniciar a validação do processo todos os pré-requisitos, ou seja os sistemas, equipamentos e utilidades deverão estar qualificados, os instrumentos calibrados, os processos establecidos e documentos, metodologia analítica validada ou descrita em farmacopeia e os operadores treinados. Os lotes devem ser produzidos nos equipamentos e instalações designados para produção de rotina; Definição dos parâmetros de controle para a monitoração destas fases e seu intervalo de aceitação (pontos críticos de controle e critérios de aceitação), as variáveis críticas do processo devem ser programadas dentro das faixas operacionais e não exceder os limites de cada um. Os resultados devem estar dentro das especificações e critérios de aceitação para os radiofármacos; Se os requerimentos do protocolo de validação não forem cumpridos em relação aos valores das variáveis e dos parâmetros de controle, deve-se considerar a realização de revalidação, seguindo uma análise detalhada e cuidadosa dos dados de fabricação e discussão formal por parte do comitê de validação; Deve estar definido o tipo de validação (prospectiva, concorrente e revalidação); Apresentação das fases críticas e sua repercussão no produto (Análise de Riscos); Critérios de aceitação definidos; Qualquer controle ou condição especial a ser verificada antes do processo no início da validação; Planos de amostragem (representativos do lote). O detalhamento sobre as validações de processo encontram-se no procedimento PO-DIRF (Validação de processos) e a validação dos processos assépticos Media Fill deve ser realizada conforme disposto na IT-DIRF (Simulação do Envase Asséptico - Media Fill) Critério de aceitação para a Validação de Processo A aprovação da validação de processo serve como segurança de que os radiofármacos atendem às especificações requeridas, cumprem com os requerimentos pré-estabelecidos do Centro de Radiofármacia e das Boas Práticas de Fabricação de Radiofármacos, das legislações vigentes e das autoridades regulatórias (sanitárias e CNEN). Todos os protocolos de validação devem cumprir com o critério de aceitação para liberação do radiofármaco em particular e os resultados documentados no relatório de validação, bem como a conclusão se a validação foi ou não aprovada. Folha 15 de 23

18 Revalidação de Processo de Produção A revalidação dos processos de produção podem ocorrer periodicamente conforme estabelecido nos procedimentos PO-DIRF (Validação de Processos) e na IT-DIRF (Simulação do Envase Asséptico Media Fill)., ou mediante controle de mudanças como determinado no PO-DIRF (Controle de Mudanças) Validação de Métodos Analíticos A validação deve demonstrar que o método analítico produz resultados confiáveis e é adequado à finalidade a que se destina, de forma documentada e mediante critérios objetivos. A utilização de método analítico não descrito em compêndio oficial reconhecido pela ANVISA requer a realização de uma validação analítica, conforme parâmetros estabelecidos no PO-DIRF (Validação de Métodos Analíticos). Os parâmetros a serem considerados para a validação dependem do ensaio a ser realizado. Os métodos analíticos compendiais devem ter sua adequabilidade demonstrada ao uso pretendido, nas condições operacionais do laboratório, por meio da apresentação de um estudo de validação parcial, excluindo-se métodos gerais compendiais básicos como medida de ph, perda por secagem, cinzas sulfatadas, umidade, entre outros. Para cada radiofármaco há necessidade de resultados experimentais evidentes que garantam a funcionalidade do método, bem como, o tratamento analítico adequado, a avaliação estatística dos resultados e a definição dos critérios de aceitação. Os documentos da validação e validação parcial devem descrever os procedimentos, os parâmetros analíticos, os critérios de aceitação e os resultados, com detalhamento suficiente para possibilitar sua reprodução e, quando aplicável, sua avaliação estatística. Os parâmetros típicos a serem considerados para a validação dependem do ensaio a ser realizado e podem ser os seguintes: Especificidade e Seletividade; Linearidade; Intervalo; Precisão; Limite de Detecção; Limite de Quantificação; Exatidão; Robustez Estratégia para a Validação de Métodos Analíticos Folha 16 de 23

19 Recomendações para a Validação de Métodos Analíticos A validação dos métodos analíticos deve ser realizada conforme protocolos aprovados e os resultados obtidos devem ser documentados. Os detalhes específicos sobre a validação de métodos analíticos encontram-se definidos no procedimento PO-DIRF (Validação de Métodos Analíticos). Na validação os seguintes pontos devem ser considerados: Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopeia Brasileira ou por outros códigos autorizados pela legislação vigente. Na ausência destas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, com a identidade e o teor devidamente comprovados. Deve-se garantir a integridade das amostras utilizadas. Os métodos analíticos devem estar devidamente documentados. Folha 17 de 23

20 Todos os equipamentos utilizados na validação devem estar devidamente calibrados e qualificados. Pode-se utilizar documentação do controle de qualidade tal como log books, identificação de equipamentos e instrumentos e programas, entre outros. Todos os analistas devem estar qualificados e adequadamente treinados Critério de aceitação para a Validação de Métodos Analíticos Os ensaios realizados para avaliação de cada parâmetro da validação de metodologia analítica devem demonstrar resultados de acordo com os critérios de aceitação préestabelecidos nos protocolos Revalidação de Métodos Analíticos A sistemática adotada para a revalidação dos métodos analíticos encontram estabelecidos no PO-DIRF (Validação de Métodos Analíticos) e PO-DIRF (Controle de Mudanças) Validação de Procedimentos de Limpeza A validação dos procedimentos de limpeza para os equipamentos e utensílios utilizados na produção é necessária para comprovar que os procedimentos de limpeza são suficientemente seguros para garantir que os resíduos de radiofármacos tenham sido retirados de maneira eficaz, que evitam uma contaminação com microorganismos e agentes de limpeza. O objetivo da validação de limpeza é confirmar que o procedimento de limpeza é eficaz e confiável quanto à parte microbiológica e residual do agente de limpeza. As diretrizes da validação de limpeza serão descritas em protocolo especifico e os resultados e conclusões serão apresentados em relatório Estratégia para os Estudos de Validação de Limpeza A limpeza dos equipamentos de produção e envase, usados na fabricação de radiofármacos terão seus procedimentos de limpeza e sanitização validados conforme protocolo de limpeza pré-estabelecido. O detalhamento sobre a validação de limpeza encontra-se definido no procedimento PO-DIRF (Validação de Limpeza). Através da análise dos radiofármacos que são produzidos no CR deve-se estabelecer o produto mais crítico, ou seja, o pior caso para limpeza, levando em consideração: A solubilidade em água; A dificuldade de remoção durante o procedimento de limpeza; Toxicidade; Frequência de produção. Para o desenvolvimento de novos radiofármacos, deverá ser realizada uma avaliação do impacto na validação de limpeza após definição da fórmula e também durante a transposição de tecnologia. Assim, deverá ser realizada uma análise para definição do pior caso e, se necessário, realizar a revalidação de limpeza, de acordo com o novo pior caso estabelecido. Para produção dos radiofármacos do tipo radioisótopos primários e moléculas marcadas, são utilizados áreas (celas) dedicadas e os materiais que entram em contato direto com o produto (exemplo: frasco de reação, ponteiras) são descartáveis. Folha 18 de 23

21 No caso da produção de reagentes liofilizados para marcação com Tc-99m, considera-se o uso de vidraria dedicada para cada produto no processo de manipulação (preparo do lote), dessa maneira sendo analisado os parâmetros microbiológicos e residual do agente de limpeza Critério de aceitação para a Validação de Limpeza O procedimento de limpeza será considerado validado, somente, após 3 realizações de limpezas consecutivas do procedimento, demonstrando limpeza efetiva, a realização de todas as análises e a obtenção de resultados dentro dos limites especificados, comprovando que o procedimento de limpeza está validado. Após todos os resultados obtidos, um relatório final deverá ser elaborado concluindo se o procedimento limpeza está ou não validado. O procedimento ou processo de limpeza será considerado validado se não apresentarem resíduos visualmente detectáveis nestas superfícies tratadas, e ainda, se os testes físicoquímicos e microbiológicos aplicáveis demonstrarem resultados conforme os limites de aceitação Revalidação de Limpeza Os motivos de revalidação por mudança ou o prazo de revalidação periódica encontram estabelecidos no procedimento PO-DIRF (Validação de Limpeza) Documentação A documentação de validação engloba os procedimentos de validação subordinados a este PMV e também os protocolos e relatórios de validação. A codificação dos documentos de qualificação e validação está definida no procedimento PG-DIRF Procedimentos de Qualificação / Validação Devem ser redigidos procedimentos de qualificação / validação apropriados para estabelecer, de forma clara, as operações que necessitam ser documentadas e quais informações devem conter os documentos, como verificar uma informação crítica, quem é responsável por gerar a documentação e que aprovações são necessárias para cada documento Protocolos Qualificação / Validação Os protocolos de qualificação / validação devem ser desenvolvidos baseados nas especificações apropriadas, testes de verificação e resumos de relatórios, redigidos de acordo com os procedimentos escritos que assegurem que os objetivos de validação sejam alcançados. Todas as revisões são verificadas e aprovadas formalmente por pessoal qualificado, previamente definido no protocolo antes da execução dos mesmos Relatórios de Qualificação / Validação Os relatórios finais são documentos escritos e aprovados que apresentam os resultados dos testes que foram realizados, de acordo com os protocolos de qualificação / validação prédefinidos. Estes relatórios incluem um resumo de dados apresentados de forma clara. É habitual o uso de tabelas, gráficos e diagramas e os resultados apresentados devem ser verificados. Nos relatórios finais devem ser comparados os dados ou resultados dos testes Folha 19 de 23

22 com os critérios de aceitação e demonstrar claramente as bases para concluir que o desempenho do sistema seja aceitável ou não Execução dos testes de Qualificação / Validação Os testes devem seguir as atividades estabelecidas nos protocolos de qualificação / validação aprovados. Qualquer deficiência encontrada durante a execução dos testes deve ser verificada formalmente e avaliada em relação a tomada de uma ação. Os desvios resultantes de procedimentos de testes aprovados devem ser submetidos ao mesmo processo Manutenção do Estado de Validado / Qualificado A manutenção do estado de validado / qualificado das instalações, equipamentos, utilidades, processos, métodos analíticos e procedimentos se dá através de duas ferramentas importantes no sistema de gestão da qualidade: Controle de Mudanças (CM) Qualquer alteração deve ser documentada e aprovada, de acordo com o procedimento de PO-DIRF (Controle de Mudanças), para assegurar que nenhuma alteração seja realizada nas instalações, equipamentos, utilidades, processos, matérias primas, métodos analíticos e procedimentos sem que antes seja analisada pelos responsáveis. Dessa análise, deve resultar um conjunto de ações que devem ser implantadas para assegurar que a alteração proposta não interfira de forma crítica na validação e, consequentemente, na qualidade final dos radiofármacos Revisão Periódica de Produto (RPP) Avalia se o processo de fabricação manteve as características de qualidade dentro de um determinado período. É realizada comparando-se os resultados obtidos nos lotes fabricados com os atributos de qualidade pré-estabelecidos nas especificações técnicas do produto. Esta revisão deve ser realizada de acordo com o PG-CR-0913 (Revisão Periódica de Produto). 7 Anexos Anexo 1: Modelo de matriz de validação de método analítico. Anexo 2: Modelo de matriz de validação de processo. Anexo 3: Modelo de matriz de validação de limpeza. Folha 20 de 23

23 Anexo 1: Modelo de matriz de validação de método analítico Folha 21 de 23

24 Anexo 2: Modelo de matriz de validação de processo Folha 22 de 23

25 Anexo 3: Modelo de matriz de validação de limpeza Folha 23 de 23