FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS

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1 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 1) IDENTIFICAÇÃO Número do documento NA Revisão NA Data 10/09/2015 Título Classificação Restrito n o de páginas 05 n o de anexos NA 2) ELABORAÇÃO, ANÁLISE E APROVAÇÃO Nome (do responsável ou órgão colegiado) Setor Rubrica (ou evidência) Elaborado Patrícia de Andrade Martins GCQ 28/08/2015 Data Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 10/09/2015 Analisado Neuza Taeko Okasaki Fukumori GCQ 31/08/2015 Regina Célia Gorni Carneiro GPR 01/09/2015 Aprovado Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 10/09/2015 3) DISTRIBUIÇÃO Nome (ou local de distribuição) Unidade Instituição Data INTRANET CR IPEN 11/09/2015 Grupo de Sistema da Qualidade GGQ IPEN 11/09/2015 4) DOCUMENTOS CORRELACIONADOS Código do Documento PO-CR-C06 Estudos de Estabilidade Título FM-IPN V3 1 de 2

2 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 5) HISTÓRICO DE ANÁLISE CRÍTICA E ALTERAÇÕES Rev. Data Descrição NA 10/09/2015 Elaboração do relatório e inserção no SGI-CR. FM-IPN V3 2 de 2

3 Página 1 de 5 ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO DO MDP-TEC 1. Objetivo O Estudo de Estabilidade de Acompanhamento é o estudo realizado para avaliar se o MDP-TEC manteve suas características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de acordo com os resultados obtidos no estudo de estabilidade de longa duração. 2. Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária O MDP-TEC é fornecido na sua apresentação final na forma liofilizada, para marcação com 99m Tc e com prazo de validade de 9 meses após a produção. A embalagem primária utilizada para o acondicionamento do MDP-TEC segue os padrões estabelecidos pela farmacopeia brasileira para acondicionamento de preparações parenterais, com a utilização de vidro tipo I e elastômeros butílicos para esse tipo de preparação. O vidro tipo I utilizado é borossilicato neutro (Schott Fiolax) que apresenta alta resistência hidrolítica e alta resistência a choque térmico (Farmacopeia Europeia). A tampa utilizada no acondicionamento é constituída de elastômero butílico lubrificada com silicone que apresenta baixo potencial para extraíveis sendo muito utilizada para produtos injetáveis multidose em função do seu alto poder de cicatrização. 3. Número do lote para cada lote envolvido no estudo Os materiais utilizados na produção de MDP-TEC e seus respectivos lotes estão relacionados na Tabela 1. Tabela 1 Materiais utilizados na produção de MDP-TEC MATERIAL LOTE MDP PABA SLBG6659V SnCl2. H2O 0236 HCl 0,25N Água para injeção NaOH Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados O ácido medrônico (MDP) se apresenta na forma de pó/cristais, na coloração de incolor a branco. A solubilidade em metanol é de 100 mg/ml, mostrando uma solução límpida e incolor. 5. Aparência Pó branco, liofilizado. Após reconstituição, a solução deve ter aspecto límpido e incolor.

4 Página 2 de 5 6. Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma 6.1 Materiais Os ensaios foram realizados com amostras do produto na embalagem primária, em duas condições de marcação com Na 99m TcO 4, simulando o uso real do produto: na mínima atividade radioativa utilizada entre 5 10 mci na máxima atividade radioativa indicada na bula 250 mci O produto marcado foi mantido à temperatura de ºC até o momento das análises. Avaliou-se a qualidade de um lote do produto quanto a ph, pureza radioquímica, distribuição biológica em animais, esterilidade e endotoxinas bacterianas até 9 meses após a produção. 6.2 Métodos Ensaios realizados A Figura 1 apresenta os ensaios realizados, os respectivos métodos analíticos e os limites de especificação de acordo com a Farmacopeia Americana. Figura 1 Ensaios realizados, métodos analíticos, limites de especificação Todos os ensaios foram realizados de acordo com procedimentos aprovados específicos, conforme descritos na Tabela 2.

5 Página 3 de 5 Tabela 2 Ensaios realizados para MDP-TEC Ensaio Controle Microbiológico: Ensaio de Esterilidade Controle de Endotoxina Bacteriana (Pirogênio) pelo método in vitro LAL Controle Físico-Químico: Inspeção Visual e Características Organolépticas Controle Físico-Químico: Determinação de ph Distribuição Biológica em Animais Controle Radioquímico dos Reagentes Liofilizados Marcados com 99m Tc Procedimento IT-CR-C01.01 IT-CR-C01.02 IT-CR-C01.03 IT-CR-C01.05 IT-CR-C01.16 IT-CR-C Cronograma Os ensaios foram realizados em cinco momentos distintos: após produção, no 2º, 4º, 6º e 9º mês. 7. Data de início do estudo 29/07/2014, Lote Teor do princípio ativo e método analítico correspondente Não aplicável. 9. Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente Não aplicável. 10. Limites microbianos Esterilidade: ausência de crescimento microbiano; Endotoxinas bacterianas 25 UE/mL. 11. ph Entre 4,0 7, Perda de peso em líquidos de base aquosa Não aplicável. 13. Resultados Os resultados do estudo de estabilidade de acompanhamento para o MDP-TEC, lote 306, estão apresentados nas Tabelas 3, 4 e 5.

6 Página 4 de 5 Tabela 3 Resultados de ph para MDP-TEC Lote Atividade Início 2º mês 4º mês 6º mês 9º mês mci NR 5,0 6,0 7,0 6, mci 6,0 6,0 6,0 7,0 6,0 NR = não realizado Lote 306 Atividade 250 mci 5-10 mci Tabela 4 Resultados de pureza radioquímica para MDP-TEC Tempo após a % Pureza Radioquímica (%PRq) Marcação Início 2º mês 4º mês 6º mês 9º mês (minutos) 15 99,27 ± 0,16 99,31 ± 0,06 97,96 ± 0,36 98,92 ± 0,23 60 NR 99,25 ± 0,09 99,34 ± 0,10 99,15 ± 0,09 99,08 ± 0, ,53 ± 0,31 99,34 ± 0,16 99,32 ± 0,12 99,17 ± 0, ,33 ± 0,08 99,00 ± 0,02 99,02 ± 0,07 98,12 ± 1,34 97,87 ± 0, ,18 ± 0,10 99,11 ± 0,01 99,18 ± 0,19 98,62 ± 0,66 98,92 ± 0,08 NR = não realizado ,31 ± 0,11 98,97 ± 0,07 99,12 ± 0,18 98,24 ± 0,68 98,26 ± 0,23 Tabela 5 Resultados de distribuição biológica para MDP-TEC Lote Atividade Órgão Dose Retida (%DR) Início 2º mês 4º mês 6º mês 9º mês Fêmur 1,68 ± 0,02 1,63 ± 0,07 1,44 ± 0,16 Fígado 0,89 ± 0,04 0,81 ± 0,03 0,33 ± 0, mci Rins NR NR 1,17 ± 0,10 1,36 ± 0,43 0,92 ± 0,09 Intestino 0,81 ± 0,21 0,60 ± 0,11 0,60 ± 0, Carcaça 72,11 ± 5,72 73,31 ± 2,47 61,89 ± 18,23 Fêmur 1,82 ± 0,03 1,84 ± 0,09 1,93 ± 0,06 1,75 ± 0,06 1,83 ± 0,04 Fígado 0,37 ± 0,01 1,22 ± 0,24 1,47 ± 1,16 0,89 ± 0,25 0,34 ± 0, mci Rins 1,90 ± 0,31 1,79 ± 0,37 1,27 ± 0,13 1,86 ± 0,12 0,73 ± 0,27 Intestino 1,35 ± 0,26 2,87 ± 0,37 3,85 ± 0,14 0,84 ± 0,20 0,82 ± 0,05 NR = não realizado Carcaça 77,01 ± 9,60 70,32 ± 7,80 78,94 ± 5,56 82,93 ± 5,62 70,62 ± 5,97

7 Página 5 de 5 Nos ensaios de esterilidade e determinação de endotoxinas bacterianas, os resultados obtidos estiveram de acordo com os limites de especificação. 14. Conclusão O produto MDP-TEC manteve suas características de qualidade durante o período avaliado (9 meses após a produção), confirmando os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração e a validade de 6 meses.