FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS

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1 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 1) IDENTIFICAÇÃO Número do documento NA Revisão NA Data 13/03/2017 Título RELATÓRIO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO DE MDP-TEC 2016 Classificação Restrito n o de páginas 06 n o de anexos 00 2) ELABORAÇÃO, ANÁLISE E APROVAÇÃO Nome (do responsável ou órgão colegiado) Setor Rubrica (ou evidência) Elaborado Patrícia de Andrade Martins GCQ 23/02/2017 Data Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 13/03/2017 Analisado Neuza Taeko Okasaki Fukumori GCQ 23/02/2017 Vanessa Gomes Batista Farmacêutica Produção 23/02/2017 Aprovado Elaine Bortoleti de Araújo GGQ 13/03/2017 3) DISTRIBUIÇÃO Nome (ou local de distribuição) Unidade Instituição Data INTRANET CR IPEN 14/03/2017 4) DOCUMENTOS CORRELACIONADOS Código do Documento PO-CR-C06 Estudos de Estabilidade Título FM-IPN V3 1 de 2

2 FOLHA DE CONTROLE DE DOCUMENTOS 5) HISTÓRICO DE ANÁLISE CRÍTICA E ALTERAÇÕES Rev. Data Descrição NA 13/03/2017 Elaboração do relatório e inserção no SGI-CR. FM-IPN V3 2 de 2

3 Página 1 de 6 ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO DE MDP-TEC 1. Objetivo O Estudo de Estabilidade de Longa Duração é o estudo projetado para verificação das características físicas e químicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. O MDP-TEC é fornecido na sua apresentação final na forma liofilizada, para marcação com 99m Tc, com prazo de validade de 9 meses após a produção. A atividade máxima de 99m Tc utilizada na marcação é de 250 mci. Neste relatório são apresentados um novo estudo de estabilidade de longa duração para marcação com de 99m Tc e validade de 12 meses. 2. Descrição do produto com respectiva especificação da embalagem primária A embalagem primária utilizada para o acondicionamento do MDP-TEC segue os padrões estabelecidos pela farmacopeia brasileira para acondicionamento de preparações parenterais, com a utilização de vidro tipo I e elastômeros butílicos para esse tipo de preparação. O vidro tipo I utilizado é borossilicato neutro (Schott Fiolax) que apresenta alta resistência hidrolítica e alta resistência a choque térmico (Farmacopeia Europeia). A tampa utilizada no acondicionamento é constituída de elastômero butílico lubrificada com silicone que apresenta baixo potencial para extraíveis sendo muito utilizada para produtos injetáveis multidose em função do seu alto poder de cicatrização. 3. Número do lote para cada insumo envolvido no estudo Os materiais utilizados na produção de MDP-TEC e seus respectivos lotes estão relacionados na Tabela 1. Tabela 1 Materiais utilizados na produção de MDP-TEC MATERIAL SnCl2. H2O HCl 0,25N RR RR RR MDP PABA Água para injeção NaOH RR RR RR Descrição do fabricante dos princípios ativos utilizados O ácido medrônico (MDP) se apresenta na forma de pó/cristais, na coloração de incolor a branco. A solubilidade em metanol é de 100 mg/ml, mostrando uma solução límpida e incolor.

4 Página 2 de 6 5. Aparência Pó branco, liofilizado. Após reconstituição, a solução deve ter aspecto límpido e incolor. 6. Plano de estudo: material, métodos (desenho) e cronograma 6.1 Materiais Os ensaios foram realizados com amostras do produto na embalagem primária, em duas condições de marcação com Na 99m TcO 4, simulando o uso real do produto: na mínima atividade radioativa utilizada entre 5 10 mci na máxima atividade radioativa indicada na bula O produto marcado foi mantido à temperatura de ºC até o momento das análises. Avaliou-se a qualidade de um lote do produto quanto a ph, pureza radioquímica, distribuição biológica em animais, esterilidade e endotoxinas bacterianas até 12 meses após a produção. 6.2 Métodos Ensaios realizados A Figura 1 apresenta os ensaios realizados, os respectivos métodos analíticos e os limites de especificação de acordo com a Farmacopeia Americana. Figura 1 Ensaios realizados, métodos analíticos, limites de especificação

5 Página 3 de 6 Todos os ensaios foram realizados de acordo com procedimentos aprovados específicos, conforme descritos na Tabela 2. Tabela 2 Ensaios realizados para MDP-TEC Ensaio Controle Microbiológico: Ensaio de Esterilidade Controle de Endotoxina Bacteriana pelo método in vitro LAL Controle Físico-Químico: Descrição de Produto Controle Físico-Químico: Determinação de ph Distribuição Biológica em Animais Controle Radioquímico dos Reagentes Liofilizados Marcados com 99m Tc Procedimento IT-CR-C01.01 IT-CR-C01.02 IT-CR-C01.03 IT-CR-C01.05 IT-CR-C01.16 IT-CR-C Cronograma Os ensaios foram realizados em cinco momentos distintos: após produção, no 3º, 6º, 9º e 12º mês. 7. Data de início do estudo 06/01/2016, Lote Teor do princípio ativo e método analítico correspondente O princípio ativo é o ácido medrônico marcado com 99m Tc e tem sua quantificação pela determinação da Pureza Radioquímica. Os resultados são mostrados no item Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente Não aplicável. 10. Limites microbianos Esterilidade: ausência de crescimento microbiano; Endotoxinas bacterianas 0,125 UE/mL. 11. ph Entre 4,0 7, Perda de peso em líquidos de base aquosa Não aplicável. 13. Resultados Os resultados do estudo de estabilidade de longa duração para o MDP-TEC estão apresentados nas tabelas abaixo.

6 Página 4 de 6 Tabela 3 Resultados de ph e pureza radioquímica para MDP-TEC Lote Atividade Tempo após a % Pureza Radioquímica (%PRq) Marcação (minutos) / ph Início 3º mês 6º mês 9º mês 12º mês ph 6,0 6,0 6,5 6, ,13 ± 0,16 99,29 ± 0,02 99,03 ± 0,16 98,72 ± 0,54 NA 60 99,30 ± 0,07 99,44 ± 0,08 99,22 ± 0,03 98,73 ± 0, ,25 ± 0,01 99,28 ± 0,05 99,02 ± 0,02 98,89 ± 0,15 ph 6,0 6,0 6,0 6,5 6, ,02 ± 0,11 98,12 ± 0,35 99,15 ± 0,08 98,96 ± 0,04 95,92 ± 1, ,75 ± 0,13 97,89 ± 0,54 98,72 ± 0,13 99,02 ± 0,04 97,52 ± 0, ,96 ± 0,09 98,27 ± 0,13 98,80 ± 0,30 97,67 ± 0,86 98,28 ± 0,06 ph 6,0 6,0 6,5 6, ,07 ± 0,04 99,11 ± 0,12 99,30 ± 0,19 98,97 ± 0,04 NA 60 99,20 ± 0,01 99,25 ± 0,06 99,44 ± 0,08 99,12 ± 0, ,86 ± 0,05 99,16 ± 0,23 99,30 ± 0,03 98,99 ± 0,02 ph 6,0 6,0 6,0 6,5 6, ,05 ± 0,04 98,34 ± 0,58 98,72 ± 0,02 99,11 ± 0,02 98,56 ± 0, ,05 ± 0,11 98,40 ± 0,16 99,05 ± 0,11 99,30 ± 0,06 98,31 ± 0, ,21 ± 0,16 98,53 ± 0,15 97,29 ± 1,42 98,94 ± 0,02 99,01 ± 0,06 ph 6,0 6,0 6,5 6, ,84 ± 0,07 99,27 ± 0,03 99,30 ± 0,03 97,14 ± 1,42 NA 60 98,96 ± 0,04 99,37 ± 0,06 99,44 ± 0,10 98,07 ± 1, ,00 ± 0,04 99,36 ± 0,08 99,24 ± 0,07 97,58 ± 1,98 ph 6,0 6,0 6,0 6,5 6, ,24 ± 0,03 98,75 ± 0,06 99,01 ± 0,02 99,13 ± 0,02 98,84 ± 0, ,71 ± 0,08 98,24 ± 0,46 99,05 ± 0,11 99,09 ± 0,07 96,04 ± 2, ,06 ± 0,08 98,82 ± 0,03 98,62 ± 0,27 98,86 ± 0,01 98,53 ± 0,02

7 Página 5 de 6 Tabela 4 Resultados de distribuição biológica para MDP-TEC Lote Atividade Órgão Dose Retida (%DR) Início 3º mês 6º mês 9º mês 12º mês Fêmur 1,57 ± 0,05 1,76 ± 0,21 1,77 ± 0,21 1,54 ± 0,21 Fígado 1,31 ± 0,43 0,67 ± 0,51 1,32 ± 1,00 0,34 ± 0,05 Rins NA 1,09 ± 0,15 1,78 ± 0,48 1,75 ± 0,67 2,05 ± 0,80 Intestino 0,51 ± 0,03 1,75 ± 1,11 0,75 ± 0,16 1,24 ± 0, Carcaça 58,77 ± 5,25 67,74 ± 2,94 70,66 ± 5,76 65,17 ± 2,24 Fêmur 1,75 ± 0,15 2,07 ± 0,09 1,53 ± 0,16 1,77 ± 0,15 2,33 ± 0,07 Fígado 0,62 ± 0,13 3,07 ± 0,49 0,30 ± 0,07 1,27 0,92± 0,87 ± 0,04 Rins 2,74 ± 1,01 1,17 ± 0,06 2,40 ± 0,35 1,77 ± 0,55 2,90 ± 0,16 Intestino 1,88 ± 0,78 1,03 ± 0,23 1,46 ± 0,47 1,47 ± 0,27 1,97 ± 0,10 Carcaça 76,50 ± 9,05 69,81 ± 6,28 74,79 ± 5,20 57,70 ± 7,88 76,49 ± 5,19 Fêmur 1,90 ± 0,07 1,76 ± 0,18 1,55 ± 0,21 1,72 ± 0,02 Fígado 0,33 ± 0,03 0,51 ± 0,19 0,33 ± 0,07 1,09 ± 0,03 Rins NA 2,30 ± 0,34 1,48 ± 0,15 1,57 ± 0,69 1,18 ± 0,16 Intestino 0,77 ± 0,10 1,16 ± 0,77 1,67 ± 1,38 0,84 ± 0, Carcaça 82,15 ± 3,76 69,30 ± 0,11 55,85 ± 3,32 67,71 ± 1,62 Fêmur 2,01 ± 0,15 1,86 ± 0,07 1,89 ± 0,17 1,70 ± 0,08 2,06 ± 0,15 Fígado 0,75 ± 0,62 0,39 ± 0,09 2,70 ± 0,73 1,12 ± 0,83 3,14 ± 0,10 Rins 2,53 ± 1,17 3,21 ± 0,58 0,89 ± 0,06 0,97 ± 0,33 1,48 ± 0,09 Intestino 1,83 ± 0,56 3,51 ± 1,13 1,14 ± 0,29 0,90 ± 0,29 1,45 ± 0,75 Carcaça 76,72 ± 2,06 67,40 ± 2,33 56,63 ± 1,36 60,26 ± 4,41 71,28 ± 5,05 Fêmur 1,99 ± 0,16 2,05 ± 0,11 1,60 ± 0,04 1,82 ± 0,10 Fígado 1,03 ± 0,70 20,8 ± 0,31 0,56 ± 0,23 1,05 ± 0,50 Rins NA 1,62 ± 0,71 1,94 ± 0,58 1,45 ± 0,22 1,51 ± 0,34 Intestino 2,34 ± 1,95 1,66 ± 1,36 1,58 ± 0,09 0,58 ± 0, Carcaça 78,82 ± 3,33 76,57 ± 2,15 60,29 ± 2,91 70,84 ± 3,02 Fêmur 1,85 ± 0,25 2,07 ± 0,20 2,08 ± 0,23 1,50 ± 0,11 1,89 ± 0,07 Fígado 0,51 ± 0,22 1,51 ± 0,25 2,26 ± 1,48 0,76 ± 0,15 0,89 ± 0,31 Rins 2,13 ± 0,20 0,99 ± 0,16 2,31 ± 1,29 0,88 ± 0,26 2,30 ± 0,64 Intestino 1,23 ± 0,51 1,94 ± 2,04 0,98 ± 0,48 2,37 ± 1,58 1,07 ± 0,12 Carcaça 76,38 ± 1,78 88,84 ± 3,84 69,26 ± 5,73 53,78 ± 4,34 72,67 ± 2,16

8 Página 6 de 6 Nos ensaios de esterilidade e determinação de endotoxinas bacterianas, os resultados obtidos estiveram de acordo com os limites de especificação. 14. Conclusão Os ensaios realizados para o produto MDP-TEC para validade de 12 meses e marcação com de 99m Tc se apresentaram dentro dos limites de especificação, podendo ser adotados estes dois novos parâmetros.