12/03/2015 ESTABILIDADE DE FORMAS FARMACÊUTICAS. ENSAIOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS (RE n º 1, de 29 de julho de 2005)

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1 ENSAIOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS (RE n º 1, de 29 de julho de 2005) ESTABILIDADE DE FORMAS FARMACÊUTICAS São aqueles ensaios que analisam a degradação dos princípios ativos de uma preparação farmacêutica, com objetivos de: Analisar os fenômenos de degradação do fármaco, utilizando métodos analíticos normais e acelerados. Profa. Ms. Priscila Torres Determinar o tempo de utilização do medicamento (prazo de validade). ESTUDO DE ESTABILIDADE ACELERADO Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento. ESTUDO DE ESTABILIDADE DE LONGA DURAÇÃO ESTUDO DE ESTABILIDADE DE ACOMPANHAMENTO Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração. Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado. Os resultados são usados para estabelecer ou confirmar o prazo de validade e recomendar as condições de armazenamento. ESTABILIDADE: Tempo em que um produto se mantém inalterado química e biologicamente desde sua manufatura, dentro de parâmetros pré-estabelecidos. DATA DE VALIDADE: Tempo determinado em que a preparação se mantém estável quando estocada em condições recomendadas. Retenção da potência da droga ou quantidade mínima de droga ativa (terapeuticamente suficiente) PRINCIPAIS ASPECTOS DE UM MEDICAMENTO: 1 Produto farmacêutico deve apresentar integridade, não importando seu tempo de estoque. As mudanças na aparência física do produto como: - Cor -Turvação (Provocam a perda de confiança do consumidor no medicamento) 2 Num tratamento multidose (estabilidade do produto no tempo de uso): - soluções que escurecem - emulsão descontinuada 3 O componente ativo deve estar disponível ao paciente durante o tempo estipulado de validade. - Uma ação física indesejada (que pode levar a alterações químicas) indica uma não equivalência de dose de droga ao paciente. 1

2 ESTABILIDADE DE FORMAS FARMACÊUTICAS Os estudos de estabilidade baseiam-se em duas grandes áreas, entre as quais não existe uma divisão absoluta: química (bioquímica) física Os fatores físicos principais são: calor luz umidade Estes fatores iniciam ou aceleram reações químicas. FATORES QUÍMICOS Fatores químicos Deteriorização da droga Modificações farmacológicas - oxidação do princípio ativo, ou de adjuvante; - redução de princípio ativo, ou de adjuvante; - hidrólise de princípio ativo; - decarboxilação de princípio ativo; - deterioração de princípios ativos (H2O2 e Hipocloritos); -formação de precipitados (alteração de propriedades físico-químicas), entre o princípio ativo e os demais componentes da formula. - incompatibilidade entre os componentes; > Alterações de estabilidade química modificações químicas (maioria dos casos) - A possibilidade de QUANTIFICAÇÃO DA ESTABILIDADE QUÍMICA define o prazo de validade de um produto. INCOMPATIBILIDADE FÍSICA visível a olho nu na formulação. QUÍMICA testes específicos (ensaios de dosagem) FARMACOLÓGICA - potenciação degradação - toxicidade ALGUNS MEIOS PARA EVITAR OCORRÊNCIA DE REAÇÕES OXIDO-REDUÇÃO Na formulação (ensaios prévios) estudos de estabilização com uso de quelantes e antioxidantes. PS. Alteração do PA - presença de metais pesados (Cobre, Chumbo) - Integridade química dos recipientes - contato do produto com partes metálicas - ação do ph da formulação (mínima oxidação) uso de Tampões USO DE ANTIOXIDANTES (catalisdores negativos) modificações por óxido-redução Farmacologicamente inertes!!! - Possíveis antioxidantes: (efetivos em larga faixa de ph) - solúveis - incolores - não tóxicos - não voláteis - não irritantes - efetivos em baixas concentrações - termoestáveis - compatíveis com a formulação e recipiente Ex. sulfito de sódio metabisulfito de sódio palmitato de ascorbila α-tocoferol Compostos auxiliares (Complexadores de metais pesados) EDTA HIDRÓLISE - Ocorre principalmente em drogas contendo ésteres ou ligações amídicas, tais como: -cocaína -fisiostigmina -procaína -tetracaína -tiamina -benzil penicilina amídica éster - O grau de hidrólise depende principalmente da temperatura e do ph. Reações hidrolíticas catalizadas por ions H3O+ e OH- (importância do ph) 2

3 Exemplo: Anestésicos Reações hidrolíticas catalizadas por ions H3O+ e OH-. O ph tem importância para: mínima decomposição máxima atividade terapêutica máxima solubilidade estáveis em ph ácido atividade terapêutica máxima em ph neutro/alcalino Usam-se tampões suficientes para estabilidade do produto in vitro, porem fracos em relação ao tampão fisiológico do local de ação. RACEMIZAÇÃO - Transformação de um composto opticamente ativo (farmacologicamente ativo) em mistura racêmica (farmacologicamente inativo) A grande maioria dos compostos farmacologicamente ativos: forma L Por exemplo, a L-epinefrina cerca de 15 a 20 vezes mais ativa que forma d FATORES QUE INFLUENCIAM: - temperatura - tipo de solvente - luz solar A determinação pode ser análises específicas (como o poder rotatório) Em alguns casos há alteração de cor (diferente de incolor) REAÇÕES FOTOQUÍMICAS - Degradação de compostos em função da radiação incidente. - A maioria das degradações ocorrem com radiação UV (de alta energia), com a ocorrência de dois fenômenos: Fotoquímico Fotosensitivo molécula absorve energia da radiação. passa a energia para outras moléculas. - Normalmente estas reações são diminuídas pelo uso de recipientes de vidro colorido: - vidro verde-amarelado (UV) e ambar (IV), ou vidro com componentes especiais de absorção (UV e IV). ou Uso de compostos (substituíntes) protetivos: antioxidantes (tiosulfato ou metabisulfito de sódio) FORMAS DE DOSAGEM As formas de dosagem tem propriedades claras que podem ser usadas como controle de produtos acabados, muitas vezes pela simples verificação macroscópica. Devem atender ao conceito de ESTABILIDADE. Tipos de Estabilidade: -Química, -Física e físico-química, -Microbiológica, -Terapêutica, -Toxicológica. Estabilidade química: manutenção de sua integridade e teor declarado dentro dos limites especificados, por um determinado período tempo. Estabilidade física e físico-química: propriedades físicas originais, incluindo aparência, sabor, uniformidade, dissolução e suspensibilidade deverão permanecer praticamente inalterados. Estabilidade microbiológica: a esterilidade ou resistência ao crescimento deverá permanecer dentro dos limites estabelecidos pela especificação. Estabilidade Terapêutica: deverá permanecer inalterada durante o prazo de validade. ALTERAÇÕES DE FORMAS FARMACÊUTICAS - Formas Farmacêuticas Sólidas: Cor Sabor Friabilidade Dureza Desintegração Dissolução Quantidade Fármaco (teor) Estabilidade Toxicológica: não deverá ocorrer aumento significativo da toxicidade. 3

4 SOLUÇÕES - Formas Farmacêuticas Semi-Sólidas: Agregação Separação de fases Sedimentação Endurecimento ou formação de nata Floculação Quantidade Fármaco (teor) Uma solução estável deve apresentar transparência, cor e odor característicos, como fatores determinantes do seu prazo de validade: - Observação visual com auxílio de luz forte para verificação de partículas em suspensão. - Caracteres organolépticos. - Determinação de teor do fármaco. - Determinação de carga microbiana tolerável. - ph. - Estabilidade à luz. - Isotonicidade (quando solicitado na monografia). - Viscosidade (quando solicitado na monografia). - Pirogênio (estéreis- injetáveis). SUSPENSÕES - dispersão (homogeneização) deve ser obtida com um pequeno número de agitações (5 a 10). - não deve haver mudança na distribuição do tamanho de partícula nem de formas cristalinas (observação a olho nu e microscópio). (Estes dois parâmetros são essenciais para manter a disponibilidade do princípio ativo ao usuário). Determinação do tamanho das partículas suspensas; Teor; Comportamento reológico; Determinação do potencial zeta. Determinação carga microbiana tolerável. EMULSÕES Caracteres Organolépticos(cor, odor, mudança na consistência); Viscosidade; Espalmabilidade ou espalhabilidade; Estresse físico: Centrifugação e temperaturas drásticas (calor e congelamento): resistência a separação; ph; Tipo de emulsão (o/a ou a/o); Uniformidade da gota dispersa; crescimento microbiano. VISCOSIDADE UTILIZA-SE UM VISCOSÍMETRO : MEDE A RESISTÊNCIA AO MOVIMENTO Tamanho haste x rpm 100 MOTOR 0 L x fc = cpo (Leitura no relógio) DIAL( RELÓGIO QUE MEDE A RESISTÊNCIA) HASTE DE SPINDLE (VÁRIOS TAMANHOS) QUANTO MAIOR VELOCIDADE, MENOR VISCOSIDADE ESPALMABILIDADE - É A MEDIDA DA FACILIDADE COM QUE A PREPARAÇÃO PLÁSTICA SE ESPALHA SOBRE UMA SUPERFÍCIE LISA E DESENGORDURADA PLACAS DE VIDRO massa definida de emulsão - UTILIZA-SE 0,5G DA PREPARAÇÃO, É COLOCADA NO CENTRO DA PLACA DE VIDRO E SOBRE ESTA PLACA COLOCA-SE OUTRA PLACA LISA E DESENGORDURADA COM PESO CONHECIDO E ASSIM A PREPARAÇÃO SE ESPALHA, MEDE-SE O DIÂMETRO MAIOR E O MENOR DO ESPALHAMENTO D= D1 + D2 2 PAPEL MILIMETRADO E (i) = D X π 4 MASSA PLACA DE VIDRO 4

5 ESTABILIDADE FÍSICA - É MEDIDO APÓS UM STRESS FÍSICO COM VARIAÇÃO DE TEMPERATURA, SEGUIDO DE CENTRIFUGAÇÃO Avaliação visual ou macroscópica da estabilidade da emulsão: - PESA-SE +/- 5g DA PREPARAÇÃO Congelador 20 (-4ºC) Agitação 3000rpm 10 - Houve separação de fases? - Formação de nata ou floculação? Pode ser medido a quantidade de nata formada ou se realmente houve a separação das fases Agitação 3000rpm 10 Estufa 20 (40ºC) REPETIR PROCESSO 3 VEZES POMADAS CAPSULAS DE GELATINA Ensaios Previstos: - homogeneidade; - cor (característica e uniformidade); - espalhamento; - distribuição de partículas (se houver), ou presença de componentes cristalizados; - estabilidade em função da temperatura; - modificações importantes na consistência (temperatura variável); - separação dos componentes; -Teor de fármaco. Variação de peso Desintegração Uniformidade de conteúdo Teor de fármaco. Taxa de Dissolução Microbiológico COMPRIMIDOS -Aspectos gerais: tamanho original forma espessura peso cor odor uniformidade de peso (peso médio) umidade (relatada na monografia) -Ensaios específicos: Friabilidade (resistência mecânica); Dureza ( resistência ao esmagamento); Desintegração Dissolução Teor de fármaco. Microbiológico 5

6 Instrumento - Paquímetro Instrumento - Durômetro Durômetro manual Durômetro de mesa Equipamento - Friabilômetro Equipamento - Desintegrador Equipamento - Dissolutor 6