AVALIAÇÃO DE PUREZA DE MATERIAIS. Principais fontes de impurezas em fármacos e excipientes: São decorrentes do processamento da matéria-prima ou

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1 AVALIAÇÃO DE PUREZA DE MATERIAIS Principais fontes de impurezas em fármacos e excipientes: Impurezas inorgânicas Impurezas orgânicas 1) Impurezas inorgânicas São decorrentes do processamento da matéria-prima ou produto, e os ensaios de pureza são associados com a freqüência e/ou relevância do contaminante; Entre os principais contaminantes inorgânicos existentes destacam-se: a água, íons metálicos, cloretos, sulfatos e outros ânions; No que se refere à relevância: a água é encontrada em abundância na natureza, já o arsênio e cádmio destacam-se pelo inerente potencial tóxico; O número de espécies contaminantes de natureza inorgânica é bem menor do que o de contaminantes orgânicos, no entanto, a 1

2 freqüência com que são realizadas determinações de impurezas inorgânicas é maior; Devido ao fato de haver um reduzido número de contaminantes inorgânicos em matérias-primas, mas por serem encontrados com certa freqüência, é justificada a elaboração de procedimentos gerais para determinação dessas impurezas nas diversas farmacopéias; Esses procedimentos podem ser quantitativos ou semiquantitativos; 1.1) Ensaios quantitativos Os métodos quantitativos oficiais para determinação de impurezas são, essencialmente, ensaios gravimétricos ) Teor de umidade a) Método gravimétrico: Subdivide as partículas da amostra; Transfere de 1 a 2 g para pesa-filtro de fundo chato previamente dessecado e tarado (Pa); 2

3 Secar a amostra em estufa conforme monografia do produto (usuamente 105 ºC por 2h); Deixar resfriar em dessecador; Pesar rapidamente com pesa-filtro tampado (Ps). % Umidade = (Pa Ps)/Pa Pa = peso do pesa-filtro com a amostra Ps = peso da amostra seca Obs.: Se a amostra decompõe a T < 105 ºC, secar a T menores; Se a amostra funde a T < 105 ºC deve-se manter pesa-filtro com amostra 1-2h a T 5 a 10 ºC abaixo do PF, antes de secá-la. b) Método volumétrico (Karl Fischer) Trata-se na reação quantitativa entre água e reagente de Karl Fischer (sol. anidra de iodo e dióxido de enxofre dissolvidos em piridina e metanol). 3

4 Pode se direto (titulação direta) ou indireto (titulação por retorno). Titulação por retorno ou reversa é aquela em que excesso de uma solução padrão é utilizada para consumir um analito, sendo determinada pela titulação com uma segunda solução padrão. Esse tipo de titulação é requerida quando a velocidade de reação entre o analito e o reagente é vagarosa. c) Destilação azeotrópica Mistura azeotrópica: mistura de duas ou mais substâncias, em certa proporção, de forma que apresentem PE contante e fixo, como uma substância pura. A destilação azeotrópica trata-se de um processo de separação de uma mistura de substâncias que forma um azeótropo ) Teor de substâncias voláteis e não-voláteis Esse método permite determinar a quantidade de substância volátil eliminada nas condições especificadas na monografia. Para isso pode ser utilizado algum método gravimétrico. 4

5 1.1.3) Teor de substâncias solúveis e insolúveis totais A determinação consiste do seguinte método: Pesar a amostra e diluir volumetricamente em solvente conforme a monografia; Filtrar em funil de vidro previamente tarado; Levar o funil à estufa como o precipitado retido e secar até obter peso constante. % solúveis = (Pa - Pp)/Pa x 100 % insolúveis = Pp/Pa x ) Teor de cinzas Esse método permite determinar o resíduo de sólidos inorgânicos metálicos. Pesa-se 1 g de amostra pulverizada e transfere para cadinho calcinado; Adicionar 2 ml de H 2 SO 4 SR; Aquecer até a carbonização e desprendimento de vapores; Depois incinerar a 800 ºC até desaparecer o carvão; 5

6 Resfriar, adicionar 1 ml de H 2 SO 4 SR, carbonizar e reincinerar; Resfriar, adicionar carbonato de amônia e incinerar até peso constante. 1.2) Ensaios semiquantitativos Consistem em ensaios baseados em reações químicas, as quais produzem turbidez ou mudança de cor visualmente detectável. São os ensaios limites ) Ensaio limite para cloretos Esse ensaio visa determinar se uma amostra ultrapassa um valor máximo permitido de íons cloreto. A determinação de íons cloreto na amostra é realizada por meio da reação com nitrato de prata em meio com ácido nítrico. Cl - + AgNO 3 AgCl + NO 3 - Consiste em utilizar dois tubos: padrão e amostra. Tubo padrão: 1 ml de HCl 0,01 M SV; 35 ml de água; 6

7 1 ml de HNO 3 PA; 1 ml de AgNO 3 ; Completar o volume com água para 50 ml; Deixar em repouso em local escuro por 5 minutos; Tubo amostra Dissolver quantidade especificada da amostra em 40 ml de água; Adicionar: 1 ml de HNO 3 PA e 1 ml de AgNO 3 ; Completar o volume com água para 50 ml; Deixar em repouso em local escuro por 5 minutos; Comparar a turvação dos dois tubos longitudinalmente; Existem ainda: Ensaio limite para sulfatos; Ensaio limite para amônia; Ensaio limite para ferro; Ensaio limite para metais pesados; 7

8 Ensaio limite para arsênio; 2) Impurezas orgânicas As impurezas orgânicas em insumos farmacêuticos acontecem devido a várias formas de contaminação, podendo ser divididas em intrínsecas e extrínsecas. As primeiras são decorrentes de processos de decomposição (ex.: o ácido salicílico presente em ácido acetil salicílico). As extrínsecas decorrem de contaminação ambiental ou alguma falha em processos de purificação, estando associadas ao processo de obtenção do produto. É praticamente inviável elaborar métodos gerais para determinação de impurezas orgânicas nos vários tipos de produtos farmacêuticos. Isso ocorre porque para cada produto ou matériaprima as características químicas e de estabilidade, além dos processos de produção são bastante distintos, sendo que as impurezas orgânicas são muito particulares a cada produto. Em algumas farmacopéias essa impurezas são denominadas substâncias aparentadas, correlatas ou relacionadas. 8

9 2.1) MÉTODOS INSTRUMENTAIS As metodologias mais utilizadas para determinação de impurezas orgânicas são as técnicas de HPLC e CCD. São utilizados outros métodos instrumentais como os eletroanalíticos, calorimétricos e alguns ensaios clássicos ) Métodos de separação Os métodos de separação apresentam uma grande vantagem em relação às demais técnicas: sua seletividade; dependendo do sistema de detecção pode apresentar também boa sensibilidade. Entre esses métodos destacam-se o CLAE (HPLC), a cromatografia gasosa (CG) e a cromatrografia em camada delgada (CCD). HPLC Apresenta grande vantagem em relação às demais técnicas devido a sua seletividade e boa sensibilidade, possuindo boa aplicabilidade; A pureza da amostra é determinada em função do perfil do cromatograma, são observadas a quantidade de picos e a intensidade dos mesmos; 9

10 Compara-se com os picos do padrão; A cimetidina, por exemplo, apresenta substâncias relacionadas. A Farmacopéia Americana estabelece que o somatório dos picos das substâncias relacionadas da cimetidina não ultrapasse em cinco vezes a intensidade do pico padrão; CCD É uma técnica simples e de baixo custo, podendo ser utilizada na avaliação da pureza de uma determinada amostra. Estimase o grau de pureza em função do número de manchas e intensidade delas ) Métodos eletroanalíticos Por exemplo, a condutometria, utilizada para verificar a pureza da água, sendo de baixo custo e fácil operação ) Outros métodos empregados na detecação de impurezas Determinação da faixa de fusão por técnicas calorimétricas (DTA, DTG, DSC). 10