COMISSÃO EUROPEIA DIRECÇÃO-GERAL DAS EMPRESAS E INDÚSTRIA. Grupo de Trabalho sobre Controlo de Medicamentos e Inspecções

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1 1 COMISSÃO EUROPEIA DIRECÇÃO-GERAL DAS EMPRESAS E INDÚSTRIA Mercado único, ambiente regulamentar, indústrias reguladas por legislação vertical Produtos farmacêuticos e cosméticos Bruxelas, Julho de 2001 Grupo de Trabalho sobre Controlo de Medicamentos e Inspecções Versão Final do Anexo 15 do Manual da UE de Boas Práticas de Fabrico Título: Qualificação e validação Primeira discussão no grupo de estudo Discussão do Grupo de Trabalho sobre Controlo de 16 de Setembro de 1999 Medicamentos e Inspecção para aprovação para consulta Comité Farmacêutico 28 de Setembro de 1999 Aprovado para consulta 30 de Outubro de 1999 Prazo para comentários 28 de Fevereiro de 2000 Aprovação final pelo grupo de trabalho do Inspector Dezembro de 2000 Comité Farmacêutico (para informação) Abril de 2001 Prazo para implementação Setembro de 2001 Note-se que este documento se baseia nas recomendações da PIC/S

2 2 Índice Página 1. Qualificação e Validação 3 2. Planeamento da Validação 4 3. Documentação 4 4. Qualificação 5 5. Validação do Processo 6 6. Validação da Limpeza 8 7. Controlo de Alterações 9 8. Revalidação 9 9. Glossário 10

3 3 QUALIFICAÇÃO E VALIDAÇÃO Princípio 1. O presente Anexo descreve os princípios de qualificação e validação que são aplicáveis ao fabrico de medicamentos. É uma exigência das BPF que os fabricantes identifiquem o trabalho de validação necessário para comprovar o controlo de aspectos críticos das suas operações específicas. Quaisquer alterações significativas das instalações, do equipamento e dos processos passíveis de afectar a qualidade do produto, devem ser validadas. Deve utilizarse uma abordagem de avaliação de riscos para determinar o âmbito e extensão da validação.

4 4 PLANEAMENTO DA VALIDAÇÃO 2. Todas as actividades de validação devem ser planeadas. Os elementos chave de um programa de validação devem ser claramente definidos e documentados num Plano Mestre de Validação (PMV) ou documentos equivalentes. 3. O PMV deve consistir num documento de síntese que seja breve, conciso e claro. 4. O PMV deve conter dados sobre, pelo menos, o seguinte: (a) política de validação; (b) estrutura organizacional das actividades de validação; (c) resumo de instalações, sistemas, equipamento e processos a validar; (d) formato de documentação: o formato a utilizar em protocolos e relatórios; (e) planeamento e programação; (f) controlo de alterações; (g) referência a documentos existentes. 5. No caso de projectos de grande dimensão, poderá ser necessário criar planos mestres de validação separados. DOCUMENTAÇÃO 6. Deve ser estabelecido um protocolo escrito que especifique a forma como a qualificação e a validação serão realizadas. O protocolo deve ser revisto e aprovado. O protocolo deve especificar as etapas críticas e os critérios de aceitação. 7. Deve ser elaborado um relatório de referências cruzadas com o protocolo de qualificação e/ou validação, que resuma os resultados obtidos, comente eventuais desvios observados, e retire as conclusões necessárias, incluindo a recomendação de alterações requeridas para corrigir anomalias. Quaisquer alterações ao plano definido no protocolo devem ser documentadas com justificação apropriada. 8. Após conclusão de uma qualificação satisfatória, deve ser efectuada uma aprovação formal para a etapa seguinte de qualificação e validação sob a forma de uma autorização por escrito.

5 5 QUALIFICAÇÃO Qualificação da concepção 9. O primeiro elemento da validação de novas instalações, sistemas ou equipamentos poderia ser a qualificação da concepção (QC). 10. A conformidade da concepção com as BPF deve ser demonstrada e documentada. Qualificação das instalações 11. A qualificação das instalações (QI) deve ser realizada em instalações, sistemas e equipamento novos ou alterados. 12. A QI deve incluir, mas sem limitações, ao seguinte: (a) instalação de equipamento, canalização, serviços e instrumentação verificados de acordo com desenhos e especificações de engenharia actuais; (b) recolha e comparação de instruções operacionais e de trabalho do fornecedor e requisitos de manutenção; (c) requisitos de calibração; (d) verificação de materiais de construção. Qualificação operacional 13. A qualificação operacional (QO) deve seguir-se à qualificação das instalações. 14. A QO deve incluir, mas sem limitações, o seguinte: (a) testes que tenham sido desenvolvidos a partir do conhecimento de processos, sistemas e equipamento; (b) testes que incluam uma condição ou um conjunto de condições abrangendo limites operacionais máximos e mínimos, por vezes referidos como as piores condições. 15. A conclusão de uma qualificação operacional bem sucedida deve permitir a finalização dos procedimentos de calibração, operacionais e de limpeza, a formação do operador e requisitos de manutenção preventiva. Deverá permitir a "aprovação" formal de instalações, sistemas e equipamento. Qualificação do desempenho 16. A Qualificação do desempenho (QD) deve seguir-se à conclusão bem sucedida da qualificação das instalações e da qualificação operacional. 17. A QD deve incluir, mas sem limitações, o seguinte:

6 6 (a) testes, utilizando materiais de produção, substitutos qualificados ou produtos simulados que tenham sido desenvolvidos a partir do conhecimento do processo e das instalações, sistemas ou equipamento; (b) testes que incluam uma condição ou conjunto de condições que abranjam limites operacionais máximos e mínimos. 18. Embora a QD seja descrita como uma actividade separada, em alguns casos, pode ser adequado realizá-la em conjunto com a QO. Qualificação de instalações, sistemas e equipamento estabelecidos (em uso) 19. Devem estar disponíveis provas para suporte e verificação dos parâmetros e limites operacionais das variáveis críticas do equipamento operacional. Além disso, devem ser documentados os procedimentos de calibração, limpeza, manutenção preventiva, operacionais e os procedimentos e registos de formação dos operadores. VALIDAÇÃO DO PROCESSO Generalidades 20. Os requisitos e princípios descritos neste capítulo são aplicáveis ao fabrico de formas farmacêuticas. Abrangem a validação inicial de novos processos, a validação subsequente de processos alterados e a revalidação. 21. A validação do processo deve normalmente estar concluída antes da distribuição e venda do medicamento (validação prospectiva). Em circunstâncias excepcionais, sempre que tal não seja possível, poderá ser necessário validar processos durante a rotina de produção (validação concomitante). Os processos em uso há já algum tempo também devem ser validados (validação retrospectiva). 22. As instalações, os sistemas e o equipamento a utilizar devem ter sido qualificados, devendo ser validados métodos analíticos. O pessoal que participa no trabalho de validação deve ter recebido formação adequada. 23. As instalações, os sistemas, o equipamento e os processos dev em ser periodicamente avaliados para verificar se estão a funcionar correctamente. Validação prospectiva 24. A validação prospectiva deve incluir, mas sem limitações, o seguinte: (a) breve descrição do processo; (b) resumo das etapas críticas de processamento a investigar; (c) lista do equipamento/instalações a utilizar (incluindo equipamento de medição/monitorização/gravação) juntamente com o seu estado de calibração;

7 7 (d) especificações do produto acabado para libertação (e) lista de métodos analíticos, conforme for o caso; (f) proposta de controlos em processo com critérios de aceitação; (g) testes adicionais a realizar, com critérios de aceitação e validação analítica, conforme for o caso; (h) plano de amostragem; (i) métodos para registar e avaliar resultados (j) funções e responsabilidades; (k) proposta de calendário. 25. Utilizando este processo definido (incluindo componentes especificados), podem ser produzidos diversos lotes do produto final em condições de rotina. Em teoria, o número de ciclos do processo executados e as observações feitas devem ser suficientes para permitir determinar a extensão normal da variação e as tendências e para fornecer dados suficientes para avaliação. Considera-se normalmente aceitável que três lotes/ciclos consecutivos, dentro dos parâmetros finalmente acordados, constituam a validação do processo. 26. Os lotes produzidos para validação do processo devem ter a mesma dimensão que os lotes à escala industrial. 27. Caso se pretenda que os lotes de validação sejam vendidos ou fornecidos, as condições da sua produção devem cumprir integralmente os requisitos das Boas Práticas de Fabrico, incluindo o resultado satisfatório do exercício de validação, bem como da autorização de introdução no mercado. Validação concomitante 28. Em circunstâncias excepcionais, poderá ser aceitável não completar um programa de validação antes do início da produção de rotina. 29. A decisão de executar a validação concomitante tem de ser justificada, documentada e aprovada por pessoal autorizado. 30. Os requisitos de documentação para a validação concomitante são iguais aos especificados para a validação prospectiva. Validação retrospectiva 31. A validação retrospectiva só é aceitável para processos bem estabelecidos, sendo inadequada sempre que a composição do produto, os procedimentos operacionais ou o equipamento tenham registado alterações recentes. 32. A validação desses processos deve basear-se em dados históricos. As etapas envolvidas requerem a preparação de um protocolo específico e a comunicação dos resultados da revisão dos dados, que conduza a uma conclusão e recomendação.

8 8 33. A fonte de dados para esta validação deve incluir, mas não se limitar, ao processamento de lotes e registos de embalagem, gráficos de controlo do processo, livros de registo de manutenção, registos de mudanças de pessoal, estudos de capacidade do processo, dados do produto acabado, incluindo mapas de tendências e resultados da estabilidade de armazenagem. 34. Os lotes seleccionados para validação retrospectiva devem ser representativos de todos os lotes produzidos durante o período de revisão, incluindo quaisquer lotes não conformes com as especificações, devendo ser em número suficiente para demonstrar a consistência do processo. As amostras retidas podem ser su7jeitas a testes adicionais com vista à obtenção de dados para validar retrospectivamente o processo. 35. Para a validação retrospectiva, devem geralmente ser analisados dados de dez a trinta lotes consecutivos para avaliar a consistência do processo, embora possam ser examinados menos lotes, se tal se justificar. VALIDAÇÃO DA LIMPEZA 36. A validação da limpeza deve ser realizada de modo a confirmar a eficácia do procedimento de limpeza. A justificação para a selecção de limites de transporte de resíduos de produto, agentes de limpeza e contaminação microbiana deve naturalmente basear-se nos materiais em questão. Os limites devem ser exequíveis e verificáveis. 37. Devem ser adoptados métodos analíticos validados com sensibilidade para detectar resíduos ou contaminantes, devendo o limite de detecção de cada um ser suficientemente sensível para detectar o nível aceitável estabelecido do resíduo ou contaminante. 38. Normalmente, apenas os procedimentos de limpeza para as superfícies do equipamento em contacto com o produto necessitam de ser validados. Devem ter-se em atenção as partes sem contacto. Os intervalos entre utilização e limpeza, bem como a limpeza e reutilização devem ser validados. Devem ser definidos os intervalos e os métodos de limpeza. 39. Tratando-se de procedimentos de limpeza de produtos e processos similares, considera-se aceitável seleccionar uma gama representativa de produtos e processos similares. Pode ser realizado um único estudo de validação utilizando uma abordagem no pior dos casos, que tenha em conta as questões críticas. 40. Em geral, devem ser realizadas três aplicações consecutivas do procedimento de limpeza bem sucedidas, a fim de provar que o método está validado. 41. "Testar até estar limpo" não é considerada uma alternativa apropriada à validação da limpeza. 42. Os produtos que simulam as propriedades físico-químicas das substâncias a serem removidas podem ser excepcionalmente utilizados em vez das próprias

9 9 substâncias, sempre que estas sejam tóxicas ou perigosas. CONTROLO DE ALTERAÇÕES 43. Devem ser implementados procedimentos escritos para descrever as medidas a adoptar no caso de ser proposta uma alteração a qualquer matériaprima, componente de produto, equipamento de processo, ambiente (ou local) de processo, método de produção ou testes ou qualquer outra alteração que afecte a qualidade do produto ou a reprodutibilidade do processo. Os procedimentos de controlo de alterações devem assegurar que são criados dados de suporte suficientes para demonstrar que o processo revisto irá resultar num produto da qualidade desejada, consistente com as especificações aprovadas. 44. Quaisquer alterações que possam afectar a qualidade do produto ou a reprodutibilidade do processo devem ser formalmente solicitadas, documentadas e aceites. O provável impacto da alteração de instalações, sistemas ou equipamento no produto deve ser avaliado, incluindo a análise de risco. Devem ser definidas a necessidade e a extensão da requalificação e revalidação. REVALIDAÇÃO 45. As instalações, os sistemas, o equipamento e os processos, incluindo a limpeza, devem ser periodicamente avaliados para confirmar que continuam válidos. Sempre que não tiverem sido introduzidas alterações significativas no estado validado, uma revisão comprovativa de que as instalações, os sistemas, o equipamento e os processos cumprem as exigências estipuladas, satisfaz a necessidade de revalidação.

10 10 GLOSSÁRIO Apresenta-se seguidamente as definições dos termos relativos a qualificação e validação não incluídas no glossário do actual Manual de BPF da CE, mas utilizados no presente Anexo. Controlo de alterações Sistema formal através do qual representantes qualificados das matérias adequadas revêem quaisquer alterações propostas ou reais susceptíveis de afectar o estado validado das instalações, dos sistemas, do equipamento ou dos processos. O objectivo consiste em determinar a necessidade de adopção de medidas que garantam e documentem a manutenção do sistema num estado validado. Validação da limpeza Validação da limpeza consistindo numa prova documentada de que um procedimento de limpeza aprovado permite obter equipamento adequado ao processamento de medicamentos. Validação concomitante Validação realizada durante a produção de rotina de produtos destinados a comercialização. Qualificação do projecto (QP) Verificação documentada de que a concepção proposta das instalações, sistemas e equipamento é adequada para o objectivo pretendido. Qualificação das instalações (QI) Verificação documentada de que as instalações, os sistemas e o equipamento, conforme instalados ou alterados, estão conforme com a concepção aprovada e as recomendações do fabricante. Qualificação operacional (QO) Verificação documentada de que as instalações, os sistemas e o equipamento, conforme instalados ou alterados, se comportam como pretendido nos intervalos operacionais previstos. Qualificação do desempenho (QD) Verificação documentada de que as instalações, os sistemas e o equipamento, conforme ligados entre si, se comportam de forma eficaz e reprodutível, com base no método de processo aprovado e nas especificações do produto.

11 11 Validação do Processo Verificação documentada de que o processo, funcionando dentro dos parâmetros estabelecidos, se comporta de forma eficaz e reprodutível para produzir um medicamento que satisfaz as especificações e características de qualidade preestabelecidas. Validação prospectiva Validação realizada antes da produção de rotina dos produtos destinados a comercialização. Validação retrospectiva Validação de um processo para um produto comercializado, com base em dados acumulados de fabrico, ensaios e controlo de lotes. Revalidação Repetição da validação de um processo para garantir que as alterações ao processo/equipamento introduzidas em conformidade com os procedimentos de controlo de alterações não afectam negativamente as características do processo e a qualidade do produto. Análise de risco Método para avaliar e caracterizar os parâmetros críticos na funcionalidade de um equipamento ou processo. Produto simulado Um material que se aproxima das características físicas e, se possível, das características químicas (por exemplo, viscosidade, tamanho de partículas, ph, etc.) do produto a validar. Em muitos casos, estas características podem ser proporcionadas por um lote de produto placebo. Sistema Grupo de equipamentos com um objectivo comum. Pior cenário Condição ou conjunto de condições abrangendo limites e circunstâncias operacionais máximos e mínimos, no âmbito de procedimentos operacionais padrão, que representam a maior hipótese de falha do produto ou processo quando comparado com as condições ideais. Estas condições não induzem necessariamente a falha do produto ou processo