Fármacos Antimaláricos

Transcrição

1 Fármacos Antimaláricos oturno 2015

2 International funding for malaria control has risen steeply in the past decade. Disbursements reached their highest ever levels in 2009 at US$ 1.5 billion, but new commitments for malaria control appear to have stagnated in 2010, at US$ 1.8 billion.

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4 úmero de casos de malária no Brasil 1970: : Década de 90: : : : :

5 Ciclo de vida do parasita

6 Sintomas s sintomas da malária são febre, calafrios, cefaléia, vômito, anorexia, fadiga, diarréia e anemia. Se não tratada adequadamente a doença pode apresentar complicações como edema pulmonar, complicações renais, icterícia e obstrução de vasos sangüíneos no cérebro (nos casos graves da doença), situação que poderá levar à morte do indivíduo.

7 rganização mundial de saúde

8 Cinchona succiruba Anopheles Tratamento da malária Quinina milhões de casos agudos/ano 1 milhão mortes/ano 40% da população mundial sob risco 90% dos casos na África África - 1 criança morre a cada 30s Plasmodium falciparum

9 S 8 1 R 9 Ativa contra as formas Eritrocíticas do parasita quinina R S R S R S quinidina cinchonidina cinchonina

10 Quinina começou a ser usada no sec. 17 Quinacrina 1934 fraco antimalárico 4 9 Cl Começo da II Guerra: preocupações com o fornecimento de Cinchona Esforços sintéticos para novos antimaláricos mais potentes que quinacrina Esquizonticida 2 Primaquina 8-aminoquinolinas Cl Cloroquina 4-aminoquinolinas

11 4-AMIQUILIAS Quinina Cl Cloroquina R S Usada em casos de resistência a cloroquina, mas possui efeitos colaterais CF 3 F 3 C Cl CF 3 floquina Cl alofantrina

12 Intercalação no DA (?) canismo de ação 4-AMIQUILIAS Ferriprotoporfirina IX (FPIX) Digestão da hemoglobina - hemozoína, que contém FPIX FPIX fica ligada a proteína endógena (atóxica) FPIX livre é toxica ao hospedeiro e parasita quinolinas se ligariam a FPIX, levando a efeitos tóxicos ipótese da base fraca Quinolinas - bases fracas se acumulam nos lisossomas do parasita (p 4,8-5,2), provocando reações ácido-base que aumentam o p no lisossoma, diminuindo sua capacidade de digestão de hemoglobina

13 8-AMIQUILIAS 2 Pamaquina Escolha para tratamento das recaídas de P. vivax e P. ovale, além de ser ativa contra estágios hepático de P. falciparum Primaquina São hipnozoitos (formas exoeritrocíticas) e gametocidas Proposta de mecanismo de ação: auto-oxidação do grupo 8-amino, seguida de formação de espécies reativas de oxigênio

14 Formação dos co-fatores do ácido fólico 2 Guanosina Ribose várias etapas 2 C 2 P P 2 C ác. p-aminobenzóico (PABA) diidropteroato sintetase 2 ác. diidropterióico C C sulfas C C DFR C 2 ÁCID FÓLIC (FA) (dieta) 2 ácido diidrofólico (FA 2 ) C C Antimetabólitos do ác. fólico DFR 2 C 5 10 Serinahidroxi metiltransferase 5 10 C C 2 2 ácido tetraidrofólico (FA 4 ) 5, 10 -metileno-fa 4 ATICACERÍGES, ATIBACTERIAS, ATIPARASITÁRIS

15 2 Guanosina Ribose várias etapas 2 C 2 P P 2 C ác. p-aminobenzóico (PABA) diidropteroato sintetase 2 ác. diidropterióico C Células bacterianas e parasitárias Co-fatores do ác fólico X 2 S 2 2 S Guanosina Ribose várias etapas 2 C 2 P P sulfanilamida diidropteroato sintetase 2 Falso substrato 2 S sulfadiazina 2 S sulfadoxina

16 C 2 2 R R = C 3 METTREXAT R = AMIPTERIA C MTX - não penetra nas células bacterianas Toxicidade para as células humanas Grupos lipofílicos 2 2 Cl Aumento nas interações de VDW 2 2 PIRIMETAMIA antimalárico TRIMETPRIM antibacteriano

17 Seletividade na inibição da DFR (IC 50 em nm) Fonte da enzima pirimetamina trimetoprim cicloguanil metotrexato Plasmodium berghei 0,5 70 3,6 0,7 E. coli Fígado humano Fígado rato Eritrócito rato C 2 2 C R R = C 3 METTREXAT R = AMIPTERIA 2 2 PIRIMETAMIA Cl TRIMETPRIM 2 CICLGUAIL Cl

18 C C 3 C 3 2 C ÁCID FÓLIC 2 C 3 PIRITREXIM Antimetabólitos antineoplásicos 2 C C 2 R R = C 3 METTREXAT R = AMIPTERIA C 3 C 3 C 3 C 3 2 TRIMETTREXAT

19 C ÁCID FÓLIC C Antimetabólitos antimicrobianos TRIMETPRIM antibacteriano 2 2 In vivo 2 2 Cl 2 Cl 2 Cl PIRIMETAMIA CICLGUAIL PRGUAIL antimaláricos

20 Artemisia annua artemisinina Fármaco esquizonticida e gametocida

21 Sintese de análogos Preparados a partir de artemisinina: semisíntese ab 4 R BF 3.Et 2 R Artemisinin Dihydroartemisinin Artemether; R=C 3 Arteether; R=C 2 C 3 2 C DCC, DMAP C 2 Succinic acid Sodium artesunate a

22 10 R R = DIIDRARTEMISIIA R = ARTEMETER R = Et ARTEETER R = CC 2 C 2 Ca ARTESSUAT DE SÓDI R = C ARTEILAT DE SÓDI

23 Relação estrutura-atividade atividade Grupo trioxano é essencial para a atividade antimalárica Dihydroartemisinin, artemether, artether e artesunato de sódio são mais ativos que artemisinina Deoxoartemisinina é tão ativo quanto arteéter Grupo lactona não é essencial Análogos sem o grupo trioxano tem pouca atividade (desoxiartemisinina e deoxodesoxiartemisinina) Deoxoartemisinin Deoxodeoxyartemisinin Deoxyartemisinin

24 emoglobina Toxicidade seletiva

25 Ativação redutiva 2 1 Fe III α Fe II desloc 1,5- Fe III 4 Fe IV. Fe III Alquilação de proteínas

26 PfATP6: Plasmodium calcium ATPase. Artemisinina - ativada pelo Fe para inibir a enzima PfATP6, que bombeia Ca ++ para dentro das organelas Artemisinina sem endoperóxido - não inibe PfATP6 Sequestrante de Fe - artemisinina não inibe PfATP6 Artemisinina não inibe enzima homóloga do hospedeiro (Toxicidade seletiva) Chem & Eng ews 2003, 81 (34), 6 (agosto) ature 2003, 424, 957

27 Vantagens da terapia com artemisinina Problemas que limitam o potencial terapêutico das artemisininas: Químico: disponibilidade semi-sintética, pureza e custo Biofarmacêutico: baixa biodisponibilidade e farmacocinética limitada Tratamento: baixa adesão aos regimes longos de tratamento Desenvolvimento de novos derivados contendo função peróxido

28 ovos peróxidos antimaláricos: desenho baseado no mecanismo de ação R 3 12 C 12β - trioxano R ED 50 mg/kg (µmol/kg) ED 90 mg/kg (µmol/kg) subcutâneo oral subcutâneo oral 45g C 2 3,4 (11,0) 5,5 (17,0) 6,8 (21,0) 12,0 (37,0) 45j C()C 2 2,8 (7,7) 14,0 (39,0) 6,0 (17,0) 22,0 (61,0) 45k p'-fphc 2 C 2 3,5 (8,2) 3,8 (8,9) 7,1 (17,0) 6,8 (16,0) 45l F 6,8 (22,0) 10,0 (32,0) 13,0 (42,0) 23,0 (75,0) Artemisinina 3,0 (11,0) - 8,5 (30,0) - Cloroquina 1,0 (1,9) - 1,2 (2,3) -

29 ovos trioxalanos antimaláricos ature 2004, 430, composto Cepa K1 IC 50 (ng/ml) 1 x 3 mg/kg (oral) 3 x 10 mg/kg (oral) Cepa F54 Atividade (%) Sobrevivê ncia (dias) Atividade (%) Sobrevivê ncia (dias) Cura (%) Controle ,2 0 5,2 0 Trioxolano 5 34,0 ± 6,0 45,0 ± 6,0 50 9,0 t - - Trioxolano 6 Trioxolano 7 0,39 ± 0,06 0,42 ± 0, ,0 >99,99 30, ,0 ± 0,1 0,91 ± 0, ,0 >99,99 26,2 67 Artesunato 1,3 ± 0,2 1,6 ± 0,1 33 6,6 97,0 11,0 0 Artemeter 0,74 ±0,11 1,2 ± 0,1 56 8,0 >99,99 22,3 0 Cloroquina 62,0 ±4,0 5,1 ± 0,8 85 7,9 99,99 18,2 0 floquina 3,0 ± 0,1 5,8 ± 0,2 18 7,0 99,92 24,3 0

30 Boa atividade Boas propriedades farmacêuticas Baixa toxicidade Facilidade sintética, com baixo custo 2

31 Simplificação molecular Planejamento de análogos facilmente obtidos por síntese Retenção do grupo farmacofórico (grupo trioxano) X X= or X Endoperóxidos simétricos canismo de transposiçõa 1,5 do hidrogênio não importando qual oxigênio irá reagir com o íon ferroso Cerca de 7 vezes menos potente que artemisinina

32 utros produtos naturais F 3 C F 3 C Yingzhaosu Yingzhaosu A isolado de uma planta ornamental rara Extração difícil Arteflene Arteflene é um análogo sintético Arteflene possui metade da atividade de artemisina

33 Recomendações de combinações terapêuticas para a África (MS)

34 Recomendações do Ministério da Saúde para o tratamento da malária: o caso das infecções por P. vivax e P. malariae, é preciso eliminar os plasmódios que se encontram no fígado para evitar as recaídas da doença após a cura clínica. Principais fármacos: cloroquina-base, primaquina, sulfato de quinina associado a doxiciclina e mefloquina. s casos graves e complicados de infecção por P. falciparum são de emergência médica que exigem pronto emprego de medicação antimalária de ação rápida e eficaz. Em primeiro plano, estão sendo utilizados os derivados de Artemisinina, que se mostram superiores às quinolinas antimaláricas, no tratamento tanto da malária sem complicações quanto da malária grave. Dados do ministério da saúde