PGQO DQO Instituto de Química UFRJ

Transcrição

1 PGQ DQ Instituto de Química UFRJ Seminários de Mestrado Fármacos no combate à tuberculose: Passado, presente e futuro Alessandra Campbell Pinheiro utubro de 2005

2 Introdução progresso no desenvolvimento de novos fármacos têm sido impedido por dois fatores principais: A crença de que não há grande necessidade de novos medicamentos alto custo do investimento

3 A doença Em 1882 a bactéria responsável pela doença, a Mycobacterium tuberculosis foi isolada por Robert Koch o decorrer do século XIX era uma doença comum entre artistas e intelectuais É transmitida basicamente pelo ar, e o pulmão é o principal órgão atingido pela doença s sintomas geralmente são tosse crônica, febre, suor noturno, dor no tórax, anorexia e adinamia

4 A necessidade de novos tratamentos A doença ocupa papel de destaque entre as principais doenças infecto-contagiosas A vacina BCG previne o desenvolvimento de formas severas da doença apenas em crianças

5 Dados estatísticos Cerca de 30% da população mundial -1,7 bilhões de pessoas estão infectadas com TB. Todo ano cerca de 8 milhões de pessoas infectadas desenvolvem a doença, havendo 3 milhões de óbitos o Brasil existem atualmente cerca de 50 milhões de pessoas infectadas Anualmente surgem no Brasil cerca de 111 mil novos casos e ocorrem 6 mil mortes

6 Dados estatísticos Casos de tuberculose estimados por país em 2000

7 DTS s elementos essenciais do DTS são: Compromisso governamental Padronização da medicação Garantia de medicamentos Monitoramento do desempenho local do programa

8 tratamento s progressos mais significantes no desenvolvimento de fármacos anti-tb ocorreram há mais de 30 anos tratamento corrente utiliza uma combinação dos fármacos izoniazida, rifampicina, pirazinamida e etambutol

9 tratamento CHH 2 H H 3 C H H H Isoniazida Etambutol Ac H 3 C H H CH 2 H 3 C H H H Pirazinamida H Rifampicina

10 tratamento Por não estarem protegidos por patentes os fármacos de primeira linha apresentam baixo custo, mas muitos pacientes relatam efeitos colaterais como náuseas, vômitos, icterícia, perda de equilíbrio, asma, alterações visuais e diminuição da audição

11 tratamento H H R H H H 2 R 1 H H H 3 CCH H 2 Tiacetazona CH=HCSH 2 C 2 H H Canamicina A R = H 2 R1 = H B R = R1 = H 2 C R = H R1 = H 2 H 2 H H 2 H H 2 Ácido p-aminosalicílico CSH 2 Cicloserina H Terizidona Etionamida Et

12 bjetivos no desenvolvimento de fármacos anti-tb Diminuição da duração total do tratamento e/ou redução do número de doses Melhoria do tratamento de TB multiresistente Definição de um tratamento mais efetivo para tratar infecção latente de TB

13 estado da arte no desenvolvimento de fármacos contra a tuberculose Rifamicinas ( como rifapentina, rifabutina e rifalazil) Fluorquinolonas (como levofloxacina, moxifloxacina e gatifloxacina) xazolidinonas (como linezolida) itroimidazopiranos (como PA-824)

14 Rifamicinas Rifapentina: aprovada para o tratamento de TB em 1998, mas a dose ótima para este fármaco e seu apropriado uso em pessoas com infecção por HIV ainda está para ser determinado H 3 C H H H 3 C H H H H Rifapentina

15 Rifamicinas Rifabutina: Aprovada primeiramente para a prevenção de infecção causada pela M. avium, e têm sido recomendada para pacientes coinfectados com HIV H H H H H Rifabutina

16 Rifamicinas Rifalazil: Mostrou-se mais ativo que a rifampicina e a rifabutina tanto in vitro como in vivo em ratos, mas apresentou severos efeitos colaterais em fase clínica. H H H H Rifalazil H

17 Rifamicinas Rifametano: Tem atividade similar à rifampicina, mas propriedades farmacocinéticas bastante superiores. Em testes com voluntários saudáveis apresentou meiavida de horas contra 1.89 horas da rifampicina, e este fármaco foi bem tolerado pelo organismo H Rifametano H H H H H

18 Fluorquinolonas C 2 H Ácido nalidíxico: Sintetizada em 1962, primeira quinolona com atividade anti-bacteriana H 3 C Et Ácido alidíxico orfloxacino: Patenteada em 1978 F C 2 H H Et orfloxacino

19 Fluorquinolonas F C 2 H F C 2 H F C 2 H H Ciprofloxacino H 3 C floxacino H 3 C Levofloxacino F H 2 C 2 H F C 2 H F C 2 H H 3 C H F H 3 C H Me H Me H H Sparfloxacino Gatifloxacino Moxifloxacino

20 Fluorquinolonas Fluorquinolona Ciprofloxacino floxacino Sparfloxacino Levofloxacino Gatifloxacino Moxifloxacino CIM ( µ g/ml) 0,5-4,0 1,0-2,0 1,0 0,2-0,5 0,2-0,5 0,12-0,5

21 xazolidinonas S-6123: Apresentou atividade in vitro contra bactérias presentes em plantas H 2 S S-6123 (1978) HAc A otimização deste composto forneceu duas oxazolidinonas ativas em humanos R HAc DuP 721 R= MeC DuP 105 R= MeS (1987)

22 xazolidinonas F Síntese em 1996 de duas oxazolidinonas não tóxicas X HAc A linezolida foi desenvolvida com o nome de Zyvox e aprovada pelo FDA em 2000 em caso de resistência à outros antibióticos linezolida (U ): X=0 PU : X=S F H HAc U eperezolida

23 itroimidazóis CGI 17341: mostrou considerável potencial em estudos pré-clínicos In vitro: CIM de µg/ml 2 In vivo: DE 50 de 7.7 mg/kg Foi capaz de inibir cepas sustetíveis e multiresistentes ão apresentou resistência cruzada com outros antibióticos CGI 17341

24 itroimidazóis PA 824: ovo mecanismo de ação e atividade bactericida comparável à IH in vivo 2 CF 3 Parece ser ativo contra cepas multirresistentes PA 824

25 Conclusão Apesar da tuberculose ser uma doença antiga, existem atualmente poucos e antigos antibióticos utilizados em seu tratamento. Por ser uma doença considerada negligenciada tem recebido pouca atenção de autoridades na busca e produção de novos medicamentos. Por isso faz-se necessária a busca de novos fármacos capazes de apresentar menores efeitos indesejados, maior eficácia, menor tempo de tratamento e custo reduzido