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1 qevolfa=rmq^hb PPUNM Finalidade prevista Resumo e explicação do teste Princípios do teste O teste Access Thyroid Uptake é um imunoensaio quimioluminescente com partículas paramagnéticas para a avaliação da capacidade de ligação da tiroxina de proteínas insaturadas no soro e no plasma utilizando os Sistemas de Imunoensaio Access. Este teste também pode ser usado conjuntamente com uma medição da tiroxina total para fornecer um índice calculado de tiroxina livre (FTI). O eixo tiróide-hipófise-hipotálamo controla a síntese, a libertação e a acção da triodotironina (T3) e da tironina (T4). Mais de 99% de T4 e de T3 circulam no sangue ligadas às proteínas transportadoras, deixando menos de 1% não ligado. Ambas as hormonas têm a maior afinidade de ligação com a globulina ligadora de tiroxina (TBG) e, em menor proporção, com a pré-albumina (TPBA) e com a albumina sérica. O nível de actividade da tiróide está correlacionado com a concentração de hormona livre ou não ligada. Geralmente, a T4 total é indicativa da quantidade de T4 livre porque as concentrações de TBG permanecem relativamente constantes no soro. Contudo, as mudanças na concentração de TBG afectam o número de sítios de ligação de TBG não ocupados, afectando, assim, o nível de hormona ligada à proteína e deixando inalterado o nível livre de hormona. No hipotiroidismo, as proteínas de ligação relativamente insaturadas reflectem um valor reduzido de captação da tiróide. No hipertiroidismo, o valor de captação da tiróide aumenta devido às proteínas de ligação altamente saturadas. 1,2 Em 1957, Hamolsky foi o primeiro a medir a capacidade de ligação insaturada utilizando T3 radioactiva para saturar os sítios de ligação da proteína nas hemácias. 3 Contudo, a dificuldade em lavar uniformemente as hemácias, limitou a utilidade deste método. Mitchell, juntamente com Sterling e Tabachnick, desenvolveu técnicas empregando uma resina de troca iónica como um ligante secundário no lugar das hemácias. 4,5 Também neste caso, variações na resina produziram resultados inconsistentes. Desde então, o uso duma variedade de substâncias orgânicas e inorgânicas, assim como de anticorpos anti-t4 e anti-t3 melhoraram a técnica e a consistência na medição dos valores de captação da tiróide. O ensaio Access Thyroid Uptake avalia indirectamente a capacidade de ligação insaturada de certas proteínas séricas, principalmente da TBG. Isso, juntamente com a medição da T4 total, permite uma melhor estimativa da quantidade de hormona tiroideia endógena circulante uma indicação indirecta da função da tiróide. Utilizando o valor de captação da tiróide para fornecer uma medida das quantidades relativas de TBG insaturada e do valor de T4 total para fornecer a concentração da hormona total, pode-se estimar indirectamente as quantidades relativas de T4 livre presente na amostra por meio dum cálculo do índice de tiroxina livre (FTI). O teste Access Thyroid Uptake é um ensaio imunoenzimático competitivo. Uma amostra e um tampão de ensaio são adicionados a um recipiente de reacção contendo anticorpo antitiroxina, conjugado tiroxina-fosfatase alcalina (contendo tiroxina não marcada) e partículas paramagnéticas revestidas com anticorpo de cabra de captura anti-rato. A tiroxina não marcada do reagente conjugado liga-se à TBG livre contida na amostra. A tiroxina não marcada remanescente, juntamente com o conjugado tiroxina-fosfatase alcalina, compete por um número limitado de sítios de ligação de anticorpos antitiroxina. Os complexos antígeno-anticorpo resultantes ligam-se ao anticorpo de cabra de captura anti-rato. Após a incubação num recipiente de reacção, os materiais ligados à fase sólida são retidos num campo magnético enquanto os materiais não ligados são removidos por lavagem. De seguida, o Página 1

2 substrato quimioluminescente, Lumi-Phos* 530, é adicionado ao recipiente e a luz gerada pela reacção é medida com um luminómetro. A produção de luz é proporcional ao número de sítios de ligação de TBG disponíveis (inversamente proporcional ao valor de absorção da tiróide). Informações sobre o produto Kit de reagentes Access Thyroid Uptake Nº Cat : 100 determinações, 2 embalagens, 50 testes/embalagem Fornecido pronto para utilizar. Armazenar em posição vertical e refrigerar a 2 10 C. Manter refrigerado a 2 10 C por no mínimo duas horas antes de usar no equipamento. Estável até ao vencimento do prazo de validade marcado no rótulo quando armazenado a 2 10 C. Estável a 2 10 C por 28 dias após utilização inicial. Uma possível degradação pode ser indicada pela ruptura da camada de elastómero da embalagem ou por valores de controlo fora do intervalo de variação. Abrir a embalagem de reagente caso tenha sofrido prejuízos (p.ex. ruptura da camada elastomérica). Todos os anti-soros são policlonais, excepto quando indicado em contrário. R1a: R1b: R1c: Partículas paramagnéticas revestidas com IgG de cabra anti-rato suspensas em solução salina tamponada TRIS, com surfactante, albumina sérica bovina (BSA), < 0,1% de azida sódica e 0,1% de ProClin** 300. Anticorpo monoclonal de rato antitiroxina em solução salina tamponada TRIS, com surfactante, proteínas (aves, murina, caprina), < 0,1% de azida sódica e 0,1% de ProClin 300. Conjugado tiroxina - fosfatase alcalina (bovina) e tiroxina em solução salina tamponada TRIS, com surfactante, BSA, < 0,1% de azida sódica e 0,1% de ProClin 300. Avisos e precauções Colheita e preparação da amostra Para utilização em diagnóstico in vitro. As amostras dos doentes e os produtos hemoderivados podem ser analisados rotineiramente com riscos mínimos utilizando o procedimento descrito. Contudo, deve manusear estes produtos como potencialmente infecciosos de acordo com as precauções gerais e os métodos adequados de laboratórios clínicos, independentemente da origem, tratamento ou certificação anterior. Usar um desinfectante apropriado para a descontaminação. Armazenar e eliminar estes materiais e os respectivos contentores segundo o regulamento e as normas locais. A azida sódica pode reagir com as canalizações de chumbo ou cobre formando azidas metálicas altamente explosivas. Portanto, deixar fluir água em abundância nos tubos durante a eliminação de líquidos para prevenir a acumulação de azidas. 6 O ProClin 300 pode causar sensibilização cutânea. Evitar entornar ou salpicar este reagente sobre a pele ou as roupas. Em caso de contacto com este reagente, lavar com abundante água e sabão. A Folha dos Dados de Segurança do Material (MSDS) está disponível a pedido. 1. Soro e plasma (heparina) são as amostras aconselhadas. 2. Seguir as recomendações abaixo para manipular, analisar e armazenar amostras de sangue: 7 Colher todas as amostras de sangue tomando as precauções habituais para a colheita venosa. Deixar as amostras de soro coagularem completamente antes da centrifugação. Manter as provetas sempre fechadas. Dentro de duas horas após a centrifugação, transferir no mínimo 500 µl de amostra isenta Access Thyroid Uptake B 2005 Beckman Coulter, Inc. Página 2

3 de células para uma proveta de armazenamento. Tapar imediatamente a proveta com a rolha, apertando bem. Armazenar as amostras hermeticamente fechadas à temperatura ambiente (a C) durante o máximo de oito horas. Se o ensaio não estiver pronto dentro de oito horas, refrigerar as amostra a 2 8 C. Se o ensaio não estiver pronto dentro de 48 horas, ou no caso de amostras a serem expedidas, congelar a -20 C ou a temperatura mais baixa. As amostras podem ser descongeladas somente uma vez. 3. Seguir as instruções abaixo para preparar as amostras: Certificar-se de que a fibrina e a matéria celular residuais tenham sido removidas antes da análise. Para a centrifugação, seguir as instruções do fabricante das provetas de colheita de sangue. 4. Cada laboratório deve determinar a aceitabilidade das próprias provetas de colheita de sangue e dos produtos de separação do soro. Estes produtos podem variar entre fabricantes diferentes e, às vezes, de um lote para o outro. Materiais fornecidos R1 Kits de reagentes Access Thyroid Uptake Materiais necessários mas não fornecidos Comentários sobre o procedimento Procedimento 1. Calibrador: Access Thyroid Uptake Calibrator Nº Cat Materiais do Controlo de Qualidade (QC): material de controlo disponível no mercado. 3. Substrato: Access Substrate Nº Cat Tampão de lavagem: Access Wash Buffer Nº Cat (Access, Access 2, SYNCHRON LX i) Nº Cat (UniCel DxI) 1. Consultar os respectivos manuais de sistema e/ou o sistema de Ajuda para uma descrição específica da instalação, inicialização, princípios de funcionamento, características de desempenho do sistema, instruções de funcionamento, procedimentos de calibração, limitações operacionais e precauções, riscos, manutenção e solução de problemas. 2. Misturar o conteúdo das embalagens novas (vedadas) de reagentes invertendo delicadamente a embalagem várias vezes antes de carregá-la no equipamento. Não inverter embalagens abertas (perfuradas). 3. Usar quinze (15) µl de amostra para cada determinação além dos volumes mortos do recipiente da amostra e do sistema. Consultar os respectivos manuais de sistema e/ou o sistema de Ajuda para o volume mínimo de amostra necessário. 4. Não utilizar amostras diluídas. 5. Se for desejado um cálculo do FTI, ambos os ensaios Access Thyroid Uptake e Access Total T4 devem ser realizados. Não substituir estes ensaios por outros de fabricantes diferentes. 6. A unidade de medida padrão do sistema para indicar os resultados das amostras é %. Para mudar essas unidades de medida para o Sistema Internacional de Unidades (unidades do SI), 1, consultar os respectivos manuais de sistema e/ou o sistema de Ajuda. Para converter as concentrações manualmente para o Sistema Internacional, multiplicar % pelo factor de multiplicação 0,01. Consultar os respectivos manuais de sistema e/ou o sistema de Ajuda para obter informações sobre a gestão das amostras, a configuração dos testes, a solicitação de testes e a visualização dos resultados dos testes Página 3

4 Detalhes de calibração Para todos os testes, é necessário ter uma curva de calibração activa. Para o ensaio Access Thyroid Uptake, a calibração é necessária a cada 28 dias. Consultar os respectivos manuais de sistema e/ou o sistema de Ajuda para obter informações sobre os métodos de calibração, a configuração de calibradores, a introdução de solicitações de testes dos calibradores e a visualização de dados de calibração. Controlo de qualidade Os materiais de controlo de qualidade simulam as características das amostras dos doentes e são fundamentais para a monitorização do desempenho do sistema de análises imunoquímicas. Dado que as amostras podem ser analisadas a qualquer momento utilizando um formato de acesso aleatório em vez dum formato por lote, é aconselhável utilizar os materiais de controlo de qualidade a cada 24 horas. 8 Utilizar materiais de controlo de qualidade disponíveis no mercado que cubram pelo menos dois níveis de analito. Seguir as instruções do fabricante para a reconstituição e o armazenamento. Cada laboratório deve estabelecer os seus próprios valores médios e limites aceitáveis para garantir um desempenho adequado dos testes. Os resultados do controlo de qualidade que não estiverem dentro dos limites aceitáveis, podem indicar resultados de testes não válidos. Examinar todos os resultados dos testes obtidos desde o último ponto de teste de controlo de qualidade aceitável para este analito. Consultar os respectivos manuais de sistema e/ou o sistema de Ajuda para informações sobre como visualizar os resultados do controlo de qualidade. Resultados Os resultados dos testes dos doentes são determinados automaticamente pelo software do sistema utilizando um modelo de cálculo das relações. O número de sítios de ligação disponíveis é estimado a partir da produção de luz medida através dum cálculo de relações memorizado. Os resultados dos testes dos doentes podem ser visualizados através do ecrã apropriado. Consultar os respectivos manuais de sistema e/ou o sistema de Ajuda para as instruções completas sobre como visualizar os resultados das amostras. Limitações do procedimento 1. A avaliação do estado da tiróide não deve depender dos resultados dum único teste. A avaliação completa do estado da tiróide deve incluir outros testes da função da tiróide, incluindo a avaliação dos auto-anticorpos da tiróide (útil no diagnóstico da tiroidite autoimune) e a avaliação clínica do médico. 2. Além das disfunções tirometabólicas, os seguintes factores podem afectar o valor de captação da tiróide nos indivíduos com eutiroidismo: 1,2 Aumento da captação da tiróide Diminuição da captação da tiróide Síntese de TBG reduzida (androgénios ou esteróides Aumento da síntese de TBG (gravidez, administração anabólicos) de estrogénios, contraceptivos orais) Hipoproteinemia (nefrose, malnutrição). Hipoproteinemia. Medicamentos (fenitoína, salicilatos) Medicamentos (Administração prolongada de fenotianzina). Doença extratiroidal (doença hepática, doença Doença extratiroidal (doença hepática) generalizada, acromegalia) Deficiência de TBG hereditária Excesso de TBG hereditário. 3. Nos ensaios que utilizam anticorpos, existe a possibilidade de interferência dos anticorpos heterófilos contidos na amostra do doente. Os doentes que estão regularmente em contacto com animais ou que tenham sido submetidos a imunoterapia ou a técnicas de diagnóstico que utilizam imunoglobulinas ou fragmentos de imunoglobulinas podem produzir anticorpos, por ex. HAMA, que interferem com os imunoensaios. Para além disso, outros anticorpos heterófilos, tais como os anticorpos humanos anti-cabra, podem estar presentes nas amostras dos doentes. 9,10 Tais anticorpos interferentes podem produzir resultados errados. Os resultados de doentes suspeitos de ter estes anticorpos devem ser avaliados com cuidado. Access Thyroid Uptake B 2005 Beckman Coulter, Inc. Página 4

5 4. Os resultados do Access Thyroid Uptake devem ser interpretados baseando-se no quadro clínico geral do doente, incluindo: os sintomas, a anamnese clínica, os dados de outros testes e outras informações apropriadas. Valores esperados 1. Cada laboratório deve estabelecer os seus próprios intervalos de referência para garantir uma representação adequada de populações específicas. 2. A captação estimada da tiróide foi medida em 300 amostras séricas de indivíduos aparentemente sadios. O valor médio foi de 40,0% (0,40) com uma faixa não-paramétrica de 95% de 32,0 48,4% (0,32 0,48). Os valores de tiroxina para as mesmas amostras séricas foram determinados utilizando o ensaio Access Total T4. Os valores do índice de tiroxina livre foram calculados de acordo com a seguinte equação conhecida como o Método da Taxa de ligação da Hormona Tiroideia (THBR) proposto pelo Comité para a Nomenclatura da American Thyroid Association. 11 Valor T4 (µg/dl) x Captação da Tiróide (%) FTI = = Médiana do Intervalo de Referência (%)* Valor T4 (mmol/l) x captação da Tiróide (1) Médiana do Intervalo de Referência (1)* * Um valor do intervalo de referência da mediana estabelecido pelo fabricante de 40,0% foi incorporado neste cálculo. A faixa não-paramétrica de 95% dos valores de FTI foi de 5,93 13,13 µg/dl (76,32 168,98 nmol/l). Características específicas de desempenho Comparação de métodos Uma comparação dos valores séricos percentuais de captação da tiróide obtidos com o ensaio Access Thyroid Uptake do sistema de imunoensaio Access e com um kit de imunoensaio disponível no mercado forneceu os seguintes dados estatísticos: n Intervalo de observações Intercepção Inclinação Coeficiente de correlação (r) ,6 64,6 1,8 0,92 0,773 Uma comparação dos valores séricos percentuais de captação da tiróide obtidos testando amostras emparelhadas de soro (x) e plasma (y) com o ensaio Access Thyroid Uptake do sistema de imunoensaio Access forneceu os seguintes dados estatísticos: n Intervalo de observações Intercepção Inclinação Coeficiente de correlação (r) ,3 47,0 0,9 0,96 0,964 A comparação dos valores de FTI obtidos testando amostras séricas (idênticas às utilizadas na correlação dos valores percentuais de captação) com o ensaio Access Thyroid Uptake, o ensaio Access Total T4 e imunoensaios disponíveis no comércio para a captação de tiróide e a tiroxina forneceu os seguintes dados estatísticos: n Intervalo de observações (FTI) Intercepção (FTI) Inclinação Coeficiente de correlação (r) 150 0,80 31,5-0,4 1,03 0,956 Página 5

6 Uma comparação dos valores de FTI obtidos testando amostras emparelhadas de soro (x) e plasma (y) com o ensaio Access Thyroid Uptake e o ensaio Access Total T4 do sistema de imunoensaio Access forneceu os seguintes dados estatísticos: n Intervalo de observações (FTI) Intercepção (FTI) Inclinação Coeficiente de correlação (r) 151 0,33 15,6 0,0 0,89 0,976 Imprecisão Um estudo realizado utilizando material de controlo com base em soro humano disponível no mercado incluindo um total de 20 testes, 2 replicados por teste, no decorrer de 20 dias, forneceu os seguintes dados, examinados através da análise de variância (ANOVA). 12,13,14 Amostra Média geral (n=40) Intra-execução (% CV) Imprecisão total (% CV) Baixo 38,1 5,06 5,82 Médio 45,2 4,24 5,42 Alto 52,0 3,48 4,88 Especificidade analítica / Interferências Amostras contendo até a 10 mg/dl (171 µmol/l) de bilirrubina, amostras lipémicas contendo o equivalente a 1800 mg/dl (20,32 mmol/l) de trioleína e amostras hemolisadas contendo até a 1000 mg/dl (10 g/l) de hemoglobina não afectam a estimativa do FTI. A tabela seguinte descreve a reactividade cruzada do ensaio com substâncias com estrutura semelhante a do T4. A especificidade do anticorpo é determinada no ensaio da tiroxina total. Substância Analito adicionado (µg/dl) Reatividade cruzada (%) l-tiroxina 5 100,00 d-tiroxina 10 63,00 l-triodotironina 500 0,48 d-triodotironina 500 0,23 Ácido Tetraiodotiroacético 25 13,00 l-diodotironina ,02 d-tirosina 5000 < 0,01 l-tirosina 5000 < 0,01 T3 invertida 100 7,66 Monoiodotirosina ,01 Diodotirosina 5000 < 0,01 Fenitoína 5000 < 0,01 Fenilbutazona ,02 6-N-Propil-2-Tiouracil ,01 Access Thyroid Uptake B 2005 Beckman Coulter, Inc. Página 6

7 . qevolfa=rmq^hb=`^if_o^qlo PPUNR Finalidade prevista Resumo e explicação do produto Rastreabilidade Informações sobre o produto Os calibrador Access Thyroid Uptake Calibrator e utilizado para calibrar o ensaio Access Thyroid Uptake para a avaliação da capacidade de ligação da tiroxina de proteínas insaturadas no soro e no plasma, utilizando os Sistemas de Imunoensaio Access O calibrador Access Thyroid Uptake Calibrator com concentração de analita conhecida é testado e a resposta medida é usada num cálculo de relações. A resposta medida é armazenada no instrumento e usada no cálculo de relações para converter medições de RLU (unidades relativas de luz) de amostras desconhecidas em valores de captação em percentual. A substância a ser medida (analito) nos calibrador Access Thyroid Uptake Calibrator tem como referência Os calibradore internos do fabricante. O processo de rastreabilidade baseia-se na norma EN ISO Os valores atribuídos foram estabelecidos usando amostras representativas deste lote de calibrador e são específicos para as metodologias de ensaio dos reagentes Access. Os valores atribuídos por outras metodologias podem ser diferentes. Tais diferenças, se presentes, podem ser causadas por desvios sistemáticos entre os métodos. Calibrador Access Thyroid Uptake Calibrator Nº Cat : S0, 6 x 1,0 ml/recipiente Fornecidos liofilizados. Reconstituir cada recipiente volumetricamente com 1,0 ml de água destilada. Deixar dissolver por 30 minutos. Misturar delicadamente antes da utilização. Os calibradores liofilizados permanecem estáveis até ao vencimento do prazo de validade marcado no rótulo quando armazenados a 2 10 C. A estabilidade dos calibradores reconstituídos é de duas semanas a 2 10 C ou uma mês a -20 C. Uma possível degradação pode ser indicada por valores de controlo fora do intervalo de variação ou pela reconstituição incompleta dos calibradore. Descongelar somente uma vez. Consultar o cartão de calibração ou os rótulos dos recipientes para as concentrações exactas. S0: Soro humano liofilizado com 0,1% de azida sódica. Reconstituir cada recipiente com 1,0 ml de água destilada utilizando uma pipeta volumétrica de Classe A. Deixar estabilizar por no mínimo 30 minutos, enquanto o recipiente é homogeneizado lentamente por rotação ou balanço. Cartão de calibração: 1 Avisos e precauções Para utilização em diagnóstico in vitro. O material de origem humana utilizado na preparação do reagente foi testado e considerado não reactivo ao antigénio de superfície da Hepatite B (HBs Ag), aos anticorpos do vírus da Hepatite C (HCV) e aos anticorpos do vírus da Imunodeficiência humana (HIV-1 e HIV-2). Página 7

8 Dado que nenhum método de ensaio conhecido pode oferecer a segurança completa da ausência de agentes infecciosos, manusear os reagentes e as amostras dos doentes como potencialmente infecciosos. 15 Cada pool de soro/plasma usado na preparação deste produto foi testado e considerado negativo para a presença de fibrinogénio. Xn. Nocivo: NaN 3 Š 0.1%. R 22: Nocivo por ingestão. S 28: Após contacto com pele, lavar imediatamente com água em abundância. A Folha dos Dados de Segurança do Material (MSDS) está disponível a pedido. Procedimento Detalhes da calibração Limitações do procedimento Consultar os respectivos manuais de sistema e/ou o sistema de Ajuda para obter informações sobre os métodos de calibração, a configuração de calibradores, a introdução de solicitações de testes dos calibradores e a visualização de dados de calibração. O calibrador Access Thyroid Uptake Calibrator é um calibrador único preparado a partir de soro humano normal. A curva de calibração do ensaio é válida por 28 dias. Os calibradores são analisados em triplicado. Se forem notados sinais de contaminação microbiana ou excesso de turvação num reagente, rejeitar o recipiente. Access Thyroid Uptake B 2005 Beckman Coulter, Inc. Página 8

9 Referências 1 Gornall, AG, Luxton, AW, Bhavnani, BR. Endocrine disorders. In Applied Biochemistry of Clinical Disorders, 1986; Edited by Gornall, A.G. Philadelphia, PA: J. B. Lippincott Co. 2 White, GH. Recent advances in routine thyroid function testing. CRC Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 1987; 24: Hamolsky, MW, Stein, M, Freedberg, AS. The thyroid hormone plasma protein complex in man, II. A new in vitro method for study of uptake of labeled hormonal components by human erythrocytes. Journal of Clinical Endocrinology, 1957; 17: Mitchell, ML. Resin uptake of radio thyroxine in sera from non-pregnant and pregnant women (Letter to the Editor). Journal of Clinical Endocrinology, 1958, 18: Sterling, K, Tabachnick, M. Resin uptake of 131-I-triiodothyronine as a test of thyroid function. Journal of Clinical Endocrinology, 1961; 21: DHHS (NIOSH) Publication No , August Current Intelligence Bulletin 13 - Explosive Azide Hazard. Available 7 Approved Guideline Procedures for the handling and processing of blood specimens, H18-A National Committee for Clinical Laboratory Standards. 8 Cembrowski GS, Carey RN. Laboratory quality management: QC & QA. ASCP Press, Chicago, IL, Kricka, L. Interferences in Immunoassays still a threat. Clin Chem 2000; 46: Bjerner J, et al. Immunometric assay interference: incidence and prevention. Clin Chem 2002; 48: Larsen, PR, et al. Revised nomenclature for tests of thyroid hormones and thyroid-related proteins in serum. Clinical Chemistry, 1987; 33: Mack, C. Analysis of variance for one-way classified samples of unequal size. Essentials of Statistics for Scientists and Technologists New York: Plenum Publishing Corporation. 13 Krouwer, JS, Rabinowitz, R. How to improve estimates of imprecision. Clinical Chemistry, 1984; 30: Approved Guideline Statistical Quality Control for Quantitative Measurements: Principles and Definitions, C24-A2. February National Committee for Clinical Laboratory Standards. 15 HHS Publication, 4th ed., May Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories. Available Access, SYNCHRON LX, UniCel, DxI e o logotipo Beckman Coulter são marcas registadas da Beckman Coulter, Inc. *Lumi-Phos é uma marca registrada da Lumigen, Inc. **ProClin é uma marca registrada da Companhia Rohm e Haas ou de suas subsidiárias e filiais. Fabricado por: Beckman Coulter, Inc N. Harbor Blvd. Fullerton, CA U.S.A. Beckman Coulter Ireland Inc. Mervue Business Park, Mervue, Galway, Ireland Impresso nos Estados Unidos da América Fabricado nos Estados Unidos da América Revisado em Julho 2005 Página 9