Alergia a fármacos Manuel Branco Ferreira

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1 Alergia a fármacos Manuel Branco Ferreira

2 ~ ~... e eu memo tomei este pao cõ suadoiros pera huma çiatica q tinha... ~ ~ ~ ~ ~ ~... e echeose ~ me ~ o corpo đ eresipiula: leiçeços pollo grade esquetameto q me fez no figado, e foime neçesario sangrarme, e beber aguoa como de cevada, e açucare Rofado, e por me ao ~ veto, e asi fui restetuido a Saude... GARCIA D ORTA- COLOQUIOS DOS SIMPLES GOA-1563

3 Reacção Adversa a Medicamentos (RAM) Definição (OMS) Reacção nociva, não pretendida, a um medicamento administrado na dose standard, por via adequada, com objectivo profiláctico, terapêutico ou diagnóstico.

4 Classificação das RAM TIPO A - Reacções frequentes (70-80% das RAM) e previsíveis ( Reacções dependendes dos efeitos intrínsecos do medicamento, podendo ocorrer em qualquer indivíduo ) Sobredosagem medicamentosa Efeitos secundários Interacção medicamentosa Tipo B Reacções raras e imprevísiveis ( Reacções que ocorrem apenas em alguns indivíduos -dependentes do hospedeiro-, aparentemente independente da dose, difíceis de reproduzir em animais, relativamente pouco frequentes ) Intolerância Hipersensibilidade alérgica (Alergia Medicamentosa) Hipersensibilidade não alérgica

5 Hipersensibilidade Medicamentosa ( sintomas e/ou sinais reprodutíveis na reexposição a uma dose tolerada pela maioria dos indivíduos ) Alergia Medicamentosa ( mecanismo imunológico ) Hipersensibilidade Medicamentosa não Alérgica ( mecanismo não imunológico ) Alergia Medicamentosa IgE mediada Alergia Medicamentosa Não IgE mediada Allergy 2001;56:813-24

6 Mecanismos Imunopatológicos Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV

7 Mecanismos Imunopatológicos Tipo I Hipersensibilidade imediata Anafilaxia Ig E mediada (penicilina, derivados de sangue, hormonas polipeptidos, vacinas) Urticária/angioedema Broncoespasmo Tipo II Citotoxidade mediada Ac/Compl. Citopenia (penicilina, quinidina, sulfas, metildopa) Vasculites Tipo III Reacções a complexos imunes Doença do soro Ig G e Ig M mediadas (penicilina, hidralazina, procainamida, isoniazida) Vasculite Tipo IV Reacções mediadas por linfócitos Dermatite (penicilina, sulfas, furadantina...) Hepatite

8 Incidência de RAM/Alérgicas RAM em doentes hospitalizados 9,5 % 10,9 % 15-30% 10-20% R. Alérgicas 2-3 % % das RAM que motiva internamento hospitalar 2,1 % 5,1 %

9 Reacções Alérgicas Graves/Fatais 1 / reacções alérgicas em internamento são fatais Menos freq em internados em unidades cirúrgicas Mais freq em internados em unidades médicas Mortalidade associada à reacção alérgica Choque anafiláctico Necrólise epidérmica tóxica (30%) S. Stevens-Johnson (5%) Vasculite (10%) Pustulose eritematosa grave

10 Incidência de anafilaxia peri-anestesia Ano Autor País Incidência Mort. % 1981 Fisher Austrália 1: , Hatton França 1: Fisher Austrália 1: Laxenaire França 1: / : 2,7/1 a 8/1

11 Anafilaxia Causas mais frequentes Nª de doentes % Fármacos Veneno de himenópteros Alimentos Exercício 10 9 Látex 9 9 Imunoterapia 1 1 Causa desconhecida 8 7 Antibióticos AINEs Contrastes Miorelaxantes (Anest Geral) Anest Locais Outros N= %

12 Antibióticos -lactâmicos: causa mais frequente de reacção alérgica reacções alérgicas 2% dos tratamentos efectuados reacção anafiláctica 0,7-10% das reacções alérgicas -lactâmicos: causa muito frequente de anafilaxia 1 / tratamentos 1 morte / tratamentos EUA B-lactâmicos são responsáveis por 3/4 anafilaxias fatais por fármacos 400 mortes / ano

13 AAS / AINEs Broncoespasmo com AAS Crianças asmáticas 0-28% Adultos asmáticos 9-44 % Asmáticos com r. anterior AAS / AINEs 66-97% Urticária induzida por AAS População em geral 0,2-0,6% Asma e Rinite 1,5 % Urticária crónica % Anafilaxia?

14 Hipersensibilidade a AAS e AINEs Fisiopatologia Fosfolípidos da Membrana PLA2 Ácido Araquidónico 5-LO LTA 4 COX-1 COX-2 AAS/AINEs PGH 2 LTB 4 LTC 4 PGD2 PGF 2 TXA 2 PGE 2 PGI 2 LTD 4 LTE 4 Broncoconstrição Broncoprotecção Teoria da inbição cicloxigenase / maior expressão da Leucotrieno C4 sintetase (LTC4s)

15 Contrastes Iodados Reacção de anafilaxia 0,2-1% dos doentes Osmolaridade MCI Urticária 2-3% 0,5% administrações Anafilácticas 0,22% 0,04% administrações Reacção fatal em 0,009% administrações

16 Anestesia Geral incidência de anafilaxia tem vindo a aumentar França: 1 / doentes 477 doentes Agentes % Relaxantes musculares 69 Látex 12 Antibióticos 8 Hipnóticos 4 Opiáceos 1 Colóides 3 Outros 3 Succinilcolina Rocuronium Vecuronium Pancuronium Atracurium Mivacurium Cisatracurium Galamina %

17 Investigação da alergia medicamentosa

18 Técnicas diagnósticas em alergia medicamentosa História clínica detalhada Testes cutâneos in vivo Testes laboratoriais in vitro Testes provocação

19 CASO CLÍNICO ( AMCB, 48 anos, casada, empresária ) Dezembro 2003: Episódio de angioedema após ingestão de sumo de laranja e camarão; atribuído ao sumo de laranja 10 Outubro 2004: Abcesso dentário medicado com amoxicilina e nimesulide. Sem qualquer reacção adversa aparente 26 Outubro 2004: Tratamento dentário sob anestesia local. Medicada em ambulatório com ácido acetilsalicílico Urticária gigante 1-2 horas após a intervenção dentária, atribuída aos anestésicos locais. Administração em SU HSM: corticóides e antihistamínicos. Em ambulatório mantém ácido acetilsalicílico

20 CASO CLÍNICO ( AMCB, 48 anos, casada, empresária ) 28 Outubro 2004: Agudização da urticária Serviço Urgência HSM: Corticosteróides + antihistamínicos. Medicada: cetirizina em ambulatório. evicção de ácido acetilsalicílico. Etiologia: Anestésicos locais Ácido acetilisalicílico 30 Outubro 98: Urticária gigante e angioedema das mãos após jantar caril de camarão Serviço Urgência HSM: Corticosteróides + antihistamínicos Internamento na Unidade Imunoalergologia HSM

21 CASO CLÍNICO ( AMCB, 48 anos, casada, empresária ) Melhoria progressiva durante o internamento Prednisolona, Hidroxizina, Ranitidina Investigação pormenorizada da História Clínica

22 CASO CLÍNICO - Resumo ( AMCB, 48 anos, casada, empresária ) Dezembro 2003: Angioedema mucosa oral e labial Ingestão camarão (2-3 horas antes) Ingestão sumo laranja (10 min. antes) Ingestão Alka-Seltzer (30 min. antes)! 26 Outubro 2004: Urticária gigante 1,5 horas após xilocaína 30 minutos após AAS (ambulatório) 30 Outubro 2004: Urticária gigante + angioedema das mãos Ingestão de camarão (2 horas antes) Ingestão Alka-Seltzer (30 min. antes)!

23 ALKA-SELTZER Ácido acetilsalicílico (324 mg) Bicarbonato de sódio (1625 mg) Ácido citrico (965 mg)

24 Técnicas diagnósticas em alergia medicamentosa História clínica detalhada Testes cutâneos in vivo Testes laboratoriais in vitro Testes provocação

25 História clínica de reacção hipersensibilidade Reacção não grave Reacção grave Imediata Não imediata Precauções antes realizar os testes T. em prick T. intradérmicos T. de contacto T. intradérmicos

26 Indicação clínica para testes cutâneos no diagnóstico de alergia medicamentosa Testes cutâneos em picada e intradérmicos Anafilaxia (cuidados) Broncoespasmo Conjuntivite, rinite Urticária e/ou angioedema

27 Indicação Clínica para Testes Epicutâneos no Diagnóstico de Alergia Medicamentosa Testes contacto podem ser utilizados na investigação de Exantema pustuloso agudo generalizado Dermatite contacto Eritema multiforme Exantema medicamentoso Eritema fixo medicamentoso Reacções fotoalérgicas Vasculite leucocitoclástica Síndrome Stevens-Johnson Necrose epidérmica tóxica

28 Penicilinas e outros -lactâmicos Testes Cutâneos Tipo de reagente Tipo de teste PPL Alergopen Peniciloil polilisina T. em picada T. intradérmico MDM Mistura de determinantes minor T. em picada T. intradérmico Penicilina G potássica U/ml T. em picada T. intradérmico Outro -lactâmico 0,005; 0,1; 0,5; 1mg/ml T. em picada T. intradérmico Risco de sensibilização! /Perda de sensibilidade com o tempo! Diluições /1º PPL;2º MDM

29 Valor predictivo dos testes cutâneos à penicilina História de alergia à penicilina + - Testes cutâneos à penicilina Frequência de R. alérgicas à penicilina 50-70% 1-3% (P.Prov) 10% (P.Prov??) 0,5% Reacção de anafilaxia/testes negativos => Prova de Provocação oral

30 Testes cutâneos no diagnóstico de alergia à penicilina ,1% Atópicos 63,9% Não atópicos Distribuição Positividade Testes / Atopia Teste 2 p 0,5 Não atópicos % 38,4 61,6 Atópicos% 31,8 68, Testes positivos Testes negativos

31 Testes cutâneos no diagnóstico de alergia à penicilina Positividade testes / Tempo ocorrência reacção 27,30% Reacção recente 72,70% Reacção antiga Reacção recente 5 anos Reacção antiga > 5 anos

32 Relaxantes Musculares - Testes cutâneos Screening na população geral T. Cutâneos não estão indicados Testes cutâneos positivos/baixo valor predictivo História de anafilaxia operatória T. cutâneos positivos Não administrar o relaxante muscular T cutâneos negativos Administrar o relaxante muscular Testes cutâneos negativos/alto valor predictivo

33 Técnicas diagnósticas em alergia medicamentosa História clínica detalhada Testes cutâneos in vivo Testes laboratoriais in vitro Testes provocação

34 ALERGIA MEDICAMENTOSA Diagnóstico Determinação de IgE específicas RAST IgE específicas do medicamento Testes: penicilina cefalosporinas insulina amoxicilina toxina do tétano suxametónio < sensível e < específica que t. cutâneos e p. provocação

35 ALERGIA MEDICAMENTOSA Diagnóstico Doseamento da Triptase Mediador libertado após activação dos mastocitos IgE mediada não IgE mediada choque anafilático Doseada após o teste de provocação com o medicamento, com controlo da cinética de libertação durante algumas horas Mais específica que a técnica da libertação de histamina

36 ALERGIA MEDICAMENTOSA Diagnóstico Teste de activação dos basófilos humanos por citometria de fluxo B marcador directo de activação celular CD 63 / CD 203c marcador indirecto de libertação de histamina Razoável sensibilidade e especificidade

37 ALERGIA MEDICAMENTOSA Diagnóstico Teste celular de estimulação antigénica (CAST e Flow-CAST) São quantificados os sulfidoleucotrienos: LTC4, LTD4 e LTE4 nos leucócitos após contacto destes com o alergénio (medicamento) A libertação destes mediadores pode ser devida a mecanismo IgE dependente ou IgE não dependente.

38 Técnicas diagnósticas em alergia medicamentosa História clínica detalhada Testes cutâneos in vivo Testes laboratoriais in vitro Testes provocação

39 Provas de Provocação Medicamentosa Administração controlada de doses progressivas do medicamento. Dose inicial 0.1% a 1% da dose terapêutica. Reacções IgE-mediadas de 30 / 30 min. Reacções tardias de 24 a 48 horas. Contra-indicações S. Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica e reacções muito graves.

40 Provas de Provocação Medicamentosa Internamento em Hospital Dia Imunoalergologia Estabilização clínica ( 1 mês ) Interrupção / manutenção da terapêutica ( Anti-H1, -bloqueantes, IECA e outros ) Interrupção das provas com critérios positivos Tratamento das reacções

41 Hospital de Dia de Imunoalergologia Total de sessões % AINEs, Analgésicos, Anestésicos locais, Antibióticos Imunogl.ev. P.Prov.Med. I.E.Veneno Ultra-Rush I.E.Latex Dess.Med. Ciclofosfamida Metilpred. Espirometria Testes medic. Consulta

42 Abordagem da Reacção Alérgica Tratamento imediato da reacção alérgica. Reacção ligeira: afastamento fármaco; medicação não necessária Reacções moderadas a graves (urticária, angioedema, asma e anafilaxia): afastamento fármaco, tratamento sintomático

43 Abordagem da Reacção Alérgica ( medidas ulteriores ) Informação da reacção e do fármaco envolvido, medidas de evicção do fármaco, possibilidades de reacção cruzada. Educar o doente para informar os clínicos em prescrições futuras. Fornecer informação escrita sob a forma de cartão : Fármaco envolvido na reacção Reacções cruzadas Alternativas terapêuticas seguras Alertar para o uso de bracelete identificadora nos casos de reacções anafilácticas Eventual dessensibilização / indução de tolerância

44 DESSENSIBILIZAÇÃO OU INDUÇÃO DE TOLERÂNCIA A FÁRMACOS

45 ALERGIA A FÁRMACOS Suspeita Comprovada Suspeita MAS Não Comprovada Dessensibilização ou Evicção Indução de tolerância Curto Prazo Longo Prazo

46 Princípios práticos da indução de tolerância Administração de doses progressivamente crescentes, iniciando-se em doses mínimas e atingindo as doses terapêuticas Via oral vs. parentérica Doses iniciais e ritmo de progressão ajustáveis caso a caso Se necessário, forçar a progressão das doses com terapêutica anti-histamínica ou corticóides ou fazer pré-medicação Vigilância e monitorização de todo o processo Se interrupção terapêutica, recomeçar tudo de novo

47 Mecanismos de acção imunológica da indução de tolerância Anticorpos bloqueantes Células T reguladoras Períodos refractários Mecanismos de tolerância específicos celulares (mastócitos) Outros.

48 Vitamina B12 2 doentes com Anemia Megalobástica e com Urticária / Angioedema e Hipotensão após Vit. B12 i.m. (6ª e 19ª administração) Testes cutâneos positivos 4 formas (cianocobalamina,hidroxicobalamina, mecobalamina e cobamamida) com alergenicidades diferentes, embora com reactividade cruzada

49 Protocolo de dessensibilização # Escolha da forma menos alergénica com base nos resultados de testes cutâneos em picada e ID # Início com 1 a 10 mg, dependendo da positividade dos testes cutâneos # Progressão # Até atingir dose terapêutica

50 Penicilinas e derivados Dessensibilização aguda por via oral foi iniciada em 1946 por O Donovan e Klorfajn Normalmente protocolos de indução rápida de tolerância para permitir instituição imediata de terapêutica com altas doses Neuro-Sífilis Sífilis em doentes VIH +

51 Administração ev 15/15 minutos até à dose de 2 M. Após esta dose, esperar 4 h e administrar 2 a Concentração (U) Dose cumulativa Dessensibilização Penicilina G Outros protocolos 0 min 100U p.o s.c s.c s.c i.m.

52 N H N N ALOPURINOL HN O O Alopurinol é o fármaco mais frequentemente prescrito no tratamento da hiperuricémia 1978 National Prescription Audit: alopurinol como o 6º fármaco mais vendido nas farmácias comunidade 1970 Descrição 1ª morte relacionada com alopurinol

53 Doentes com Alergia Alopurinol Sem alternativa terapêutica Doentes Idade Sexo Diagnóstico Reacção adversa Duração terapêutica 1 65 M Litíase renal Rash 15 dias 2 41 H Tofos gotosos HIV H Tofos gotosos Hipers. AINE 4 49 H Litíase renal Hipers. AINE Rash Rash Rash 7 dias 2 meses 5 dias

54 Protocolo de dessensibilização Dessensibilização oral em 16 dias Erupções eritemato- papulares e erupções fixas Dia Dose g g g g g +1mg mg mg 8 50 mg Dia Dose 9 75 mg mg mg mg mg mg mg mg

55 AINEs Protocolos para os doentes com queixas respiratórias crónicas e agudizadas pelo fármaco (contribuição de pequenas doses na alimentação) Protocolos para doentes que necessitam de AINEs Reumatológicos Cardiológicos Síndrome antifosfolípidos Tríade de Widal (rinosinusite com polipose nasal, asma, hipersensibilidade a AINEs)

56 Alergia às platinas Terapêutica de 1ª linha em diversas patologias oncológicas Esquemas de perfusão Frascos A, B e C (1/100) Ritmos de infusão progressivamente crescentes, dentro de cada diluição Duração 6-8 horas Bons resultados; cada ciclo = protocolo de dessensibilização

57 Outros fármacos Sempre possível MAS devem sempre ser ponderadas as alternativas e o quociente risco / benefício

58 Alergia a fármacos Maioria das reacções medicamentosas não são imunologicamente mediadas. Várias características clínicas ajudam a distinguir as reacções alérgicas das reacções adversas. É fundamental um diagnóstico exacto e fundamentado por vezes em outros métodos que não só a Hist. Clínica. Medicamentos ocultos ou esquecidos!!!!!!!!!

59 Alergia a fármacos Quando um fármaco é necessário para o tratamento após uma reacção alérgica, a melhor opção é um fármaco quimicamente não relacionado se disponível. Os testes complementares podem servir para afirmar a causalidade ou para tentar encontrar alternativas. Protocolos de dessensibilização podem ser úteis quando é necessário administrar o mesmo ou fármacos quimicamente similares, após uma reacção alérgica.

60 Prevenção da Alergia Medicamentosa Prescrição terapêutica sob indicação formal. 30 anafilaxias fatais apenas 12 doentes com indicação para efectuar penicilina JAMA 1999;167: doentes com síndrome de hipersensibilidade ao alopurinol (17 mortes) apenas 14 doentes com indicação terapêutica Arthritis Rheumatol 1986;29:82. A irregularidade terapêutica favorece fenómenos de alergia!!!

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