Consenso Internacional (ICON) em Alergia Medicamentosa)

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1 Consenso Internacional (ICON) em Alergia Medicamentosa SUMÁRIO

2 Consenso Internacional (ICON) em Alergia Medicamentosa) Allergy 2014; 69: Pascal Demoly, N. Franklin Adkinson, Knut Brockow, Mariana Castells, Anca M. Chiriac, Paul A. Greenberger, David A. Khan, David M. Lang, Hae- Sim Park, Werner Pichler, Mario Sanchez-Borges, Tetsuo Shiohara, Bernard Yu-Hor Thong. Translators: Natacha Santos, Ana Margarida Pereira, Mariana Couto.

3 Índice 4 PREFÁCIO 5 DEFINIÇÕES 5 CLASSIFICAÇÕES 8 PATOFISIOLOGIA 9 APRESENTAÇÕES CLÍNICAS 9 HISTÓRIA NATURAL 10 DIAGNÓSTICO 12 HISTÓRIA CLÍNICA 13 TESTES CUTÂNEOS 14 PROVAS DE PROVOCAÇÃO COM FÁRMACOS 15 TESTES BIOLÓGICOS 16 ABORDAGEM 19 LISTA DE ABREVIATURAS

4 PREFÁCIO As reações de hipersensibilidade a fármacos (DHRs, do inglês Drug Hypersensitivity reactions) incluem todas as reações adversas a fármacos que se assemelham a alergia. As DHRs constituem 15% de todas as reações adversas a fármacos e afetam mais de 7% da população em geral. As DHRs podem ser alérgicas ou não alérgicas, sendo as DHRs mediadas imunologicamente denominadas de reações alérgicas a fármacos. São tipicamente imprevisíveis, implicam alteração da terapêutica e podem ser fatais. Um diagnóstico definitivo, de forma a permitir a instituição de opções terapêuticas adequadas e medidas preventivas apropriadas, habitualmente requer um estudo completo da alergia a fármacos. Estão disponíveis várias recomendações e documentos de consenso relativos às DHRs, quer globais quer relativos a classes de fármacos específicas; estes documentos dão suporte às decisões médicas na área da alergia a fármacos, no entanto, uma abordagem sistemática estandardizada para o diagnóstico e orientação das DHRs é ainda um desafio. A Colaboração International em Asma, Alergia e Imunologia (icaall, do inglês International Collaboration in Asthma, Allergy and Immunology), formada em 2012 pela EAACI, AAAAI, ACAAI, e WAO, responde a este objetivo no documento do Consenso International (ICON) em Alergia Medicamentosa. Os objetivos deste documento são: Salientar as mensagens-chave que são comuns a muitas das recomendações existentes Rever e comentar de forma crítica as diferenças encontradas, fornecendo uma referência concisa. 4

5 DEFINIÇÕES As reações de hipersensibilidade a fármacos (DHRs) são efeitos adversos de fármacos que, clinicamente, se assemelham a reações alérgicas. As alergias a fármacos são DHRs para as quais foi demonstrado um mecanismo imunológico definitivo. Para a comunicação geral, na suspeita de uma alergia a fármacos, deve ser utilizado preferencialmente o termo DHR. CLASSIFICAÇÕES Uma classificação das DHRs que seja globalmente aceite é útil para a orientação, comparação de estudos e validação de técnicas diagnósticas. Clinicamente: as DHRs são classificadas como imediatas ou não-imediatas/ tardias, dependendo do tempo em que se iniciam durante o tratamento (Figura 1). As DHRs imediatas ocorrem em 1-6 horas após a última administração do fármaco (tipicamente na primeira hora após a primeira administração de um novo curso de tratamento). Os sintomas típicos incluem a urticária, angioedema, conjuntivite, rinite, broncospasmo, sintomas gastrintestinais (náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal), anafilaxia ou choque anafilático. As DHRs imediatas são possivelmente induzidas por um mecanismo IgEmediado. O termo reações anafilactóides, previamente utilizado em casos de DHRs não-ige-mediadas que simulam a anafilaxia, foi abandonado em algumas recomendações, devendo ser usado preferencialmente o termo DHRs não alérgicas. As DHRs não-imediatas ocorrem em qualquer período após 1 hora da administração inicial do fármaco. Sintomas comuns incluem exantema maculopapular e urticária retardada. Frequentemente está associado a um mecanismo de alergia tardio dependente de células-t. 5

6 Imediata (< 1h) Não imediata (> 1h) Tardia Urticária (imediata) Acelerada Exantemas (tardios) Horas Dias Figure 1 - Cronologia das DHRs. Definir um cut-off de 1 hora (entre as reações imediatas e não-imediatas), pode não refletir suficientemente a extensão das reacções do tipo imediato determinadas patofisiologicamente até 6 horas (tardias) e as manifestações de tipo tardia que se iniciam ocasionalmente entre as 8 e as 12 horas (aceleradas). No entanto, esta abordagem facilita a comparação de estudos e deve ajudar a melhorar e validar as técnicas diagnósticas. A via de administração, metabolitos dos fármacos ou a presença de co-fatores ou de fármacos concomitantes que alterem as DHRs devem ser tidos em conta ao considerar esta classificação. 6

7 Mecanisticamente: as DHRs podem ser definidas como alérgicas (Tabela) e não alérgicas: Tipo Tipo de resposta imunológica Patofisiologia Sintomas clínicos Cronologia típica da reação I IgE Desgranulação de mastócitos e basófilos II IgG e complemento Citotoxicidade dependente de IgG e complemento Choque anafilático, angioedema, urticária, broncospasmo Citopenia Dentro de 1-6 horas após a última toma do fármaco 5-15 dias após o início do fármaco III IgM ou IgG e complemento ou FcR Deposição de complexos imunes Doença do soro, urticária, vasculite 7-8 dias para a doença do soro/ urticária 7-21 dias após o início do fármaco para a vasculite IVa Th1 (IFNγ) Inflamação monocítica Eczema 1-21 dias após o início do fármaco IVb Th2 (IL-4 e IL-5) Inflamação eosinofílica Exantema maculopapular (EMP), DRESS 1 a vários dias após o início do fármaco para o EMP 2-6 semanas após o início do fármaco para o DRESS IVc Células T citotóxicas (perforina, granzima B, FasL) Morte dos queratinócitos mediada por CD4 ou CD8 Exantema maculopapular, SJS / TEN, exantema pustular 1-2 dias após o início do fármaco para a erupção fixa com fármacos 4-28 dias após o início do fármaco para o SJS / TEN IVd Células-T (IL-8/CXCL8) Inflamação neutrofílica Pustulose exantemática generalizada aguda Tipicamente 1-2 dias após o início do fármaco (mas pode ser mais longo) DRESS: Reação medicamentosa com eosinophilia e sintomas sistémicos (da sigla inglesa, Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms); SJS: Síndrome Stevens-Johnson; TEN : Necrólise Epidérmica Tóxica (da sigla inglesa, Toxic Epidermal Necrolysis); MPE: Exantema maculo-papular (da sigla inglesa, maculo-papular exanthema) (IL-8/ CXCL8) 7

8 PATOFISIOLOGIA As alergias a fármacos são reações adversas onde anticorpos e/ou células T ativadas são dirigidos contra os fármacos ou um dos seus metabolitos. As DHRs imediatas alérgicas ocorrem devido à produção de IgE por linfócitos B específicos para o antigénio, após sensibilização. Depois de uma exposição subsequente ao fármaco, o antigénio (provavelmente um complexo hapteno-proteína) liga-se à IgE na superfície de mastócitos e basófilos, estimulando a libertação de mediadores preformados (p. ex.: histamina, triptase, algumas citocinas como o TNFα) e a produção de novos mediadores (p. ex.: leucotrienos, prostaglandinas, cininas, outras citocinas). As DHRs alérgicas não-imediatas são sobretudo mediadas através da ação de linfócitos-t. De acordo com a hipótese do hapteno, de forma a desencadear uma reação, um fármaco deve agir como um hapteno e ligar-se irreversivelmente a proteínas, gerando um antigénio. Uma hipótese alternativa, o conceito de interação farmacológica com um recetor imune (p-i), sugere que os fármacos podem interagir diretamente com receptores imunológicos (recetores de células T ou moléculas HLA) e ativar as células T através da alteração da fenda MHC-péptido (p. ex.: ligação do abacavir ao HLA-B*5701). Observações: As infeções víricas podem simular DHRs, mas podem também interagir com os fármacos levando a reações ligeiras (p. ex.: rash com ampicilina na infeção por EBV) e graves (p. ex.: ligação entre o HHV-6 e DRESS). O patomecanismo das DHRs não alérgicas (muitas vezes erradamente consideradas como verdadeiras alergias a fármacos) pode incluir: Libertação inespecífica de histamina por mastócitos ou basófilos (p. ex.: opiáceos, meios de contraste iodado e vancomicina). Acumulação de bradicinina (inibidores da enzima de conversão de angiotensina). Ativação do complemento (p. ex.: protamina). Possivelmente uma alteração do metabolismo do ácido araquidónico (p. ex.: aspirina e AINEs). Ação farmacológica de certas substâncias que induzem broncospasmo 8

9 (p. ex.: bloqueadores β, dióxido de enxofre libertado por formulações contendo sulfitos). APRESENTAÇÕES CLÍNICAS DHRs imediatas: tipicamente incluem a urticária, angioedema, conjuntivite, broncospasmo, sintomas gastrintestinais (náuseas, vómitos, diarreia), ou anafilaxia, que pode levar ao colapso cardiovascular (choque anafilático). DHRs não imediatas: frequentemente resultam em sintomas cutâneos variáveis como urticária de início tardio, erupções maculopapulares, erupções fixas a fármacos, vasculite, doenças bolhosas (como a Necrólise Epidérmica Tóxica (TEN, do inglês Toxic Epidermal Necrolysis), Síndrome Stevens-Johnson (SJS) e erupções bolhosas generalizadas fixas a fármacos), pustulose exantemática generalizada aguda (AGEP, do inglês generalized exanthematous pustulosis) e exantemas flexurais e intertriginosos simétricos relacionados com fármacos (SDRIFE, do inglês symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthemas). Os órgãos internos podem ser afetados isoladamente ou com sintomas cutâneos (Síndrome de hipersensibilidade/reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos/síndrome de Hipersensibilidade induzido por fármacos (HSS/ DRESS/DiHS), vasculite, SJS/TEN) e incluem hepatite, insuficiência renal, pneumonite, anemia, neutropenia e trombocitopenia. HISTÓRIA NATURAL Apesar de a resposta por anticorpos IgE não ser permanente, a sensibilização IgE-mediada pode persistir durante anos. A memória das células T parece ser ainda mais forte para as DHRs não imediatas. Portanto, em situações de alergia medicamentosa, recomenda-se a evicção permanente do fármaco implicado e dos fármacos com reatividade cruzada. 9

10 DIAGNÓSTICO O diagnóstico definitivo de uma DHR é, em muitos casos, essencial para instituir medidas preventivas adequadas. Os erros de classificação baseados apenas na história de DHR podem ter consequências nas escolhas de tratamento individualizado e podem ser mais prejudiciais para o doente do que uma avaliação completa de alergia a fármacos. As ferramentas clínicas que permitem um diagnóstico definitivo incluem uma história clínica detalhada, testes cutâneos estandardizados, testes in vitro fiáveis e provas de provocação aos fármacos. O rastreio de indivíduos sem história prévia de reações alérgicas a fármacos não é recomendado. Quando avaliar? Quando existe história prévia de DHR e o fármaco é necessário, não havendo um alternativo estruturalmente não relacionado e igualmente eficaz, e se a razão entre risco/benefício é positiva. Quando existe história prévia de DHR grave para outros fármacos (a melhor maneira de proteger o doente é encontrar os agentes responsáveis). Quando NÃO avaliar? Em casos sem nexo de causalidade para alergia ao fármaco (sintomatologia ou cronologia não compatíveis, manutenção da toma do fármaco sem novas reações ou ocorrência de reação sem a toma do fármaco). Diagnóstico alternativo (p. ex.: erupção por herpes vírus, urticária crónica). Com realização de provocação ao fármaco em caso de reação grave: reações não controláveis ou potencialmente fatais. Timing A avaliação de alergia deve ser feita idealmente 4-6 semanas após a resolução completa de todos os sintomas clínicos. 10

11 Não Possível hipersensibilidade a fármacos? Sim Sim Testes cutâneos disponíveis*? Positivos Resultados? Negativos Não Não Prova de provocação ao fármaco disponível*? Sim Negativa Resultado? Positiva * Os testes biológicos atualmente disponíveis para diagnosticar alergia a fármacos têm baixa sensibilidade. ** Na ausência de contraindicações (caixa 6). *** Se não houver alternativa disponível (p. ex.: relaxantes neuro-musculares, quimioterápicos), a readministração do fármaco é permitida sob vigilância apertada, considerando o uso de premedicação e/ou dessensibilização. 11

12 I. História clínica (p. ex.: registada no questionário EAACI-DAIG/ ENDA): Sintomatologia: se é compatível com DHR. Cronologia dos sintomas: exposição prévia, relação temporal entre a última dose e o início de sintomas, efeitos da cessação do tratamento Toma de outros medicamentos: quer durante a reação, quer fármacos da mesma classe tomados posteriormente. Antecedentes médicos: incluindo alergias prévias ou outras condições médicas como urticária/rinossinusite crónicas que podem ser agravadas pela toma de certos fármacos (p. ex.: aspirina e anti-inflamatórios nãoesteróides (AINEs) não seletivos da COX-2). 12

13 II. Testes cutâneos Para as DHRs imediatas, os testes cutâneos por picada são recomendados para o estudo inicial, dada a sua simplicidade, rapidez, baixo custo e elevada especificidade. Os testes intradérmicos são realizados quando os testes cutâneos por picada são negativos, tendo uma maior sensibilidade. A sensibilidade e valores preditivos variam e parecem ser bons para as DHRs imediatas para antibióticos ß lactâmicos, relaxantes neuromusculares (NMBA, do inglês neuromuscular blocking agentes), sais de platina e heparinas, mas moderados a baixos para maioria dos outros fármacos. Para as DHRs não imediatas, devem ser realizados testes epicutâneos e/ou intradérmicos com leitura tardia. 13

14 Para muitos fármacos, não há estudos suficientes ou a literatura existente é controversa no que diz respeito às condições estandardizadas e validadas para a realização dos testes. No caso de o fármaco não estar disponível numa forma reativa adequada, geralmente pelo facto de a substância imunogénica ser o derivado metabólico e não o fármaco em si, as provas de provocação são necessárias para confirmar o diagnóstico. III. Provas de provocação a fármacos A prova de provocação a fármacos é o gold standard para a identificação do fármaco responsável pela DHR. Ela pode confirmar ou excluir uma DHR ou demonstrar tolerância a um fármaco em relação ao qual haja menor suspeição. É especialmente necessária para os AINEs, anestésicos locais, antibióticos que não os ß-lactâmicos e antibióticos ß-lactâmicos quando os testes cutâneos são negativos. Quando a história clínica tem um valor preditivo positivo favorável, as provas de provocação a fármacos podem ser realizadas diretamente com um fármaco alternativo. A via oral é a preferencial, sempre que possível. São recomendadas as seguintes precauções e contraindicações para a prova de provocação a fármacos: As provas de provocação a fármacos estão contraindicadas em DHRs não controláveis ou potencialmente fatais: - reações cutâneas graves (ex.: SJS, TEN, DRESS, vasculite, AGEP). - reações sistémicas (ex.: DRESS), envolvimento de órgãos internos, reações hematológicas. - na anafilaxia podem ser realizadas após avaliação do risco/benefício. As provas de provocação a fármacos não estão indicadas quando: - a probabilidade de o fármaco suspeito ser necessário é baixa e existem várias alternativas não estruturalmente relacionadas. - doença grave concomitante ou gravidez (exceto se o fármaco for essencial nessa doença ou necessário durante a gravidez ou parto). 14

15 As provas de provocação a fármacos devem ser realizadas sob as mais elevadas condições de segurança: - pessoal treinado: conscientes dos testes, preparados para identificar sinais precoces de uma reação positiva e preparados para tratar reações potencialmente fatais. - equipamento de ressuscitação de emergência disponível. Observações: Uma prova de provocação a fármacos negativa não prova a tolerância ao fármaco no futuro; no entanto, o valor preditivo negativo (VPN) das provas de provocação a fármacos, por exemplo, com ß-lactâmicos (94-98%) ou AINEs (acima de 96%) parece ser elevado. Dessensibilização através da prova, como causa de prova de provocação a fármacos falsa-negativa, é mencionada, mas não parece haver referência na literatura existente. No que respeita a alergia aos ß-lactâmicos, a ressensibilização após uma prova de provocação a fármacos negativa (isto é, uma conversão para um teste cutâneo positivo) é reportada (entre 0,9% e 27,9%). Um novo teste (2-4 semanas depois) em doentes com reações imediatas graves e resultados negativos na primeira avaliação é opcional (não consensual). IV. Testes biológicos IgE específica para o fármaco: frequentemente não disponíveis ou sem evidência de ensaios validados para a maioria dos fármacos. Os ensaios validados frequentemente pecam em sensibilidade mas são considerados razoavelmente específicos (>90%). Os testes de inibição quantitativa podem explorar reatividades cruzadas in vitro entre vários fármacos, embora o seu resultado clínico não esteja completamente validado. Triptase e Histamina: em casos de anafilaxia, a quantificação sérica de histamina e/ou triptase podem confirmar o envolvimento de basófilos e mastócitos, independentemente da causa da desgranulação. Reações alérgicas tipo II e III induzidas por fármacos: podem ser realizados o teste de Coombs, testes de hemólise in vitro, fatores do complemento e de imunocomplexos circulantes. O doseamento 15

16 de IgM ou IgG específicos para o fármaco apenas têm interesse em casos de citopenia induzida por fármacos, DHRs tipo III a vacinas ou alergias a dextranos, embora a sensibilidade destes testes seja desconhecida. Marcadores genéticos: O rastreio do HLA B*5701 reduz o risco de DHRs ao abacavir e é mandatório antes de iniciar tratamento (valor preditivo positivo 55% e valor preditivo negativo 100% se os testes epicutâneos são negativos). As DHRs à carbamazepina em chineses Han estão associadas ao HLA B*1502. Ensaios envolvendo células T: promissores, mas existem apenas em laboratórios especializados. Testes de ativação de basófilos: promissores, mas estão atualmente a ser validados para certos fármacos. ABORDAGEM Medidas gerais A anafilaxia deve ser tratada imediatamente e de forma apropriada e todos os fármacos suspeitos devem ser suspensos. Em reações não anafiláticas o fármaco suspeito deve ser suspenso se os riscos de manter o tratamento superarem os benefícios, e sempre que estejam presentes sinais de perigo/gravidade (ver abaixo). As medidas de prevenção geral incluem a notificação à Unidade de Farmacovigilância. Medidas de prevenção individuais Uma lista de fármacos a evitar e possíveis alternativas, atualizada regularmente, deve ser fornecida aos doentes com DHRs. A procura de alternativas pode requerer provas de provocação a fármacos em meio hospitalar quando as alternativas pertencem à mesma classe farmacológica. Os antecedentes de alergia medicamentosa devem ser perguntados a todos os doentes por todos os clínicos antes de uma prescrição; este aspeto é essencial do ponto de vista médico e médico-legal. Medidas preventivas através do uso de pré-medicação (p. ex.: injeção lenta e pré-tratamento com glucocorticoides e antihistamínicos H1) são úteis sobretudo para DHRs não alérgicas, mas os corticoides e 16

17 antihistamínicos H1 podem não ser fiáveis na prevenção de anafilaxia IgE-dependente. Dessensibilização a fármacos A dessensibilização a fármacos é definida como a indução de um estado temporário de ausência de resposta / tolerância a um composto responsável por uma DHR. A dessensibilização deve ser considerada quando o fármaco responsável é essencial e quando não existem alternativas ou quando estas não são satisfatórias: Sulfonamidas em doentes infetados pelo VIH. Alergia a quinolonas em alguns doentes com fibrose quística. Infeções graves com alergia a antibióticos ß-lactâmicos ou antituberculosos. Alergia à vacina contra o tétano. Hemocromatose com alergia à desferoxamina. Agentes quimioterápicos baseados em taxanos e sais de platina. Anticorpos monoclonais utilizados em várias neoplasias hematológicas e não hematológicas. Hipersensibilidade a aspirina e AINE em doentes com necessidade destes fármacos para tratamento de patologia cardíaca ou reumatológica. Observações: É recomendada a utilização de protocolos já existentes e previamente aplicados com sucesso. A dessensibilização à aspirina como intervenção terapêutica na doença respiratória exacerbada pela aspirina ou polipose nasal pode ser considerada em doentes asmáticos selecionados. A literatura sobre dessensibilização em DHRs não imediatas é menos extensa e mais controversa. 17

18 Sinais de alerta Rapidamente procurar por SJS: Síndrome Stevens-Johnson; TEN : Necrólise Epidérmica Tóxica (da sigla inglesa, Toxic Epidermal Necrolysis); HSS: Síndrome de Hipersensibilidade (da sigla inglesa Hypersensitivity Syndrome); DRESS: Reação medicamentosa com eosinophilia e sintomas sistémicos (da sigla inglesa, Drug reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms); DIHS: Síndrome de Hipersensibilidade induzida por fármacos (da sigla inglesa, Drug-induced Hypersensitivity Syndrome) 18

19 Lista de abreviaturas AAAAI: Academia Americana de Alergia Asma e Imunologia. ACAAI: Colégio Americano de Alergia Asma e Imunologia. AGEP: Pustulose exantemática generalizada aguda. CD: Cluster de diferenciação. DAIG: Grupo de Interesse de Alergia Medicamentosa. DHR(s): Reacção(ões) de hipersensibilidade a fármacos. DPT(s): Prova(s) de provocação a fármacos. EAACI: Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica. ENDA: Rede Europeia de Alergia a fármacos. EBV: Vírus Epstein Barr. HHV: Vírus Human Herpes. HLA: Antigénio leucocitário humano HSS/DRESS/DiHS: Síndrome de Hipersensibilidade / Reacção medicamentosa com Eosinofilia e Sintomas Sistémicos/ Síndrome de Hipersensibilidade induzido por fármacos. icaall: Colaboração Internacional em Asma, Alergia e Imunologia. ICON: CONsenso Internacional. IgE: Imunoglobulina E. MCH: Complexo major de histocompatibilidade. MPE: Exantema maculopapular. NMBA: Relaxantes neuromusculares. NPV: Valor preditivo negativo. NSAID(s): Anti-inflamatório(s) não-esteróides. SDRIFE: Exantemas flexurais e intertriginosos simétricos relacionados com fármacos. SJS: Síndrome Stevens-Johnson. TEN: Necrólise Epidérmica Tóxica. TNFα: Factor de necrose tumoral alfa. WAO: Organização Mundial de Alergia. 19

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