TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS

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1 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS

2 O conteúdo desta obra é de inteira responsabilidade de seu(s) autor(es). Produzido por Segmento Farma Editores Ltda., sob encomenda de SOBRAFO, em maio de MATERIAL DE DISTRIBUIÇÃO EXCLUSIVA À CLASSE FARMACÊUTICA. Rua Anseriz, 27, Campo Belo São Paulo, SP. Fone: Cód. da publicação:

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4 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Proibida a reprodução total ou parcial desta obra, por qualquer sistema, sem prévio consentimento da Segmento Farma Editores Ltda. TODOS OS DIREITOS RESERVADOS À SEGMENTO FARMA EDITORES. DADOS INTERNACIONAIS DE CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO (CIP) GATO, Maria Inês Rodrigues (coord.) C755 Transplante de células-tronco hematopoéticas: introdução para farmacêuticos / Coodernação e revisão Maria Inês Rodrigues Gato; Autores Amanda Nascimento dos Reis, Andrea Tofani, Carolina Ferreira dos Santos et al. São Paulo: Segmento Farma, p., il. Inclui bibliografia ISBN 1. Células-tronco hematopoéticas - Transplante. I. Reis, Amanda Nascimento dos. II. Tofani, Andrea. III. Santos, Carolina Ferreira dos. IV. Título. CDD Índice para catálogo sistemático 1. Sistema hematopoético-lítico Células-tronco: Transplante IMPRESSO NO BRASIL 2018

5 Coordenação e revisão Maria Inês Rodrigues Gato Autores Amanda Nascimento dos Reis Andrea Tofani Carolina Ferreira dos Santos Cintia Vecchies Morassi Douglas Coutinho Ribeiro da Costa Fumiko Takahashi Ito Maria Inês Rodrigues Gato Paula Ferreira Castro Paulo Roberto Villa Rodrigo Spineli Macedo

6 Colaboradores Anselmo Rodrigues dos Santos Bruna de Abreu Dias Costa Camila Ragonha Enciso Carlos Henrique Moreira Da Cunha Christopher Lucas Negrete Danilo Belchior Ponciano Jaqueline Soares de Moraes Lima Jefferson Silva Martins Larissa Sabino Lygia Leão Fernandes Mariana Perez Esteves Silva Nathalia Gonsalez Lainetti Samanta Oliveira da Silva

7 Realização: Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia Gestão Presidente: Mário Jorge Sobreira da Silva Vice-presidente executivo: Pablicio Nobre Gonçalves Vice-presidente técnico-científico: Ney Moura Lemos Pereira Diretor técnico-científico: Elaine Lazzaroni Moraes Diretora de comunicação: Annemeri Livinalli Diretora administrativo-financeira: Mayde Seadi Torriani Diretor de assuntos regionais: Rafael Oscar Risch Diretora secretária: Cláudia Lara Fonseca

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9 Sumário Apresentação Prefácio Agradecimentos Introdução Mobilização Condicionamento Prevenção e tratamento de complicações infecciosas Prevenção e tratamento de complicações não infecciosas Transplante de células-tronco hematopoéticas em pediatria Uso e acesso a medicamentos na pós alta hospitalar

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11 Apresentação No momento atual, com o surgimento de novos centros de transplante de células-tronco hematopoéticas e sendo esta uma modalidade complexa de terapia, identificou-se a necessidade de haver profissionais farmacêuticos integrados e capazes de garantir maior segurança ao paciente durante todo o tratamento. No intuito de aprimorar os conhecimentos em transplante de células- -tronco hematopoéticas (TCTH), a Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia (SOBRAFO) idealizou a elaboração do material intitulado Transplante de células-tronco hematopoéticas: introdução para farmacêuticos, fruto do esforço de farmacêuticos com experiência em TCTH e que atuam em centros de referência. O conteúdo visa a auxiliar a busca de informações de forma prática e objetiva e contribuir com o aprimoramento e consolidação do farmacêutico na equipe multiprofissional. Esta edição está organizada em sete capítulos, os quais abrangem os princípios básicos do transplante e a atuação do farmacêutico clínico. Esperamos que o conteúdo deste material seja fonte para aprendizado e consulta no dia a dia do profissional farmacêutico que atua ou que tenha interesse na área de Farmácia Clínica e Atenção Farmacêutica em TCTH. Maria Inês Rodrigues Gato Coordenadora Ex-diretora técnico-científica da SOBRAFO

12 Prefácio O transplante de células tronco-hematopoéticas (TCTH) foi regulamentado no Brasil em 1997, pela publicação da Lei n o Para a realização do procedimento, além da existência de infraestrutura adequada, é fundamental que haja uma equipe multiprofissional altamente especializada. O farmacêutico exerce papel importante no TCTH, não apenas por ser o responsável pelo preparo dos medicamentos utilizados no procedimento, mas também por contribuir clinicamente para efetividade, qualidade e segurança do paciente transplantado. Para tanto, é fundamental que o profissional compreenda plenamente conceitos, modalidades e aplicações desta modalidade de tratamento. Neste sentido, é extremamente oportuna a publicação do presente material. A obra foi estruturada em sete capítulos que objetivam, de forma sistematizada, instrumentalizar os farmacêuticos para a atuação no TCTH. Além das principais definições, o texto apresenta os esquemas terapêuticos utilizados em cada etapa do procedimento e as estratégias que podem ser empregadas em casos de complicações relacionadas ao tratamento. Trata-se de um importante material de consulta para profissionais farmacêuticos que atuam na área e de uma ótima referência para alunos de graduação e pós-graduação. A excelência do conteúdo apresentado neste material é resultado da participação de diversos farmacêuticos com vasta experiência no acompanhamento de pacientes em TCTH. Em nome da diretoria da SOBRAFO, agradeço imensamente a disponibilidade e a generosidade de cada um dos colaboradores desta obra. Espero que o presente material possa contribuir fortemente para a qualificação da atuação do farmacêutico na área de transplante. Uma ótima leitura! Mario Jorge Sobreira da Silva, D.Sc, Farmacêutico chefe da Divisão de Ensino do Instituto Nacional de Câncer Presidente da Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia (SOBRAFO)

13 Agradecimentos A Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia agradece à Comissão de Farmácia em TCTH, que vislumbrou e encabeçou esse projeto. Aos autores, que cuidadosamente selecionaram os temas dos capítulos e desenvolveram o conteúdo. Àqueles que deram apoio à elaboração do conteúdo, direta ou indiretamente, aqui listados como colaboradores. Diretoria SOBRAFO

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15 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Introdução DEFINIÇÃO O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é uma modalidade de tratamento para algumas doenças que afetam principalmente as células do sangue, como as doenças linfoproliferativas e as mieloproliferativas, em hemoglobinopatias e em outras doenças malignas e benignas. O TCTH tem como objetivo substituir a medula óssea doente por células normais, que podem ser do próprio paciente (autólogo) ou de doador (alogênico aparentado ou não aparentado) e que vai reconstituir uma medula saudável. É na medula óssea que se encontram em maior quantidade as células-tronco hematopoéticas (CTH), responsáveis pela geração das células sanguíneas (eritrócitos, leucócitos e plaquetas). 1 HISTÓRICO Apesar do TCTH ter sido idealizado há mais de 100 anos, o primeiro procedimento somente aconteceu com sucesso em humanos a partir da década de 1960, evoluindo consideravelmente nos últimos 50 anos após a identificação do complexo principal de histocompatibilidade (do inglês, Major Histocompatibility Complex MHC). Após intensos estudos com modelos experimentais, estabeleceram-se as bases para realização do TCTH. Além disso, o reconhecimento da doença do enxerto contra hospedeiro (DECH) e suas consequentes alterações imunológicas, bem como a associação com infecções, foram fundamentais para o avanço desta modalidade. A descoberta desse sistema permitiu a realização do transplante alogênico a partir de irmãos compatíveis e de doadores não aparentados. 1,2 SISTEMA DE HISTOCOMPATIBILIDADE Os genes do sistema antígeno leucocitário humano (do inglês, Human Leukocyte Antigens HLA) estão entre os fatores genéticos que exercem maior influência no resultado do transplante. As moléculas HLA estão presentes na superfície de todas as células nucleadas, e as características genéticas de cada indivíduo são herdadas dos pais (50% de cada). Os diferentes antígenos do sistema HLA estão presentes no MHC, que é dividido em três subclasses: o MHC I (onde estão presentes os genes HLA A, B e C); o MHC II (HLA DR, DQ e DP); e o MHC III, em que os genes são responsáveis pelo sistema complemento. Todos estes genes estão codificados no braço curto do cromossomo 6. 1 A diferença entre os sistemas HLA é responsável pelas reações imunes decorrentes do tecido enxertado de um indivíduo 15

16 Até : Brown Sequard Medula óssea oral 1937: Schretzenmayr Medula óssea intramuscular (IM) 1939: Infusão de 18 ml de medula óssea Década de 1950 Transplante de medula óssea com altas doses de irradiação executado em cães Descrição do sistema HLA em humanos Realização de TCTH com suceso em pacientes com leucemia linfoblástica aguda Década de 1960 Estabelecida a importância da compatibilidade e do resultado do transplante Início dos estudos clínicos para TCTH alogênico com doador irmãos idênticos TCTH executado com sucesso em doença não maligna Introduzida a ciclofosfamida como alternativa à irradiação em regime de condicionamento de TCTH Década de 1970 Estabelecido o efeito enxerto contra o tumor Executado com sucesso o primeiro TCTH a partir de doador não aparentado Introduzido o inibidor de calcineurina na prevenção do DECH Década de 1980 Avanços em processamento/criopreservação de células tronco Introduzido o bussulfano como alternativa à irradiação em regime de condicionamento de TCTH Combinação de ciclofosfamida e de metotrexato mostrou eficácia na prevenção de DECH 1988: primeiro transplante de cordão umbilical realizado com sucesso Década de 1990 Realizado o primeiro armazenamento do cordão umbilical coletado Realizado o primeiro transplante de duplo cordão umbilical Executado com sucesso estudo clínico de TCTH alogênico de células tronco periféricas Década de 2000 Aberto estudo clínico para TCTH de duplo cordão umbilical Banco de cordão excede em 300 mil unidades no mundo Década de 2010 O número de TCTH realizado ultrapassa a marca de um milhão Aproximadamente 20 milhões de doadores registrados em bancos mundiais Figura 1. Histórico do TCTH no mundo 5 16

17 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS (doador) a outro (receptor). O reconhecimento da ação fundamental da alogenicidade das moléculas deste sistema na evolução pós-transplante levou à necessidade da identificação das variantes alélicas dos genes HLA, ou de seus produtos, e esta informação permite a escolha criteriosa de doadores. 2 É critério para seleção de doadores a realização da tipagem de alta resolução para os loci HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 para a busca de potenciais doadores alogênicos (Quadro 1). A compatibilidade HLA conforme MHC I e II é testada analisando os oito genes alélicos (HLA-A, B, C e DRB1) ou os 10 genes alélicos (HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1). Quando os oito ou 10 alelos são compatíveis/idênticos entre doador e receptor, são denominados fullmatch 10/10 ou 8/8; porém, quando um ou mais alelos são diferentes, recebem a denominação de mismatch (9/10 ou 7/8), o que pode ocorrer em qualquer um dos loci 4 conforme demonstrado no Quadro 2. Quadro 1. Recomendação para compatibilidade HLA conforme National Marrow Donor Program USA (NMDP) 3 Locus* HLA Compatibilidade Resolução do teste HLA-A Recomendado Alta HLA-B Recomendado Alta HLA-C Recomendado Alta HLA-DRB1 Recomendado Alta HLA-DQA1 Não HLA-DQB1 Incerto Alta HLA-DPA1 Não HLA-DPB1 Incerto *Locus é o local fixo no cromossomo onde está localizado determinado gene ou o marcador genético Quadro 2. Tipagem de HLA e compatibilidade 5 Compatibilidade HLA com Compatibilidade HLA fullmatch mismatch em A loci Receptor Doador loci Receptor Doador HLA-A HLA-A HLA-B HLA-B 10/10 8/8 9/10 HLA-C HLA-C 7/8 DRB1 DRB1 DQ DQ é o par de genes alélicos. 17

18 Transplante Alogênico Aparentado Não aparentado Compatível Com Mismatch Haploidêntico Compatível Com Mismatch Aparentado Compatível Aparentado Singênico Figura 2. Modalidades de TCTH 5 TIPOS DE TCTH Autólogo CTH do próprio paciente. 3 Singênico CTH do irmão gêmeo idêntico. 3 Alogênico CTH de outro doador, podendo ser aparentado ou não aparentado, compatível ou semicompatível (com mismatch). 3 Haploidêntico CTH de doador aparentado com 50% de compatibilidade. 3 Conforme demonstrado no Quadro 3, os riscos de desencadeamento de complicações estão diretamente relacionados ao tipo de transplante realizado. 5 FONTES DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS Medula óssea: a coleta ocorre por meio de punções aspirativas da medula do doador. 3 Células-tronco periféricas: a coleta é realizada por aférese (um equipamento para separar as células necessárias do sangue periférico). Contém mais linfócitos T do que as células coletadas diretamente da medula, aumentado o risco de DECH. 3 Células-tronco de sangue de cordão umbilical: ricas em CTH, porém o volume coletado é pequeno, sendo possível o transplante apenas em crianças ou em pacientes de baixo peso (possibilidade de utilizar um ou mais cordões umbilicais). 3 18

19 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 3. Risco de complicação de acordo com o tipo de transplante Risco relacionado Autólogo Singênico Alogênico Recaída DECH Outras complicações FATORES PARA INDICAÇÃO DO TCTH FATORES DO RECEPTOR 5 Tipo e estágio da doença; Viabilidade do doador; Idade; Performance status (PS): é uma medida relacionada à tentativa de quantificar o bem-estar geral dos pacientes. FATORES DO DOADOR 5 Compatibilidade HLA; Idade (preferencialmente jovem); Sexo (preferencialmente masculino); Tipo sanguíneo e compatibilidade; Se doador feminino, número de gestações/parto (quanto maior o número de partos, maior risco de DECH crônico); Sorologia para citomegalovírus (CMV) e para outras doenças infecciosas como hepatite, vírus da imunodeficiência humana (HIV), toxoplasmose; Etnia compatível. O TCTH na presença de incompatibilidade ABO entre doador e receptor pode levar a complicações, como hemólise intravascular e prolongamento do tempo para enxertia medular. 6 O Quadro 4 apresenta as principais consequências conforme o grau de incompatibilidade. O TCTH é uma modalidade cada vez mais utilizada no tratamento de alterações hematológicas, sejam elas hereditárias ou adquiridas. O Quadro 5 apresenta as principais indicações para o TCTH. 3,5 Quadro 4. Incompatibilidade ABO e consequências 6 Incompatibilidade ABO Doador Receptor Consequências Menor O A, B A,B ou AB AB Hemólise aguda no receptor Relato de aumento de DECH Maior A, B ou AB AB O A,B Aplasia da série vermelha pós-transplante Relato de enxertia prejudicada (rejeição) e aumento de DECH Bidirecional A B B A Hemólise no receptor e aplasia da série vermelha Relato de sobrevida global diminuída Relato de enxertia prejudicada (rejeição) e aumento de DECH 19

20 Quadro 5. Principais indicações de TCTH 3,5 Transplante Autólogo Doenças neoplásicas Mieloma múltiplo Linfoma de Hodgkin Linfoma não-hodgkin Leucemia mieloide aguda Neuroblastoma Câncer de ovário Tumores de células germinativas Outras Doenças Doenças autoimunes Transplante Alogênico Doenças neoplásicas Leucemia mieloide aguda Leucemia linfoblástica aguda Leucemia mieloide crônica Síndrome mielodisplásica (SMD) Doença mieloproliferativa Linfoma de Hodgkin Linfoma não-hodgkin Leucemia linfocítica crônica Mieloma múltiplo Outras Doenças Anemias (aplástica, Fanconi e falciforme) Talassemia maior Epidermólise bolhosa Síndrome de Blackfan Diamond Síndrome de imunodeficiência combinada grave (SCID) Osteopetrose Mucopolissacaridose Doença granulomatosa PROCESSOS DE TCTH Conforme o status da doença, o processo de TCTH pode iniciar alguns meses ou semanas antes da infusão de CTH. Vários outros processos podem seguir em paralelo até a internação para realização do procedimento, como reuniões clínicas para definição do esquema de condicionamento, busca de doador e coleta de CTH. 3 20

21 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Avaliação pré TCTH Processo de TCTH Indicação de TCTH Quimioterapia de resgate Busca de doador Internação para TCTH Mobilização de CTH (doador) Autorização da operadora, se pertinente Implante de cateter Regime de condicionamento (Quimioterapia/Radioterapia) Infusão de CTH Inicio da imunossupressão TCTH: transplante de células-tronco hematopoéticas; CTH: células-tronco hematopoéticas. Figura 3. Modelo de processo de TCTH alogênico 3 AVALIAÇÃO MULTIPROFISSIONAL A avaliação pré-tcth deve ser realizada pela equipe multiprofissional para acompanhamento durante e após o processo do transplante: 3 EQUIPE MÉDICA 3 Pode ser realizada por diversas especialidades, como geriatria, psiquiatria, nutrologia, além da hematologia; Avalia condições físicas e funções orgânicas; Identifica todos os procedimentos prévios, como cirurgias e transfusões; Avalia os riscos do procedimento de TCTH conforme score de risco. ODONTOLOGIA 3 Realiza a avaliação dentária para identificação de potenciais riscos de complicações no processo de TCTH (por exemplo: maior risco de mucosite); Realiza procedimentos prévios resolutivos para prevenção de complicações durante o TCTH (por exemplo: extração dentária); Desenvolve plano de cuidado para intervenções se complicações durante o TCTH (por exemplo: laserterapia). 21

22 NUTRIÇÃO 3 Avalia estado nutricional; Avalia e informa à equipe e ao paciente sobre potencial intervenção durante TCTH e garante nutrição adequada e segura, como na indicação de nutrição parenteral ou de introdução de sonda. EQUIPE DE ENFERMAGEM 3 Avalia potenciais riscos de complicações; Orienta paciente e familiar sobre os processos de TCTH e os procedimentos de enfermagem; Orienta sobre os cuidados e as políticas institucionais. PSICOLOGIA 3 Avalia estado mental e desenvolve estratégias de manejo (paciente e/ou acompanhantes e familiares); Avalia o estado cognitivo para acompanhamento do desenvolvimento e/ou de atraso da função de pacientes pediátricos. SERVIÇO SOCIAL 3 Avalia a necessidade de suporte durante o TCTH (por exemplo: vagas em casas de apoio, transportes); Identifica recursos de assistência financeira. FARMÁCIA 3 Avalia os medicamentos em uso; Identifica comorbidades e tratamentos prévios; Identifica alergia a medicamentos e tipo de reação que decorre do uso destes (incluindo corantes e intolerância à lactose); Avalia o uso de suplementos e de medicina alternativa; Identifica os hábitos de rotina do paciente (tabagismo, etilismo, horas de sono e horários habituais de refeições e alimentares); Identifica a dificuldade de ingestão de medicamentos orais, como deglutição, necessidade de adição de flavorizantes e aquisição de medicamentos manipulados; Identifica os acompanhantes para orientações; Confirma a posse do cartão Sistema Único de Saúde (SUS) para retirada de medicamentos para uso domiciliar que constam da Relação Estadual de Medicamentos do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica. OUTROS PROFISSIONAIS 3 Terapeuta ocupacional; Especialista em infertilidade; Educadores (pacientes pediátricos). 22

23 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Referências 1. Figueiredo MS, Kerbauy J, Lourenço DM. Guia de Hematologia Unifesp. São Paulo. Editora Manole; Bray RA, Hurley CK, Kamani NR, Woolfrey A, Müller C, Spellman S, et al. National marrow donor program HLA matching guidelines for unrelated adult donor hematopoietic cell transplants. Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(9): American Society of Health-System Pharmacists, Inc. and American College of Clinical Pharmacy - BCOP. Hematopoietic Stem Cell Transplantation/Blood and Marrow Transplantation Spellman SR, Eapen M, Logan BR, Mueller C, Rubinstein P, Setterholm MI; National Marrow Donor Program; Center for International Blood and Marrow Transplant Research, et al. A perspective on the selection of unrelated donors and cord blood units for transplantation. Blood. 2012;120(2): American Society for Blood and Marrow Transplantation. Beyond fundamentals of hematopoietic cell transplantation training course. Florida: ASBMT; Stussi G, Muntwyler J, Passweg JR, Seebach L, Schanz U, Gmür J, et al. Consequences of ABO incompatibility in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2002;30(2):

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25 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Mobilização INTRODUÇÃO As células-tronco hematopoéticas expressam inúmeras moléculas de adesão celular, tais como CXCR4, VLA4, c-kit, CD62L, CD44, e são conhecidas por migrarem para a medula óssea por um efeito de quimiotaxia, produzido localmente pelas células estromais. Uma vez na medula óssea, os receptores das células-tronco hematopoéticas ajudam a fixá-las à sua matriz. 1 A mobilização consiste na utilização do fator estimulante de colônia de granulócitos (do inglês, Granulocyte-Colony Stimulating Factor G-CSF) e/ou de quimioterapia mielossupressora (não é necessário para doadores sadios), com o objetivo de aumentar a quantidade de células-tronco e mobilizá-las da medula óssea para o sangue periférico. As vantagens da mobilização de células-tronco periféricas incluem recuperação hematopoética mais rápida e melhor reconstituição imunológica, por ser um processo de coleta menos invasivo comparado com o de obtenção de células-tronco da medula óssea. 2 A coleta de número adequado de células-tronco hematopoéticas por meio da aférese é essencial para o transplante; o número considerado ideal é de 5,0 x 10 6 células CD34+/Kg, porém o mínimo necessário é de 2,0 x 10 6 células CD34+/kg. 3 25

26 REGIMES DE MOBILIZAÇÃO No Quadro 1, apresentamos os principais esquemas de mobilização. Na coluna de toxicidade foram mencionadas apenas as reações de maior relevância. Quadro 1. Regimes de mobilização Protocolo Toxicidade Observação Filgrastim (G-CSF) 4 A dose habitualmente prescrita é de 10 mcg/ kg/dia, administrada por injeção subcutânea, com leucaférese a partir do D5 Toxicidade pulmonar, trombose (infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral), esplenomegalia A coleta de células-tronco é mantida diariamente, até que seja obtida contagem adequada ICE 5 Etoposídeo 100 mg/m² IV do D1 ao D3 Ifosfamida mg/m² IV em 24h no D2 Mesna mg/m 2 IV em 24h no D2 (associada à ifosfamida) Carboplatina AUC 5 IV no D2 G-CSF 10 mcg/kg do D5 ao D12 O ciclo se repete a cada 14 dias Cistite hemorrágica devido à alta dose de ifosfamida 5 A associação de mesna e de hidratação durante a infusão da ifosfamida diminui a incidência de cistite hemorrágica 5 Atenção à dose de carboplatina, pois possui dose máxima de 800 mg Ciclofosfamida em altas doses + G-CSF 6 Ciclofosfamida 60 mg/kg IV por 2 dias5 Cistite hemorrágica devido à ciclofosfamida A associação de mesna e de hidratação durante a infusão da ciclofosfamida diminui a incidência de cistite hemorrágica 6 (Vinorelbina + Ciclofosfamida) 6 Vinorelbina 25 mg/m 2 no D1 Ciclofosfamida 1500 mg/m 2 no D2 G-CSF 10 mcg/kg/dia administrado a partir do D4 Neurotoxicidade e alterações cardiovasculares 6 Vinorelbina 35 mg/m 2 no D1 G-CSF 10 mcg/kg via subcutânea, dividido em duas doses diárias do D4 até a coleta 5 Neurotoxicidade e alterações cardiovasculares 5 DHAP 6 Cisplatina 100 mg/m 2 IV infusão contínua de 24h no D1 Citarabina: mg/m 2 IV em infusão de 3 horas, sendo 2 doses 12/12 h no D2 Após término da infusão de cisplatina: dexametasona 40 mg VO ou IV D1-D4 O ciclo se repete a cada 3 a 4 semanas Complicações neurológicas e insuficiência renal aguda 6 Hidratação venosa vigorosa no dia da cisplatina 7 26

27 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS FATORES QUE PODEM INFLUENCIAR NA MOBILIZAÇÃO Filgrastim com ou sem quimioterapia em altas doses, associado à coleta de células- -tronco hematopoéticas, é utilizado com sucesso na mobilização; o número de células mobilizadas é fator primordial para o sucesso do transplante. No entanto, uma parcela de pacientes não consegue mobilizar a quantidade suficiente de células, e existem fatores preditivos para estes. A falha na mobilização pode estar relacionada a diversos fatores, entre eles: 8 Número de esquemas quimioterápicos a que o paciente foi submetido pré- -TCTH; Utilização de alguns medicamentos, como carmustina, melfalana, lenalidomida, imatinibe, fludarabina e outros análogos de purina; Uso de regimes intensos de quimioterapia, como hyper-cvad (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, metotrexato e citarabina); Realização de radioterapia em altas doses; Idade acima de 60 anos; Status da doença; Contagem de plaquetas menor que 100 x 10 9 /L; Diagnóstico: pacientes com linfoma são piores mobilizadores quando comparados com pacientes com mieloma múltiplo; Contagem de CD34+ em sangue periférico antes da aférese; Envolvimento da medula óssea ou celularidade < 30% no momento da mobilização. Para pacientes que falharam aos esquemas convencionais de mobilização, a abordagem mais promissora é o uso de plerixafor, que permite mobilizar quantidade suficiente de CD34+ em 70% dos casos. Plerixafor é um antagonista seletivo do receptor CXCR4, que está envolvido em processos de fixação das células-tronco hematopoéticas na medula óssea. Com o bloqueio do receptor CXCR4, ocorre a regulação negativa dos processos de adesão, o que gera o recrutamento das células-tronco da medula óssea para a circulação sanguínea, possibilitando a coleta de CD34+. O plerixafor é administrado por via subcutânea na dose de 0,24 mg/kg/dia por até quatro dias, sendo necessário ajuste de dose por função renal. O momento de início da coleta é crucial para otimizar o rendimento do número de células. Estima-se que o paciente deva ser encaminhado para aférese em 6 a 11 horas após a aplicação do plerixafor, quando atinge seu pico sérico (C máx ) e, consequentemente, um pico de CD

28 Referências 1. Wilson A, Trumpp A. Bone-marrow haematopoietic-stem-cell niches. Nat Rev Immunol. 2006;6(2): Cottler-Fox MH, Lapidot T, Petit I, Kollet O, DiPersio JF, Link D, Devine S. Stem cell mobilization. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003: Barban A. Análise da mobilização e resultados do transplante de células-tronco hematopoiéticas autogênico (TCTHa) com alta hospitalar precoce nos portadores de doenças hematológicas f. Monografia (Especialização) - Curso de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo; MY Ali, Y Oyama, J Monreal, JN Winter, MS Tallman, SF Williams, et al. Ideal or actual body weight to calculate CD34+ cell doses for autologous hematopoietic stem cell transplantation? Bone Marrow Transplant. 2003;31(10): Ping Zhou, Peng Liu, Sheng-Yu Zhou, Xiao-Hui He, Xiao-Hong Han, et al. Ifosfamide, Cisplatin or Carboplatin, and Etoposide (ICE)-based Chemotherapy for Mobilization of Autologous Peripheral Blood Stem Cells in Patients with Lymphomas. Chin Med J (Engl). 2015;128(18): Mel SD, Chen Y, Lin A, Yap ES, Soh TG, Mah J, et al. Vinorelbine-Cyclophosphamide Compared to Cyclophosphamide in Peripheral Blood Stem Cell Mobilization for Multiple Myeloma. BMJ. 2015;126(23): Pavone V, Gaudio F, Guarini A, Perrone T, Zonno A, Curci P, Liso V. Mobilization of peripheral blood stem cells with high-dose cyclophosphamide or the DHAP regimen plus G-CSF in non-hodgkin s lymphoma. Bone Marrow Transplant. 2002;29(4): Mozobil [bula]. São Paulo: Genzyme do Brasil Ltda;

29 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Condicionamento INTRODUÇÃO Após a avaliação do paciente e de sua patologia, uma proposta de tratamento é elaborada. Definidos a escolha da fonte para o transplante das células-tronco hematopoéticas (CTH), o tipo de mobilização e a forma de coleta destas células, determina-se o regime de condicionamento. Geralmente, são utilizadas altas doses de antineoplásicos associados ou não à radioterapia, que serão administrados nos dias que antecedem a infusão de CTH. A escolha do melhor regime de condicionamento, de modo geral, deve considerar fatores relacionados à doença, tais como diagnóstico e status, e os relacionados ao paciente, como idade, comorbidades, disponibilidade de doadores etc. Os objetivos do condicionamento são: 1,2 Erradicar doença residual ou reduzir a carga tumoral; Criar espaço na medula óssea para ser preenchido pelas células do doador; Induzir a imunossupressão para prevenir a rejeição do enxerto (em TCTH alogênico). No TCTH alogênico, além do emprego de altas doses de quimioterapia e/ou de radioterapia com resgate da medula através da infusão de células do doador, observa-se também um efeito imunológico do enxerto contra o tumor, uma vez que os linfócitos T do doador agem contra a doença neoplásica de base do receptor. 1,3 CLASSIFICAÇÃO Os esquemas de condicionamento são classificados como mieloablativos (MA), não mieloablativos (NMA) e regime de intensidade reduzida (do inglês, Reduced- -Intensity Conditioning RIC), conforme a classificação do CIBMTR (do inglês, Center for International Blood and Marrow Transplant Research). Durante o regime de condicionamento, devido à intensidade da terapia, é importante observar as medidas de suporte e de cuidado necessárias para prevenir o desenvolvimento de toxicidade e para o manejo de reações adversas. Esquemas MA, embora altamente eficazes, são também extremamente mielotóxicos e de potencial emetogênico moderado a alto; por isso, é necessário empregar e avaliar a terapia antiemética adequada. 1,4-6 REGIMES MIELOABLATIVOS São aqueles que combinam agentes alquilantes e/ou irradiação corporal total (do inglês, total body irradiation TBI) em doses que não permitem a recuperação hemato- 29

30 lógica autóloga. De acordo com o CIBMTR, os critérios que definem um condicionamento MA são: 5,6 Dose total de TBI > 5Grey (Gy) se fração única ou > 8Gy se dose fracionada; Dose total de bussulfano > 9 mg/kg; Dose total de melfalana > 140 mg/m 2 ; Dose total de tiotepa > 10 mg/kg. REGIMES NÃO MIELOABLATIVOS Foram desenvolvidos com a intenção de reduzir a toxicidade do TCTH, estabelecendo tolerância imunológica entre o sistema imunológico do receptor e as células-tronco do doador, otimizando a imunossupressão em vez da intensidade da dose do regime. Como estes esquemas provocam menor citopenia, tornou-se possível utilizar o condicionamento não mieloablativo em pacientes idosos ou que apresentam comorbidades limitantes ao TCTH. 4,5 REGIMES RIC São esquemas de categoria intermediária entre o MA e o NMA que diferem do não mieloablativo, pois causam citopenia (que pode ser prolongada) e requerem suporte de CTH; e do mieloablativo, porque a dose dos agentes alquilantes ou da TBI está reduzida em pelo menos 30%. 4-6 ESQUEMAS DE CONDICIONAMENTO Nos Quadros 1 e 2 estão relacionados os esquemas mais comuns empregados nos transplantes autólogo e alogênico, indicações e alguns cuidados que devem ser observados. Quadro 1. Esquemas de condicionamento no TCTH autólogo (continua) Protocolo TCTH AUTÓLOGO ESQUEMAS MIELOABLATIVOS Potencial Indicação emetogênico Observações BEAM 3,5,7 Carmustina mg/m² IV no D-6 Etoposideo mg/m² IV 12/12h D-5 ao D-2 Citarabina mg/m² IV 12/12h D-5 ao D-2 Melfalana 140 mg/m² no D-1 Alto Linfoma difuso de células B grandes, LH, Linfoma do manto (pacientes jovens), Linfomas de células T periféricas - Realizar crioterapia (pode ser realizada com cubos de gelo) pré e pós melfalana, para profilaxia de mucosite 5 - Hidratar intensamente para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais 5 BEAC 3,5,7 Carmustina mg/m² IV no D-6 Etoposideo mg/m² IV 12/12h D-5 ao D-2 Citarabina mg/m² IV em 3h 12/12h D-5 ao D-2 Ciclofosfamida 35 mg/kg/dia IV D-5 a D-2 Alto Linfoma difuso de células B grandes, LH, Linfoma do manto (pacientes jovens), Linfomas de células T periféricas - Realizar profilaxia com mesna (uroprotetor): 65 a 100% da dose de ciclofosfamida - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxicidade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir a retenção urinária e o aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo 30

31 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 1. Esquemas de condicionamento no TCTH autólogo (continuação) Protocolo BuMel (IV) 3 Bussulfano 130 mg/m² IV D-7 a D-4 Melfalana 70mg/m² IV D-2 e D-1 CBV 3 Ciclofosfamida mg/m² IV D-6 ao D-3* Etoposideo mg/m² IV D-6 ao D-3* Carmustina mg/m² IV no D-3* *dias de aplicação variáveis Melfalana 3,5 Melfalana 200 mg/m² D-1 IV ou Melfalana 140 mg/m² IV com ou sem TBI (800cGy) Potencial emetogênico Alto Alto Moderado TCTH AUTÓLOGO ESQUEMAS MIELOABLATIVOS Indicação Linfoma difuso de células B grandes, LMA LH, LNH MM, Amiloidose Observações - Realizar crioterapia (pode ser realizada com cubos de gelo) pré e pós melfalana, para profilaxia de mucosite 5 - Hidratar intensamente para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais 5 - Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano - Evitar uso de paracetamol devido ao aumento do risco de SOS - Realizar profilaxia com mesna (uroprotetor): 65 a 100% da dose de ciclofosfamida - Hidratar intensamente - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxicidade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite para prevenir a retenção urinária e o aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo - Realizar crioterapia (pode ser realizada com cubos de gelo) pré e pós melfalana, para profilaxia de mucosite 5 - Hidratar intensamente para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais 5 LH: linfoma de Hodgkin; LNH: linfoma não-hodgkin; LMA: leucemia mieloide aguda; MM: mieloma múltiplo; SMD: síndrome mielodisplásica; SOS: síndrome da obstrução sinusoidal. Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH alogênico (continua) TCTH ALOGÊNICO ESQUEMAS MIELOABLATIVOS Protocolos Potencial emetogênico Indicação Observações Bu-Cy 3,5 Bussulfano 3,2 mg/kg/dia IV em D-7 a D-4 Ciclofosfamida 50 mg/kg/dia IV em D-3 e D-2 Alto SMD; Síndromes Mieloproliferativas; LMA; LLA - Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano - Evitar uso de paracetamol devido ao aumento do risco de SOS - Doses de bussulfano podem ser ajustadas conforme nível sérico (de acordo com protocolo e doença) - Hidratar vigorosamente - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxicidade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo 31

32 Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH alogênico (continuação) TCTH ALOGÊNICO ESQUEMAS MIELOABLATIVOS Protocolos Potencial emetogênico Indicação Observações Bu-Flu 2,5 Bussulfano 3,2 mg/kg/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 Fludarabina 40 mg/m²/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 ou 30 mg/m²/dia IV por 5 dias *Importante: existem variações para este esquema Alto LMA; Síndromes Mieloproliferativas; SMD; LMC - Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano - Evitar uso de paracetamol devido ao aumento do risco de SOS - Doses de bussulfano podem ser ajustadas conforme nível sérico (de acordo com protocolo e doença) Cy-TBI 3,5 Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia IV em D-6 e D-5* TBI fracionada 10-12Gy em D-3, D-2 e D-1** *dias de aplicação variáveis **doses e dias de aplicação de TBI variáveis de acordo com a doença Alto SMD; Síndromes Mieloproliferativas; LMA; LLA; LH (recidiva pós-tcth autólogo) - Hidratar vigorosamente - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo - Em caso de doses fracionadas de TBI, considerar intervalo mínimo de 6 horas entre as doses para melhor tolerância TBI-Etoposídeo 5,8 Etoposídeo 60 mg/kg/dia IV em D-3 TBI fracionada 10-16Gy em D-7 a D-4 Alto LMA; LLA - Infundir lentamente altas doses de etoposídeo para evitar risco de hipotensão - Dose máxima de etoposídeo: 3,6 g Flu-Cy-TBI com Cy pós-tcth 9 Ciclofosfamida 14,5mg/kg IV em D-6 e D-5 Fludarabina 30mg/m² IV em D-6 a D-2 TBI 200cGy em D-1 Ciclofosfamida 50mg/kg IV em D+3 e D+4 (pós infusão das células) Moderado Transplante haploidêntico em LLA; LMC refratária a imatinibe; SMD; Linfomas; MM resistentes ou em recaída após terapia convencional - Administrar ciclofosfamida por 90 minutos - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxicidade ou nefrotoxicidade) - Iniciar profilaxia de DECH em D+5 com tacrolimo e micofenolato de mofetila Flu-Bu-Cy com Cy pós-tcth 10 Fludarabina 25 mg/m² IV em D-6 a D-2 Bussulfano mg/m² IV em D-7 a D-4 Ciclofosfamida 14,5 mg/kg IV em D-3 e D-2 Ciclofosfamida 50 mg/kg IV em D+3 e D+4 (pós infusão das células) Alto Transplante haploidêntico em: LLA, LMA, LNH, LH, LLC, SMD, MM - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxicidade ou nefrotoxicidade) - Profilaxia de DECH iniciada em D+5 com tacrolimo (até D+180) e micofenolato de mofetila (até D+35) 32

33 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH alogênico (continuação) TCTH ALOGÊNICO ESQUEMAS RIC Protocolos Potencial emetogênico Indicação Observações Cy-ATG 3,11 Ciclofosfamida 50 mg/kg/dia IV em D-5 a D-2 ATG de coelho 2,5 mg/kg/dia D-5 a D-3 Moderado Anemia Aplástica - Hidratar vigorosamente - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxicidade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo - ATG: pré-medicar e infundir lentamente para evitar possíveis reações infusionais Flu-Cy 3,5 Fludarabina 25 mg/m²/dia IV por 5 dias Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia IV por 2 dias Moderado Síndromes Mieloproliferativas - Hidratar vigorosamente - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxicidade ou nefrotoxicidade) - Evitar a infusão de ciclofosfamida à noite, para prevenir retenção urinária e aumento da quantidade de metabólitos tóxicos que permaneceriam na bexiga por mais tempo Flu-Melfalana 3,5 Fludarabina 25 mg ou 30 mg/m²/dia IV por 5 dias ou 30 mg/m²/dia IV por 4 dias Melfalana 140 mg/m² IV por 1 dia Moderado SMD, Síndromes Mieloproliferativas, LMA - Realizar crioterapia (pode ser realizada com cubos de gelo) pré e pós melfalana, para profilaxia de mucosite 5 - Hidratar intensamente como profilaxia para evitar a precipitação de melfalana nos túbulos renais 5 Flu-Cy-Tiotepa 3,11 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV por 2 dias em D-4 e D-3 Tiotepa 5-15 mg/kg IV em D-6 Ciclofosfamida 50 mg/kg IV em D-4 e D-3 Alto Linfomas, LA, SMD, MM, LLC - Tiotepa tem excreção parcial por meio da pele (suor), o que exige maior atenção para cuidados com a pele - Recomenda-se uso de mesna para profilaxia de cistite hemorrágica - Monitorar sedimentos urinários (sinais de urotoxicidade ou nefrotoxicidade) Flu-TBI 3,5 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV em D-4 a D-2 TBI 2Gy em D0 (dia da infusão) Alto ESQUEMA NÃO MIELOABLATIVO SMD, Síndromes Mieloproliferativas - O uso da fludarabina auxilia na prevenção de rejeição do enxerto ATG: imunoglobulina antitimócito; DECH: doença do enxerto contra o hospedeiro; LH: linfoma de Hodgkin; LNH: linfoma não-hodgkin; LLA: leucemia linfoblástica aguda; LLC: leucemia linfocítica crônica; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia mieloide crônica; MM: mieloma múltiplo; SMD: síndrome mielodisplásica; SOS: síndrome da obstrução sinusoidal; TBI: total body irradiation 33

34 TBI ALTA DOSE Complicações agudas mais comuns relacionadas à aplicação de TBI alta dose incluem: náusea, vômito, diarreia, xerostomia e mucosite. Também podem ocorrer pneumonite intersticial, fibrose pulmonar idiopática e redução da função pulmonar. No longo prazo, pode ocorrer comprometimento do crescimento e do desenvolvimento em crianças/adolescentes, insuficiência pulmonar crônica, catarata, malignidades secundárias e infertilidade. 1 TERAPIA ANTIEMÉTICA Náusea e vômito induzidos por quimioterapia usualmente estão associados aos regimes de condicionamento pré-tcth. Para prevenção destes efeitos, protocolos de profilaxia devem ser empregados, considerando (i) perfil de cada paciente, (ii) tratamentos anteriores realizados e (iii) esquemas de condicionamento utilizados. No Quadro 3 estão descritos os esquemas antieméticos que podem ser empregados CONSIDERAÇÕES Sendo o TCTH um tratamento de alta complexidade, é fundamental conhecer o paciente, suas comorbidades, o perfil de toxicidade e as principais reações adversas dos esquemas quimioterápicos utilizados. O farmacêutico inserido na equipe multiprofissional em TCTH deve analisar previamente a prescrição de condicionamento, checar o protocolo indicado e as doses prescritas e as possíveis interações medicamentosas; ainda, deve acompanhar os exames laboratoriais, a necessidade de ajustes de doses conforme nível sérico, dentre outros. O paciente e o familiar/cuidador devem ser inclusos no cuidado, e o farmacêutico é o profissional responsável pela informação segura quanto ao uso de medicamentos não apenas para eles, mas também para toda equipe multiprofissional. Estas ações permitem maior adesão ao tratamento e melhores resultados na prevenção de eventos adversos e no cuidado ao paciente. Com uma equipe multiprofissional consolidada, intercorrências graves podem ser prevenidas e, quando ocorrem, ações podem ser rapidamente implementadas, o que garante um processo mais seguro e com melhores resultados clínicos. O engajamento de toda equipe multiprofissional possibilita definir as metas terapêuticas, relacionando-as aos riscos/problemas ativos do paciente. Neste cenário, o farmacêutico tem papel fundamental dentro do processo de TCTH, contribuindo não só com a gestão econômica como também com a eficácia terapêutica e clínica. Quadro 3. Esquema antiemético de acordo com potencial emetogênico Potencial emetogênico Profilaxia antiemética Alto Antagonista de receptor 5HT3 + dexametasona + antagonista de receptor NK1 + olanzapina Moderado Antagonista de receptor 5HT3 + dexametasona 34

35 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Referências 1. Gyurkocza B, Sandmaier B. Conditioning regimens for hematopoietic cell transplantation: one size does not fit all. Blood. 2014;124(3): The EBMT Handbook on Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Geneva. 6.ed Scheinberg P, Alencar A. MOC -Hemato -Manual de Oncologia Clínica do Brasil. Hematologia e Transplante. 4.ed. São Paulo: Dendrix Edição e Design Ltda.; Bacigalupoet AL. Defining the intensity of conditioning regimens: working definitions. Biology of Blood Marrow Transplantation. 2009;15(12): American Society for Blood and Marrow Transplantation. Beyond fundamentals of hematopoietic cell transplantation training course. Florida: ASBMT; Giralt S, Ballen K, Rizzo D, Bacigalupo A, Horowitz M, Pasquini M, Sandmaier B. Reduced-intensity conditioning regimen workshop: Defining the dose spectrum. Report of a workshop convened by the Center for International Blood and Marrow Transplant Research. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(3): BittencourtI R, FogliatoII L, Paz A, Souza MP, Lerner D. Transplante de células-tronco hematopoéticas em linfoma Hodgkin. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(Supl. 1): Bashey A, Zhang X, Sizemore CA, Manion K, Brown S, Holland HK, et al. T-Cell Replete HLA-Haploidentical Hematopoietic Transplantation for Hematologic Malignancies Using Post-Transplantation Cyclophosphamide Results in Outcomes Equivalent to Those of Contemporaneous HLA-Matched Related and Unrelated Donor Transplantation. J Clin Oncol. 2013;31(10): Luznik L, O Donnell PV, Symons HJ, Chen AR, Leffel MS, Zahurak M, et al. HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantation for Hematologic Malignancies Using Nonmyeloablative Conditioning and High-Dose, Posttransplantation Cyclophosphamide. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2008;14(6): Aapro M, Gralla EJ, Herrstedt J, Molassiotis A, Roila Fausto. MASCC/ESMO Antiemetic Guideline Disponível em: Acesso em 04 nov Kahl C, Leisenring W, Deeg HJ, Chauncey TR, Flowers ME, Martin PJ, Sanders JE, Storb R. Cyclophosphamide and antithymocyte globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplantation in patients with aplastic anaemia: a long-term follow-up. Br J Haematol. 2005;130(5): Trigg ME, Inverso DM. Nausea and vomiting with high dose chemotherapy and stem cell rescue therapy: a review of antiemetic regimens. Bone Marrow Transplant. 2008;42(8): Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, Bohlke E, Brabour SY, Clark-Snow RA, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Uptade. J Clin Oncol. 2017;35(28):

36 36

37 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Prevenção e tratamento de complicações infecciosas INTRODUÇÃO O transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH) é dividido em diferentes fases, sendo: condicionamento, infusão, aplasia e recuperação medular. Cada fase possui diferentes graus de comprometimento imunológico, o que leva a infecções por diferentes patógenos, associadas a altas taxas de morbidade e mortalidade. 1 A utilização de doadores não aparentados, de novos agentes imunossupressores e de outras medidas relacionadas ao procedimento influencia diretamente no tipo e na intensidade da imunossupressão, que diminui o risco de desenvolver infecção. 1 A avaliação pré-transplante é realizada tanto no doador quanto no paciente, e tem por objetivo identificar situações de risco para reativação ou para a ocorrência de infecções após o TCTH. Os exames laboratoriais pré-transplante incluem os de imunodeficiência humana (HIV), hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) e infecção pelo vírus linfotrópico-t humano tipos I e II (HLTV I e II). Sete sorologias complementares incluem investigação para citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), sífilis e para toxoplasmose. 2-4 O conhecimento em cada fase do transplante do tipo de imunodeficiência predominante orienta a abordagem inicial do diagnóstico para a implementação da terapia empírica. 1 Para maior compreensão, está descrita no Quadro 1 a relação entre o tipo Quadro 1. Relação entre o tipo de imunodeficiência e de infecção 1 Pele e mucosas Opsonização Imunidade celular Fagocitose Bactérias gram-positivas Bactérias gram-negativas Bactérias encapsuladas Candidíase mucocutânea Candidíase sistêmica Aspergilose invasiva Vírus Pneumocistose sem predisposição +++ deficiência deste subsistema imunológico predispõe fortemente à infecção indicada 37

38 de imunodeficiência e os tipos de infecção. No Quadro 2, são apresentados os principais patógenos implicados em TCTH, bem como a fase de surgimento das infecções. INFECCÕES BACTERIANAS Durante a neutropenia, o paciente tem risco maior de desenvolver bacteremia pelas enterobactérias Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus sp. do grupo viridans e Staphylococcus coagulase negativa, que respondem por mais de 90% das bacteremias. 1 As infecções por bactérias gramnegativas em geral se originam no tubo gastrintestinal; as infecções por Staphylococcus, nos cateteres venosos profundos; e a bacteremia por Streptococcus na orofaringe, frequentemente associada à mucosite. 1,5 PROFILAXIA A recomendação atual para adultos com expectativa de neutropenia superior a sete dias é a utilização de fluoroquinolona (ciprofloxacina 500 mg via oral [VO], de 12/12 horas, ou de levofloxacina mg, VO, uma vez ao dia), a partir do início do condicionamento até a recuperação Quadro 2. Principais patógenos causadores de infecção em pacientes submetidos a TCTH 1 Patógeno Período do transplante Bactérias Gram-negativas: Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp. etc. Neutropenia Gram-positivas: Staphylococcus aureus e coagulase-negativa, Streptococcus spp. Neutropenia Nocardia, Listeria, Mycobacterium Pós-enxertia Streptococcus pneumoniae, Haemophilus Influenzae, Neisseria Meningitidis Após D+100 Fungos Candida sp. (infecção sistêmica), Aspergillus sp., Fusarium sp., Mucor, Trichosporon sp. Neutropenia Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveciii, Candida sp. (infecção cutâneo mucosa) Pós-enxertia Aspergillus sp., Fusarium sp. Após D+100 Vírus Herpes Simplex Neutropenia Varicela-Zóster Pós-enxertia após D+100 Citomegalovírus Pós-enxertia Vírus sincicial respiratório Qualquer fase Parasitas Strongyloides stercoralis Pós-enxertia Toxoplasma gondii Pós-enxertia após D

39 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS de granulócitos ou até o desenvolvimento de febre e início de terapia antimicrobiana empírica. 2-4 O uso de agentes com atividade em gram-positivos, como os glicopeptídeos, em combinação com outras classes é fortemente desencorajada, devido ao risco de desenvolvimento de resistência. O uso de metronidazol profilático como medida de descontaminação do trato gastrintestinal também não é recomendado. 1,5 TERAPIA EMPÍRICA A terapia empírica de amplo espectro é realizada conforme o risco de o paciente desenvolver neutropenia febril e deve ser iniciada imediatamente após o diagnóstico. Pacientes de baixo risco são aqueles em bom estado geral, sem mucosite e com expectativa de neutropenia de curta duração (inferior a sete dias). Normalmente, ocorre com os pacientes submetidos ao transplante autólogo; a recomendação neste caso é o uso de monoterapia com cefalosporina de terceira ou quarta geração ou penicilina com atividades antipseudomonas. 1-3 Os pacientes de alto risco constituem a maioria e, portanto, a abordagem mais agressiva é necessária. O esquema inicial pode ser baseado em monoterapia; pode-se utilizar uma cefalosporina de terceira ou de quarta geração, um carbapenêmico ou uma penicilina com atividade antipseudomonas. Entretanto, se houver instabilidade hemodinâmica, dispneia ou sinais de infecção abdominal grave (dor abdominal intensa, descompressão dolorosa, distensão abdominal), recomenda-se iniciar com uma combinação de antibióticos; 1,5 o esquema mais empregado é a associação de um aminoglicosídeo (amicacina ou gentamicina) com um betalactâmico (cefalosporina, carbapenêmico ou penicilina antipseudomonas). 1-4 Em caso de alto risco, recomenda-se a introdução de glicopeptídeos no esquema inicial nas seguintes situações: infecção em cateter, mucosite intensa, uso prévio de quinolonas como profilaxia, colonização prévia por pneumococo resistente à penicilina ou às cefalosporinas (PRP), colonização por Staphylococcus resistente à meticilina (SARM), hemocultura positiva para coco gram-positivo sem identificação ou hipotensão. 1,2,5 Um esquema resumido é apresentado na Figura 1. Alteração do esquema empírico deve ser realizada somente se houver evidência de piora clínica, identificação microbiológica do agente resistente ou evidência de toxicidade por medicamento. 1,3 Em situações de mucosite gastrintestinal grave, quando há suspeita de tiflite, recomenda-se a introdução de metronidazol. 5 O mesmo se aplica para casos de infecção por Clostridium difficile, decorrentes do uso prolongado de antibióticos, quando a terapia baseada em metronidazol também é recomendada. 5 O ajuste do antimicrobiano em situações de confirmação de infecção deverá ser feito de acordo com o antibiograma; porém, o uso de agente de amplo espectro (cefepima, ceftazidima, piperacilina-tazobactam ou carbapenêmicos) deverá ser mantido até a recuperação neutrofílica. 5 39

40 Alto Risco Mucosite Expectativa de neutropenia de longa duração (> 7 dias) TCTH alogênico Baixo Risco Bom estado geral Ausência de mucosite Expectativa de neutropenia de curta duração (< 7 dias) TCTH autólogo Se não houver complicações, esquema preferencial Monoterapia com betalactâmicos antipseudomonas (carbapenêmicos, cefalosporinas de 3ª e de 4ª geração ou penicilina) Monoterapia com betalactâmicos antipseudomonas (carbapenêmicos, cefalosporinas de 3ª e de 4ª geração, penicilinas) Se: Instabilidade hemodinâmica Dispneia Sinais e sintomas de infecção abdominal grave Se: Infecção em cateter Mucosite intensa Uso prévio de quinolona como profilaxia Colonização prévia por PRP ou SARM Hemocultura positiva para coco G+ sem identificação Hipotensão Adição de aminoglicosídeo Adição de glicopeptídeo Figura 1. Esquema de antibioticoterapia empírica para pacientes em TCTH INFECÇÕES FÚNGICAS As infecções fúngicas podem causar morbidade e mortalidade significativas no decorrer do seguimento do TCTH. Neste cenário, cinco gêneros fúngicos: Aspergillus, Candida, Fusarium, Zygomycetes e Pneumocystis figuram entre os mais frequentes e devem ser monitorados e manejados. 2,6 As infecções provocadas por esses patógenos geralmente ocorrem em fases diferentes do período do pós-transplante a candidíase, por exemplo, ocorre com maior frequência no pós-transplante imediato, e as pneumocistoses perduram e trazem consequências clínicas mais típicas no pós-transplante tardio, desenvolvendo-se rapidamente de uma infecção local para uma fúngica invasiva. 6,7 A ocorrência dessas infecções é principalmente (mas nem sempre) limitada a indivíduos imunocomprometidos, sendo menos grave no transplante autólogo do que no alogênico. 5,7 Os transplantes autólogos agrupam pacientes com menor risco para essas infecções, sendo a profilaxia antifúngica opcional; para este grupo, o esquema profilático está indicado aos pacientes que evoluem com mucosite intensa, que tiveram o enxerto manipulado in vitro ou que receberam tratamento prévio com fludarabina 40

41 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS ou cladribina nos últimos seis meses pré- -transplante. Para os pacientes de alto risco, quando é necessária cobertura profilática, os antifúngicos triazólicos, como o fluconazol, ainda são os agentes de escolha na prevenção de infecções por Candida. 2,6 No Quadro 3, estão descritas as principais intervenções terapêuticas empregadas na profilaxia e no tratamento de infecções fúngicas. O uso do fluconazol, ainda de maneira profilática, é mais fortemente recomendado para pacientes que receberam transplante alogênico, e deve iniciar no período de condicionamento, podendo ser estendido até o 75º dia do pós-transplante. Fluconazol deve ser evitado nas infecções por espécies resistentes (C. krusei e C. glabrata); as equinocandinas são mais efetivas, como também no tratamento de infecções fúngicas invasivas pelo gênero Candida. As equinocandinas também são indicadas na profilaxia de Fusarium e de Aspergillus em pacientes na vigência de neutropenia. 2,5,6 É importante salientar que o fluconazol possui um espectro de interações bastante amplo e, por isso, o acompanhamento deve ser o mais estreito possível. A administração concomitante com imunossupressores, por exemplo, pode levar ao aumento considerável dos níveis séricos destes últimos, resultando em reações adversas importantes. Por isso, o farmacêutico deve estar atento a estes eventos e, a cada coleta, avaliar os níveis séricos dos imunossupressores; se necessário, recomendar a redução de dose. 6,8 As equinocandinas possuem baixo potencial de interação com medicamentos metabolizados pelas vias mediadas pelo CYP3A. Entretanto, é necessária cautela quanto ao uso desses agentes, principalmente em pacientes com mucosite intensa, já que as equinocandinas possuem baixa concentração em tecidos do trato gastrintestinal, podendo fazer emergir resistência de cepas fúngicas. 6,9 Para as infecções causadas por fungos filamentosos em vigência de doença do enxerto contra o hospedeiro, triazólicos de segunda geração (posaconazol e voriconazol) mostram-se mais eficazes. 6,8 O tratamento das diversas manifestações clínicas de zigomicoses e das infecções com acometimento do sistema nervoso central por outras espécies de fungos deve ser manejado com anfotericina B lipossomal ou com o complexo lipídico de anfotericina B. 2,6 A profilaxia de pneumonias atípicas e de outras manifestações de Pneumocystis jirovecii deve ser feita com sulfametoxazol + trimetoprima (SMX+TMP). Existe forte recomendação do uso de SMX+TMP da pós-enxertia até o 6º mês do pós-transplante autólogo, com doença maligna subjacente ou aos que receberam fludarabina ou cladribina no condicionamento mieloablativo e no transplante alogênico. Pacientes com doença do enxerto contra o hospedeiro crônica ou que estejam recebendo agentes imunossupressores têm benefício quando da extensão da terapia profilática para além de seis meses. 8,9 41

42 A dapsona é uma alternativa na profilaxia de pacientes alérgicos à sulfa e, antes de sua introdução, deve-se avaliar se o paciente possui deficiência de glicose-6- -fosfato desidrogenase (G6PD), para a prevenção de eventos adversos. Pentamidina inalatória também é uma alternativa na profilaxia de P. jirovecii. 2,6 Para o tratamento de P. jirovecii, o antibiótico de escolha também é o SMX+TMP, com três a quatro doses VO ou IV, com melhora clínica entre 4 a 8 dias e período de tratamento de 14 a 21 dias com subsequente profilaxia secundária. Caso o paciente desenvolva alergia à sulfa ou não apresente evidência de melhora até o 8º dia, considerar o uso de pentamidina. Quando pentamidina for utilizada como opção de tratamento, a via endovenosa é a primeira escolha; o acompanhamento se faz necessário quando usado por mais de 7 dias, devido ao risco de ocorrência de eventos adversos significativos, como a diminuição da função renal. 6,8,9 Quadro 3. Profilaxia e tratamento das principais infecções fúngicas 3,5,6,7,10 (continua) Profilaxia Tratamento Pneumocystis jirovecii * Primeira escolha: Sulfametoxazol + Trimetoprima ( ) mg VO 1x/dia ou ( ) 3x/semana a partir da enxertia até 6 meses pós-transplante * Alternativas: Dapsona 50 mg VO 2x/dia ou 100 mg 1x/dia (primeira linha em casos de alergia confirmada à sulfa) OU Atovaquona mg VO 1x/dia OU Pentamidina inalatória 300 mg a cada 21 a 28 dias * Primeira escolha: Sulfametoxazol mg/kg/dia + Trimetoprima mg/kg/dia, dividida em 3-4 doses VO ou IV (duração usual de tratamento: 21 dias com subsequente profilaxia secundária) * Alternativas: Pentamidina 4 mg/kg/dia IV (em casos de alergia a sulfas) por aproximadamente 7 dias Candida * Primeira escolha: Fluconazol 400 mg 1x/dia VO ou IV * Alternativas: Micafungina 50 mg IV 1x/dia (primeira escolha se C. krusei ou C. glabrata confirmada) OU Posaconazol 200 mg VO 2x/dia (primeira escolha na vigência de DECH grave) Voriconazol 200 mg VO 2x/dia * Primeira escolha: Micafungina 100 mg IV 1x/dia por 14 dias * Alternativas: Caspofungina 70 mg IV (dose de ataque), seguido de 50 mg IV 1x/dia (a dose pode ser reduzida para 35 mg na vigência de comprometimento da função hepática) por 14 dias ou até resolução de sinais e sintomas Anidulafungina 200 mg IV (dose de ataque) seguido de 100 mg IV 1x/dia por 14 dias (ambos como primeira escolha em infecções por C. krusei e C. glabrata) OU Anfotericina B lipossomal 5 mg/kg/dia (candidíase intra- -abdominal, em sistema nervoso central primeira escolha ou candidíase em UTI refratária a outras terapias). Pacientes não neutropênicos ou que não tenham sido expostos a compostos azólicos podem se beneficiar de Fluconazol 800 mg /dia (dose de ataque) seguido de 400 mg/dia 42

43 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 3. Profilaxia e tratamento das principais infecções fúngicas 3,5,6,7,10 (continuação) Aspergillus / Fusarium Profilaxia * Primeira escolha: Micafungina 50 mg IV 1x/dia (todos os alogênicos ou autólogos de alto risco: neutropenia prolongada) * Alternativa: Voriconazol 200 mg VO 2x/dia OU Posaconazol 200 mg VO 2x/dia (primeira escolha na vigência de DECH grave) Tratamento * Primeira escolha: Voriconazol 6 mg/kg IV 12/12h (2 doses) seguido de 4 mg/kg IV 12/12 h de 6-12 semanas * Alternativa: Anfotericina B Lipossomal 3-5 mg/kg/dia de 6-12 semanas Zygomycetes (Mucor) Sem recomendações clínicas que sustentem terapia profilática * Primeira escolha: Anfotericina B lipossomal 3-10 mg/kg IV dia (formulações lisossômicas são mais seguras e efetivas) * Alternativa: Posaconazol 400 mg VO 2x/dia O Quadro 4 apresenta os fármacos antifúngicos de escolha frente aos principais fungos. INFECCÕES VIRAIS As infecções virais são frequentes em pacientes submetidos à TCTH e podem se originar da exposição ambiental, por reativação endógena, ou ainda da transmissão por meio da medula óssea doada ou de transfusões de sangue. 1 Os principais agentes virais são: Herpes Simplex (HSV), Varicela-Zóster (VZV), Citomegalovírus (CMV), vírus sincicial res- Quadro 4. Espectro de ação de antifúngicos frente aos principais fungos causadores de infecção em TCTH 6 Fármacos Antifúngicos Espectro de Triazólicos Equinocandinas Poliênicos Atividade Fluco Itra Vorico Posa Anidula Caspo Mica AnfoB A. fumigatus 0 ± ++ + ± ± ± + A. terréus 0 ± ++ + ± ± ± 0 A. flavus 0 ± ++ + ± ± ± + C. albicans C. parapsilosis ± ± ± ± C. tropicalis C. glabrata C. krusei Fusarium sp. 0 ± ± ± ± Mucormycosis A.: Aspergillus; C.: Candida; Fluco: Fluconazol; Itra: Itraconazol; Vorico: Voriconazol; Posa: Posaconazol; Anidula: Anidulafungina; Caspo: Caspofungina; Mica: Micafungina; Anfo B: Anfotericina B. 43

44 piratório (RSV). 2-4 Os antivirais comumente utilizados na profilaxia e no tratamento das infecções virais estão descritos no Quadro 5. Cerca de 80% dos pacientes de TCTH soropositivos para o vírus do Herpes Simplex desenvolvem infecção sintomática no primeiro mês pós-transplante caso nenhuma profilaxia seja empregada. 1 O período de maior excreção do Herpes Simplex coincide com o da mucosite decorrente do regime de condicionamento, com agravo das infecções bacterianas no período de neutropenia. 5 A infecção pelo citomegalovírus pode ocorrer pela reativação de vírus latente ou pela transmissão por meio da medula óssea ou de hemoderivados do doador. 1,5 As infecções pelo vírus da Varicela-Zóster ocorrem em aproximadamente 20% a 30% dos pacientes submetidos a transplante autólogo e em 20% a 50% dos submetidos a transplante alogênico. 1 Tipicamente, o paciente desenvolve herpes-zóster a partir do terceiro mês após o transplante, com um pico de incidência no quarto mês. 1,5 No caso de diagnóstico de vírus sincicial respiratório, o condicionamento e o transplante devem ser adiados (se possível), para evitar a dispersão de RSV no ambiente hospitalar. Assim, o paciente deverá receber alta até sua recuperação. 1 As infecções por adenovírus podem resultar da reativação ou de nova infecção, porém poucos antivirais têm atividade in vivo contra o agente. 5 Estudos sugerem que a terapia mais indicada na profilaxia de pacientes de TCTH de alto risco pode ser realizada com cidofovir ou com ribavirina. 2,3 A infecção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) no TCTH tipicamente resulta da reativação de infecção endógena ou da transmissão do EBV pelo doador; entretanto, a ocorrência é extremamente rara. 1 O uso profilático de agentes antivirais não é eficaz contra o EBV e, portanto, não é recomendado. 2,3 O herpesvírus humano 6 (HHV-6) é o agente causador do exantema súbito e, geralmente, todas as crianças se infectam até os três anos de idade. 5 A reativação pós-tcth ocorre entre 30% e 60% dos receptores, sendo mais frequente após o transplante de cordão umbilical, com taxas de reativação de mais de 90%. 2,3 Os poliomavírus JC (JCV) e BK (BKV) são ubíquos, e a infecção em geral se dá nos primeiros anos de vida. Assim, a reativação da infecção é a principal causa do adoecimento pós-tcth. 2,3 A manifestação mais frequente é a cistite hemorrágica pelo BKV, que ocorre geralmente entre a terceira e a sexta semanas pós-tcth. 2 INFECÇÕES PARASITÁRIAS Embora muitos consensos mundiais não abordem a profilaxia e o tratamento de infecções parasitárias no período pós-tcth, estudos mostram, por exemplo, que a taxa de infecção por Strongyloides spp. no Brasil em pacientes imunossuprimidos ou transplantados é de aproximadamente 13% a 20%. Dentre as infecções parasitárias que combinam maior taxa epidemiológica com distribuição endêmica mais homogênea, destacam-se a toxoplasmose e a estrongiloidíase. É válido considerar a cobertura antiparasitária, principalmente em países emergentes, onde a prevalência de comorbidades infecciosas 44

45 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 5. Profilaxia e tratamento das principais infecções virais 1-4 HSV Profilaxia Paciente e doador sorotipo negativo: Não necessita de profilaxia Pacientes e/ou doador sorotipo positivo: Do condicionamento até 3 a 5 semanas pós-tcth: Aciclovir IV 250 mg/m 2 ou 5 mg/kg 12/12 horas Aciclovir VO 60 mg 8/8h ou 400 mg 12/12h horas Valaciclovir VO 500 mg 12/12 horas Tratamento Aciclovir IV 250 mg/m 2 /dose 8/8 horas Valaciclovir VO 500 mg 8/8 horas Foscavir 40 a 60 mg/kg 8/8 horas VZV Paciente e doador sorotipo negativo: Não necessita de profilaxia Paciente e/ou doador sorotipo positivo: Aciclovir VO > 40 kg: 800 mg 12/12 horas por 1 ano; < 40 kg: 60 a 80 mg/kg dividido de 2-3 doses Valaciclovir VO > 40kg: 500mg 12/12 horas por 1 ano < 40kg: 250 mg 12/12 horas Pacientes pós exposição Imunoglobulina hiperimune específica (VZIg) 0,2 a 1 ml/kg até 96 horas pós-exposição Aciclovir IV 500mg/m 2 /dose 8/8 horas até dois dias após todas as lesões cicatrizadas Valaciclovir VO 1000 mg 8/8 h por 7 dias ou até 2 dias após todas as lesões cicatrizadas Aciclovir VO 800 mg 5x/dia por 7 a 10 dias CMV Paciente e doador sorotipo negativo: Não necessita de profilaxia Paciente e/ou doador sorotipo positivo: Ganciclovir IV 5 mg/kg/dose 12/12 horas por 5 a 7 dias, seguido de 5 mg/kg 1x/dia até o D+100 Aciclovir IV 500 mg/m 2 8/8 horas por 7 a 10 dias Aciclovir VO > 40kg: 800 mg 6/6 horas; < 40kg: 600 mg 6/6 horas Foscavir 60 mg/kg 12/12 horas por 7 dias, seguido de mg/kg 1x/dia até D+100 Ganciclovir IV 5 mg/kg/dose 12/12 horas por 28 dias Teste de detecção de CMV deve estar negativo antes da suspensão do ganciclovir Foscavir IV Indução: 60 mg/kg 12/12 horas Manutenção: 90 mg/kg 1x/dia Valganciclovir VO Indução: 900 mg 12/12 horas; manutenção: 900 mg 1x/dia HHV-6 BKV e JCV Não é recomendada a profilaxia Ciprofloxacino e Levofloxacino podem ser usados durante a fase de neutropenia, porém há poucos estudos demonstrando a eficácia Ganciclovir IV 5 mg/kg/dose 12/12 horas por 21 dias Foscavir IV 60 mg/kg 8/8 horas por 21 dias Cidofovir IV 1 mg/kg 3x/semana sem probenecida (nos casos leves) Cidofovir IV 5 mg/kg semanal com probenecida por 2 semanas, seguido de cidofovir IV 5 mg/kg a cada 2 semanas Adenovírus Não é recomendada a profilaxia Cidofovir IV 1 mg/kg 3x/semana sem probenecida (nos casos leves) Cidofovir IV 5 mg/kg semanal com probenecida por 2 semanas, seguido de cidofovir IV 5 mg/kg a cada 2 semanas HSV: Herpesvírus simplex; VZV: Varicela-zóster; CMV: Citomegalovírus; HHV-: Herpesvírus humano tipo 6; BKV e JCV: Poliomavírus BK e JC 45

46 parasitárias é maior até mesmo entre diferentes regiões geográficas, e a soropositividade e a reativação infecciosa no período de neutropenia estão associadas ao declínio da evolução clínica. 1-5 No Quadro 6 estão descritas as intervenções medicamentosas indicadas para profilaxia e tratamento das infecções parasitárias de maior prevalência. Endêmicas em algumas regiões, a malária, a doença de chagas e a leishmaniose devem ser monitoradas, dependendo do histórico e/ou dos locais aos quais o paciente tenha sido exposto. 1-5 O manejo profilático de Toxoplasma gondii está indicado para pacientes soropositivos e que receberam transplante alogênico. O esquema deve ser iniciado após a enxertia e deve permanecer enquanto o paciente estiver com terapia imunossupressora (geralmente, até o sexto mês pós-transplante). Esta profilaxia é a mesma utilizada para a prevenção de P. jirovecii mencionada anteriormente. Para o tratamento de infecções pelo parasita, está indicada a combinação de pirimetamina, ácido folínico e sulfassalazina. 1,5,11 A profilaxia para Strongyloides stercoralis está indicada para pacientes que apresentaram um screening positivo para o parasita ou mesmo para pacientes que apresentaram eosinofilia inexplicável ou tiveram histórico de exposição a S. stercoralis (pacientes de transplante autólogo ou alogênico). O tratamento para casos confirmados desta parasitose é possível com terapia combinada de ivermectina e tiabendazol, por um período de 14 dias. 1,5 Quadro 6. Profilaxia e tratamento das principais infecções parasitárias 1,5,11 Profilaxia Tratamento Strongyloides stercoralis Toxoplasma gondii Ivermectina 200 µg/kg/dia VO por 2 dias repetir em 2 semanas SMX+TMP mg 3x/semana Terapia combinada: Ivermectina 200 µg/kg/dia VO + Tiabendazol 25 mg/kg/dia por 14 dias ou até resolução sintomática e teste negativo do parasitológico Terapia de indução (6 semanas): Pirimetamina 200 mg VO, seguido de 75 mg/ dia + Ácido folínico mg/dia VO e Sulfassalazina 1 g VO se < 60 kg e 1,5 g VO se > 60 kg 6/6 horas 46

47 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Referências 1. Nucci M, Maiolino A. Infecções em transplante de medula óssea. Medicina. 2000;33(3): Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepkowitz K, Storek J, et al; Center for International Blood and Marrow Research; et al. Guidelines for preventing infectious complications among hematopoietic cell transplantation recipients: a global perspective. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10): Ullmann AJ, Schmidt-Hieber M, Bertz H, Heinz WJ, Kiehl M, Krüger W, et al. Infectious diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: prevention and prophylaxis strategy guidelines Ann Hematol. 2016;95(9): Baden LR, Swaminathan S, Angarone M, Blouin G, Camins BC, et al. Prevention and treatment of cancer-related infections. J Natl Compr Canc Netw. 2016;14(7): Garnica M, Machado C, Cappellano P, Carvalho VVH, Nicolato A, Cunha CA, Nucci M. Recomendações no manejo das complicações infecciosas no transplante de células-tronco hematopoéticas. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2010;32(Supl. 1): American Society for Blood and Marrow Transplantation. Beyond fundamentals of hematopoietic cell transplantation training course. Florida: ASBMT; Tissot F, Agrawal S, Pagano L, Petrikkos G, Groll AH, Skiada A, et al. Guidelines for The Treatment of Invasive Candidiasis, Aspergillosis and Mucormycosis in Leukemia and Hematopoietic Stem Cell Transplant Patients ECIL-6. Haematologica. 2017;102(3): Kontoyiannis D, Marr KA, Park BJ, Alexander BD, Anaissie EJ, Walsh TJ, Ito J, et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, : overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis. 2010;50(8): Merten J. Hematopoietic stem cell transplantation/ blood and marrow transplantation. American Society of Health-System Pharmacists, Inc. and American College of Clinical Pharmacy, Ninin E, Milpied N, Moreau P, André-Richet B, Morineau N, Mahé B, et al. Longitudinal study of bacterial, viral, and fungal infections in adult recipients of bone marrow transplants. Clin Infect Dis Jul 1;33(1): Jarque I, Salavert M, Pemán J. Parasitic Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016; 8(1): e

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49 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Prevenção e tratamento de complicações não infecciosas INTRODUÇÃO As principais complicações não infecciosas são abordadas neste capítulo. Seu diagnóstico e tratamento precoce podem mudar o prognóstico dos pacientes receptores de transplante de células-tronco hematopoéticas (TCTH). DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) é um fenômeno biológico complexo, no qual as células do doador reagem contra as células do hospedeiro; representa uma das principais causas de morbidade e mortalidade em transplante alogênico de células-tronco hematopoéticas. 1 É caracterizada por uma manifestação clínica pleomórfica, na qual células do linfócito T do doador reconhecem os antígenos do hospedeiro como estranhos ao organismo, desencadeando resposta imunológica contra os mesmos. 2,3 A DECH é classificada de duas formas: Aguda: geralmente ocorre em até 100 dias após a realização do transplante, comprometendo a pele (exantema), o trato gastrintestinal (náusea, vômito e diarreia) e o fígado (icterícia, aumento de enzimas hepáticas); 1,4 Crônica: ocorre após mais de 100 dias do transplante, caracterizada por lesões semelhantes a distúrbios autoimunes, como erupções (esclerodermias), dismotilidade esofágica e hepatopatia colestática (obstrutiva). 3 A imunossupressão constitui uma estratégia farmacológica primária para prevenir a DECH, e geralmente inclui o uso de anticorpos antilinfócitos T e de inibidores de calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo). 4,5 Para o tratamento, é imprescindível considerar o órgão acometido e a graduação da toxicidade, além de se avaliar as particularidades de cada paciente. A American Society for Blood and Marrow Transplantation (ASBMT) recomenda o uso de metilprednisolona 2 mg/kg/dia ou de prednisona 2,5 mg/kg/dia como primeira linha de tratamento sistêmico. À medida que ocorra melhora clínica, considera-se a retirada gradual da corticoterapia, com ajustes da dose de 0,2 mg/kg/dia, a cada 3 a 5 dias, reduzindo a velocidade dos ajustes quando atingir 20 mg/dia. 6 A ausência de resposta ou refratariedade ao esquema de primeira linha implica escolha de outros regimes terapêuticos. Deve-se considerar os tratamentos prévios realizados, a toxicidade, as interações medicamentosas, o custo, a experiência e a 49

50 familiaridade da equipe médica com determinados fármacos e procedimentos. 6 Na Figura 1 estão descritos os medicamentos utilizados no manejo inicial da DECH aguda conforme gravidade. O tratamento de segunda linha baseia-se na utilização de imunoglobulina antitimócito humano, etanercepte, infliximabe, daclizumabe e fotoaférese extracorpórea. Posteriormente, como terceira linha, pode-se utilizar metotrexato, pentostatina, células mesenquimais e alentuzumabe. 1 Além das terapias estabelecidas pelo último consenso da SBTMO, outros agentes mostram-se promissores no tratamento da DECH, como rituximabe, mesilato de imatinibe e ruxolitinibe. 4 No Quadro 1, estão descritos os medicamentos utilizados no manejo da DECH conforme graduação e diagnóstico. A associação de imunossupressores muitas vezes é feita para garantir adequada profilaxia da DECH. Entre as associações mais comuns, estão: Ciclosporina e metrotexato (CsA+MTX); 12 Tacrolimo e metrotexato; 13 Tacrolimo, micofenolato de mofetila e ciclofosfamida. 14 Diagnóstico e graduação Graduação I Graduação II Graduação III IV Otimizar nível de ciclosporina e maximizar agentes tópicos Iniciar 1 mg/kg de corticoide (oral ou endovenoso) Iniciar metilprednisolona endovenosa 2 mg/kg Otimizar nível de ciclosporina e maximizar agentes tópicos Otimizar nível de ciclosporina e maximizar agentes tópicos Figura 1. Algoritmo para tratamento inicial da DECH aguda segundo as diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO)

51 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 1. Imunossupressores utilizados no tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro FÁRMACO Ciclosporina (CSA) 7 Tacrolimo (FK506) 8 DOSES E POSOLOGIA Início geralmente no D-1, dose IV de 3 mg/kg dividida em duas aplicações. Nível sérico desejado: mg/l nas 3 ou 4 primeiras semanas e mg/l após esse período Início no D-3, dose IV de 0,02 mg/kg em infusão contínua. Nível sérico desejado: 5 a 10 ng/ml Metotrexato (MTX) 9 Dose de 5-10 mg/m 2 nos dias +1, +3, +6 e +11 Micofenolato de Mofetila (MMF) 10 Dose mg/kg do D+5 até D+35 Ciclofosfamida (CTX) 11 Dose 50 mg/kg no D+3 e D+4 MICROANGIOPATIA TROMBÓTICA Microangiopatia trombótica (MAT) associada ao transplante é uma doença multifatorial resultante da lesão endotelial vascular sistêmica e que pode ser desencadeada por diversos mecanismos durante o processo do transplante. 15 Esta síndrome é caracterizada por anemia hemolítica, trombocitopenia e evidente dano aos órgãos (particularmente insuficiência renal aguda) e acomete entre 10% a 20% dos pacientes submetidos ao TCTH, sendo menos frequente no transplante autólogo. 16 Várias doenças compreendem a categoria de MAT, incluindo púrpura trombocitopênica trombótica (PTT), síndrome hemolítica urêmica típica (SHU) e atípica (ashu). 17 Diversos fatores podem favorecer o desenvolvimento da MAT, conforme demonstrado no Quadro 2. O diagnóstico de MAT é um processo difícil de ser identificado, uma vez que as principais manifestações são semelhantes aos sinais e sintomas de outras complicações associadas ao transplante, como as do regime de condicionamento e as das infecções oportunistas. 16 Há relatos de benefício do uso do ácido eicosapentaenoico (1,8 g/dia VO, iniciando três semanas antes do transplante até D+180) na profilaxia de MAT, pois este contribui com a redução da resposta inflamatória. 19 Quadro 2. Fatores que contribuem para o desenvolvimento da MAT 18 Fatores de Risco Regime de condicionamento Tipo de doador Imunossupressão Infecção Transplante Exemplos Total Body Irradiation (TBI). Altas doses de bussulfano, fludarabina, pentostatina Doador não aparentado Uso de inibidores de calcineurina (ciclosporina, tacrolimo). Uso de inibidores de mtor (sirolimo) Infecções iatrogênicas: bacteriana, fúngica, viral (CMV, HHV-6) Doença do enxerto contra o hospedeiro. Incompatibilidade ABO CMV: Citomegalovírus; HHV-6: Herpesvírus humano-6; mtor: Proteína-alvo da rapamicina em mamíferos 51

52 Em relação ao tratamento, diversas condutas são propostas em literatura, conforme demonstrado no Quadro 3. SÍNDROME OBSTRUTIVA SINUSOIDAL A síndrome obstrutiva sinusoidal (SOS), antes denominada doença veno-oclusiva (DVO), caracteriza-se por hepatomegalia, dor abdominal, hiperbilirrubinemia, ascite e ganho de peso. Acomete pacientes submetidos ao TCTH, devido à lesão endotelial e à dos hepatócitos, secundária à terapia citorredutora dos regimes de condicionamento. A SOS ocorre normalmente nos primeiros trinta dias do transplante. 4 Na maioria dos casos, a SOS resolve-se espontaneamente, e aqueles que evoluem para a falência de múltiplos órgãos (forma grave de SOS) têm uma taxa de mortalidade superior a 80%, representando uma das principais complicações do TCTH. 4 O medicamento defibrotida apresenta-se como a única opção para o tratamento da SOS em adultos e em crianças. Entretanto, sua eficácia depende do início imediato do agente, logo que o paciente apresente qualquer sinal de comprometimento hepático compatível com a doença. 4 O tratamento com defibrotida é recomendado na dose de 6,25 mg/kg a cada 6 horas (25 mg/kg/ dia), por duração de pelo menos 21 dias. 25 No Quadro 4, há um resumo dos fatores de risco para ocorrência de SOS. O monitoramento destes pacientes deve ser contínuo, incluindo o controle de medidas antropométricas, de sinais vitais e do balanço hídrico; o acompanhamento dos exames laboratoriais, principalmente os de função hepática (transaminases, bilirrubina, fibrinogênio, tempo de tromboplastina parcial, fosfatase alcalina, amilase). Restringir o uso de medicamentos potencialmente hepatotóxicos e avaliar as interações medicamentosas. MUCOSITE ORAL A mucosite oral (MO) é uma das complicações mais significativas do TCTH e está Quadro 3. Tratamento proposto para MAT Medicamento/Conduta Comentários/Observações Retirada dos inibidores de calcineurina Plasmaférese Substituição por corticosteroides ou por outros agentes imunossupressores 20 Opções Terapêuticas: micofenolato de mofetila e azatioprina 21 Importante lembrar que o micofenolato de mofetila e a azatioprina podem ter início de ação tardio, necessitando de aumento de dose dos corticosteroides em caso de MAT na presença de DECH 21 Devido à limitação disponível de literatura, o comitê Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT-CTN) acredita que o uso universal da plasmaférese para MAT não pode ser considerado um padrão de cuidado 20 Eculizumabe Adultos: 900 mg, 1x/semana, durante 4 semanas, seguido pela dose de manutenção de mg a cada 14 dias 22 Rituximabe 375mg/m² 1 x/ semana, por 4 semanas 23 Defibrotida EV: Indução 25 mg/kg/dia em 4 doses divididas durante pelo menos 4 a 6 semanas (até 2 semanas da remissão completa da MAT); consolidação (acima de 6 semanas). Para mal respondedor, o quadro deve ser avaliado 24 DECH: Doença do enxerto contra o hospedeiro; MAT: Microangiopatia trombótica; PTT: Púrpura trombocitopênica trombótica 52

53 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 4. Principais fatores de risco associados ao desenvolvimento de SOS 26 Fatores relacionados ao transplante Fatores relacionados ao paciente Fatores relacionados à função hepática Doador não aparentado Doador HLA incompatível Regime de condicionamento baseado em bussulfano Exposição à radiação ionizante (TBI) Segundo TCTH Enxerto sem depleção de células T Condicionamento mieloablativo Idade avançada Mulheres que fazem uso do anticoncepcional noretisterona Fatores genéticos (polimorfismo GSTM1, alelo C282Y) Doença avançada Síndrome metabólica Talassemia Bilirrubina sérica > 1,5 x LSVR Transaminases > 2,5x LSVR Uso de fármacos potencialmente hepatotóxicos (azóis, gentuzumabe ozogamicina, anfotericina B, entre outros) Cirrose hepática Fibrose hepática Acúmulo de ferro Hepatite viral HLA: Human leucocyte antigen; LSVR: Limite superior do valor de referência; TCTH: Transplante de células-tronco hematopoéticas envolvida em hospitalização prolongada, com uso de opioides e na incidência de infecções oportunistas. A MO é o resultado de danos nos tecidos epitelial e conjuntivo pelos efeitos tóxicos do regime de condicionamento do TCTH. 27 As manifestações clínicas incluem sinais e sintomas de inflamação, variando de eritema leve, edema e dor a quadros de dor intensa e ulceração que requeiram suporte analgésico. A MO grave interfere na fala, na alimentação e na deglutição, resultando em desidratação, desnutrição e na manifestação de infecções oportunistas, com impacto negativo na qualidade de vida. 27 A gravidade da MO é comumente avaliada pela escala de toxicidade oral, em uma graduação estabelecida pela Organização Mundial da Saúde (OMS). No Quadro 5, apresentamos a graduação dos eventos adversos conforme a gravidade da MO. Não há consenso quanto ao esquema mais eficaz para prevenção e tratamento da MO. Várias terapias foram testadas dentre elas, o uso do fator de crescimento para queratinócitos, aplicação de anti-inflamatórios (como a benzidamina), bochechos com clorexidina não alcoólica, uso de crioterapia no momento da quimioterapia e laserterapia. 29 O laser de baixa intensidade aumenta o metabolismo celular, atuando como analgésico, anti-inflamatório e reparador da lesão da mucosa. 28 Independentemente da terapia adotada, a higiene bucal e as condições da mucosa oral são consideradas fundamentais no controle da MO. 29 Quadro 5. Classificação da MO 28 Grau 0 Grau I Grau II Grau III Grau IV Sem alterações Eritema Eritema, dor, dificuldade para alimentar-se Presença de úlceras, necessitando de analgésicos e impossibilitando a alimentação Presença de necrose, necessitando de alimentação parenteral 53

54 Referências 1. Hamerschlak N, Bouzas LF da S, Seber A, Silla L, Ruiz MA. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea Palavra Impressa Editora, editor. Angra dos Reis; Carpenter PA, Kitko CL, Elad S, Flowers MED, Gea-Banacloche JC, Halter JP, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: V. The 2014 Ancillary Therapy and Supportive Care Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(7): Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transpl. 2015;21(3): SBTMO. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea Ferrara JLM, Levine JE, Reddy P, Holler E. Graft-versus-host disease. Lancet (London, England). 2009;373(9674): Martin PJ, Rizzo JD, Wingard JR, Ballen K, Curtin PT, Cutler C, et al. First and Second-Line Systemic Treatment of Acute Graftversus-host Disease: Recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transpl. 2012;18(8): Ruutu T, Gratwohl A, de Witte T, Afanasyev B, Apperley J, Bacigalupo A, et al. Prophylaxis and treatment of GVHD: EBMT-ELN working group recommendations for a standardized practice. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2): Cutler C, Logan B, Nakamura R, Johnston L, Choi S, Porter D, et al. Tacrolimus/sirolimus vs tacrolimus/methotrexate as GVHD prophylaxis after matched, related donor allogeneic HCT. Blood. 2014;124(8): Nassar A, Elgohary G, Elhassan T, Nurgat Z, Mohamed SY, Aljurf M. Methotrexate for the Treatment of Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. J Transplant. 2014;2014: Moiseev IS, Pirogova O V., Alyanski AL, Babenko E V., Gindina TL, Darskaya EI, et al. Graft-versus-Host Disease Prophylaxis in Unrelated Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide, Tacrolimus, and Mycophenolate Mofetil. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(6): Mielcarek M, Furlong T, O Donnell P V, Storer BE, McCune JS, Storb R, et al. Posttransplantation cyclophosphamide for prevention of graft-versus-host disease after HLA-matched mobilized blood cell transplantation. Blood. 2016;127(11): Gupta A, Punatar S, Mathew L, Kannan S, Khattry N. Cyclosporine Plus Methotrexate or Cyclosporine Plus Mycophenolate Mofetil as Graft Versus Host Disease Prophylaxis in Acute Leukemia Transplant: Comparison of Toxicity, Engraftment Kinetics and Transplant Outcome. Indian J Hematol Blood Transfus. 2016;32(3): Ogawa H, Soma T, Hosen N, Tatekawa T, Tsuboi A, Oji Y, et al. Combination of tacrolimus, methotrexate, and methylprednisolone prevents acute but not chronic graft-versus-host disease in unrelated bone marrow transplantation. Transplantation. 2002;74(2): Luznik L, Fuchs EJ. High-dose, post-transplantation cyclophosphamide to promote graft-host tolerance after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Immunol Res. 2010;47(1-3): Rosenthal J. Hematopoietic cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy: a review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. J Blood Med. 2016;7:

55 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS 16. Chapin J, Shore T, Forsberg P, Desman G, Besien K Van, Laurence J. Hematopoietic Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy: Case Report and Review of Diagnosis and Treatments. Clin Adv Hematol Oncol. 2014;12(9). 17. Obut F, Kasinath V, Abdi R. Post-bone marrow transplant thrombotic microangiopathy. Bone Marrow Transplant Jul 14;51(7): Choi CM, Schmaier AH, Snell MR, Lazarus HM. Thrombotic Microangiopathy in Haematopoietic Stem Cell Transplantation. Drugs. 2009;69(2): Takatsuka H, Takemoto Y, Iwata N, Suehiro A, Hamano T, Okamoto T, et al. Oral eicosapentaenoic acid for complications of bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant. 2001;28(8): Ho VT, Cutler C, Carter S, Martin P, Adams R, Horowitz M, et al. Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network Toxicity Committee Consensus Summary: Thrombotic Microangiopathy after Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(8): Daly A, Xenocostas A, Lipton J. Transplantation-associated thrombotic microangiopathy: twenty-two years later. Bone Marrow Transplant. 2002;30: de Fontbrune FS, Galambrun C, Sirvent A, Huynh A, Faguer S, Nguyen S, et al. Use of Eculizumab in Patients With Allogeneic Stem Cell Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy. Transplantation. 2015;99(9): Au W-Y, Ma ES, Lee T-L, Ha S-Y, Fung AT, Lie AKW, et al. Successful treatment of thrombotic microangiopathy after haematopoietic stem cell transplantation with rituximab. Br J Haematol. 2007;137(5): Sonata Jodele CUC, Jodele S, Missiry M El, Ciceri F, Aless, Busca R, et al. Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (TA-TMA) and Consensus Based Diagnostic and Therapeutic Recommendations: Which TA-TMA Patients to Treat and When? J Bone Marrow Res. 2014;2(3). 25. Richardson PG, Smith AR, Triplett BM, Kernan NA, Grupp SA, Antin JH, et al. Defibrotide for Patients with Hepatic Veno- Occlusive Disease/Sinusoidal Obstruction Syndrome: Interim Results from a Treatment IND Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(6): Mohty M, Malard F, Abecassis M, Aerts E, Alaskar AS, Aljurf M, et al. Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: A new classification from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016;51(7): Coracin F, Santos P, Gallottini M, Saboya R, Musqueira P, Barban A, et al. Oral health as a predictive factor for oral mucositis. Clinics. 2013;68(6): Lalla RV, Bowen J, Barasch A, Elting L, Epstein J. MASC/ISOO clinical practice guidelines for the management of mucositis secondary to cancer therapy. 2014;120(10): Eduardo F de P, Bezinelli LM, Couto M, Orsi MCE, Rodrigues M, Ribeiro MS, et al. Influência dos cuidados odontológicos acompanhados de laserterapia sobre a mucosite oral durante transplante alogênico de células hematopoiéticas: estudo retrospectivo. Einstein. 2011;9(2):

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57 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Transplante de células-tronco hematopoéticas em pediatria INTRODUÇÃO Na prática clínica, a prescrição de medicamentos em pediatria deve empregar doses que gerem efeitos farmacológicos com toxicidade mínima. Desta forma, as características fisiológicas, bem como o perfil farmacocinético dos fármacos no paciente pediátrico, tornam-se fatores determinantes para uma prescrição racional. 1 As características fisiológicas dos pacientes pediátricos variam, principalmente, na primeira década de vida, quando ocorrem mudanças na composição corporal e na função dos órgãos mais importantes para o metabolismo e para a excreção dos fármacos. Para compreender como o crescimento afeta a farmacocinética dos medicamentos, é necessário conhecer a influência da idade nos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção: 2 Absorção: em crianças, a maioria dos medicamentos é administrada por via oral. Mudanças no ph intraluminal em vários pontos do trato gastrintestinal podem afetar tanto a estabilidade quanto o grau de ionização de alguns fármacos, modificando a quantidade disponível para absorção. 2 Em pacientes neonatos, o esvaziamento gástrico é mais prolongado, alcançando valores de um adulto entre os 6 e 8 meses de vida. Além disso, a flora intestinal só desenvolver-se-á completamente na adolescência, 3 o que pode alterar a fração de fármaco metabolizado e disponível para absorção, como ocorre com a digoxina em crianças lactentes, por exemplo. Distribuição: mudanças na composição corporal idade-dependentes podem alterar o espaço fisiológico que um fármaco tem para ser distribuído. A fração de água corporal no feto é muito alta e vai diminuindo a partir do nascimento, embora a população pediátrica possua nível muito mais alto de água corporal do que os adultos; desta maneira, as características hidrofílicas ou lipofílicas dos medicamentos afetam sua distribuição. Alterações nas concentrações de proteínas plasmáticas (principalmente a albumina) também influenciam na distribuição dos medicamentos, uma vez que a redução da quantidade de proteínas plasmáticas totais leva ao aumento da fração livre de fármacos, aumentando a disponibilidade da fração ativa podendo levar a intoxicações medicamentosas. 2,3 Metabolismo: o metabolismo pode ocorrer em vários tecidos, porém a maior 57

58 parte dos fármacos é metabolizada no fígado: 3 Metabolismo de fase 1: na idade pré-escolar, algumas isoformas do citocromo P450 aumentam sua capacidade metabólica. Estas alterações podem resultar na diminuição da ação farmacológica dos medicamentos, uma vez que estes podem ser metabolizados de forma muito rápida. As alterações são atenuadas conforme a criança alcança a puberdade. 3,4 Metabolismo de fase 2: as reações de conjugação, por volta de 2 a 4 anos de idade, alcançam os valores de um indivíduo adulto. Desta forma, os fármacos que necessitam deste processo para ser metabolizados acumulam-se nos primeiros meses de vida. 3 Excreção: o principal órgão excretor de fármacos é o rim, e a maturação da função renal inicia-se na organogênese fetal e completa-se na infância. A taxa de filtração glomerular e o fluxo sanguíneo renal são menores nos recém-nascidos, porém alcançam valores de um adulto entre 6 meses a 1 ano de vida. 3 Em geral, mudanças no desenvolvimento da função renal podem alterar a depuração plasmática, comprometendo a eliminação de medicamentos e aumentando o risco de toxicidade. 2 FONTES DE CÉLULAS As CTH de sangue periférico são coletadas por um procedimento de aférese, o que pode ser um problema para crianças pequenas com dificuldade de acesso venoso. Este é um ponto que deve ser considerado na decisão pela fonte de células, uma vez que pode ser necessária a implantação de um cateter venoso central em doadores sadios. 5 Quanto à eficácia do transplante, estudo de Chu et al. em pediatria demonstrou que o uso de células periféricas do doador resultou em maior incidência de DECH crônica e de maior mortalidade relacionada ao transplante, recomendando como fonte de células a medula óssea. 6 INDICAÇÕES DO TCTH EM PEDIATRIA A população pediátrica apresenta particularidades para indicação do TCTH, uma vez que as neoplasias hematológicas possuem maior chance de cura apenas com quimioterapia. Além disso, há maior número de indicações em doenças não malignas, e a metabolização de alguns agentes quimioterápicos ocorre de modo diferente do que nos adultos. 5 O Quadro 1 resume as indicações para o TCTH em pediatria. ESQUEMAS DE CONDICIONAMENTO EM PEDIATRIA No Quadro 2, estão descritos os protocolos para uso em pacientes pediátricos com indicações de TCTH. É importante citar que estes protocolos são passíveis de modificações de acordo com as condições individuais do paciente e/ou conforme a experiência do serviço de transplante. 58

59 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 1. Indicações de TCTH em pediatria 7,8 Neoplasias Hematológicas Doenças Benignas Leucemias Síndromes mieloproliferativas Síndromes mielodisplásicas Síndromes de falência medular Imunodeficiências primárias Erros inatos do metabolismo Histiocitoses Linfoma de Hodgkin Linfoma não Hodgkin Tumores sólidos: neuroblastoma, tumor de células germinativas, retinoblastoma, sarcoma de Ewing, tumor de Wilms (transplante autólogo) Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH em pacientes pediátricos (continua) TCTH Alogênico Protocolo Potencial emetogênico 9 Indicação Observações VP16-TBI 10 VP16 60 mg/kg IV no D-3 TBI 2 x 2 Gy D-6 a D-4 Alto LLA - A apresentação do etoposídeo contém PEG300 como veículo de solubilização, que pode degradar dispositivos de plástico, acrílico ou ABS (acrilonitrila, butadieno e estireno) quando usado não diluído 11,12 - Para altas doses, o medicamento pode ser dado sem diluição 12 - Infundir lentamente altas doses de etoposídeo para evitar risco de hipotensão Bu-Cy-Mel 8,13 Bussulfano 4,8 mg/kg/dia IV de D-9 a D-6 Ciclofosfamida 60 mg/kg/dia IV de D-4 a D-3 Melfalana 140 mg/m² IV no D-2 Alto JMML - Profilaxia para DECH com ciclosporina 3 mg/kg em infusão contínua - Para não aparentado, associar MTX 15 mg/m² IV no D+1, 10mg/m² no D+3, no D+6 e no D+11. Também podem ser associados alentuzumabe ou timoglobulina - Estes pacientes apresentam alto índice de recaída, sendo interessante a retirada precoce da imunossupressão, para maximizar o efeito enxerto contra a JMML 14 *Bu-Flu 12,15 Bussulfano 3,2 mg/kg/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 Fludarabina 40 mg/m²/dia IV por 4 dias em D-6 a D-3 ou 30 mg/m²/dia IV por 5 dias Timoglobulina para não aparentado *Importante: existem variações para este esquema Alto Leucemia mieloide crônica Osteopetrose - Profilaxia de DECH com ciclosporina e MTX 7 - Utilizar profilaxia anticonvulsivante pré-bussulfano - Doses de bussulfano podem ser ajustadas conforme nível sérico (de acordo com protocolo e doença) 59

60 Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH em pacientes pediátricos (continuação) TCTH Alogênico Protocolo Potencial emetogênico 9 Indicação Observações Flu-Mel-Alentuzumabe 16 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV de D-7 a D-3 Melfalana 140 mg/m² IV no D-2 Alentuzumabe 0,2 mg/kg/dia de D-8 a D-4 Moderado Histiocitoses - O alentuzumabe parece ser importante como parte do regime de condicionamento devido ao potencial mecanismo de ação contra a própria histiocitose hemofagocítica 8 Flu-Mel-Alemtuzumabe 17 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV de D-7 a D-3 Melfalana 140mg/m² IV no D-2 Alentuzumabe 0,2 mg/kg/dia de D-8 a D-4 Moderado Imunodeficiências primárias - Profilaxia para DECH com ciclosporina e MMF 17 Flu-Bu-Mel-ATG 18 Fludarabina 30 mg/m²/dia IV de D-10 a D-5 Bussulfano 4 mg/kg/dia IV de D-8 a D-5 Melfalana 4 mg/kg IV Imunoglobulina antilinfócitos de coelho 10 mg/kg/dia de D-4 a D-1 Alto Erros inatos do metabolismo Síndrome de Hurler - Atenção para a diferença entre a imunoglobulina antitimócito e a imunoglobulina antilinfócito de coelho (NÃO são equivalentes na dose) Treossulfano-Fludarabina-Tiotepa 15 Treossulfano 14 g/m²/dia IV de D-7 a D-5 Fludarabina 40 mg/m²/dia IV de D-6 a D-3 Tiotepa 5 mg/kg/dose IV no D-4 dividido em duas doses Moderado Osteopetrose - Profilaxia para DECH com ciclosporina 3 mg/kg/dia em infusão contínua (a partir do D-5), pode ser adicionado MMF a partir do dia da infusão de células 15 - Estes pacientes merecem atenção especial para o desenvolvimento de SOS. Após a pega, é comum que os pacientes apresentem hipercalcemia, proveniente da reabsorção óssea, que é iniciada com a normalização da atividade osteoclástica 15 Flu-Tiotepa-ATG 8 Fludarabina 40 mg/m² IV de D-5 a D-2 Tiotepa 5 mg/kg/dia IV de D-8 a D-6 ATG de coelho (as doses são definidas individualmente) D-8 a D-7 Moderado Citopenia refratária - Profilaxia para DECH com ciclosporina - Associar MTX para não aparentados Bu-Cy-Mel 8 Bussulfano Ciclofosfamida Melfalana As doses são definidas conforme a doença e paciente Alto Anemia refratária com excesso de blastos (AREB) e anemia refratária com excesso de blastos em transformação (AREB-t) - Profilaxia de DECH com ciclosporina - Associar MTX, ATG ou alentuzumabe para os não aparentados 8 Ciclofosfamida-ATG 7 Ciclofosfamida 60 mg/kg IV de D-6 a D-3 ATG de coelho 5 mg/kg de D-3 a D-1 Moderado Anemia de Fanconi (para TCTH com doador aparentado) - Proceder com hiper-hidratação e administrar mesna 160% da dose de ciclofosfamida, dividida em cinco doses nas horas 0, 3, 6, 9 e 12 do início da infusão da ciclofosfamida 60

61 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Quadro 2. Esquemas de condicionamento no TCTH em pacientes pediátricos (continuação) TCTH Alogênico Protocolo Potencial emetogênico 9 Indicação Observações Fludarabina-Ciclofosfamida-ATG 8 Fludarabina 125 mg/m² IV dose fracionada entre D-6 a D-2 Ciclofosfamida 60 mg/kg IV dose fracionada entre D-6 a D-3 ATG de coelho 5 mg/kg IV dose fracionada entre D-3 a D-1 Moderado Síndrome de falências medulares hereditárias: anemia de Fanconi (para TCTH com doador não aparentado); disceratose congênita - Proceder com hiper-hidratação e administrar mesna 160% da dose de ciclofosfamida, dividida em cinco doses nas horas 0, 3, 6, 9 e 12 do início da infusão da ciclofosfamida - Profilaxia de DECH com ciclosporina + MTX quando a fonte de células for da medula óssea e ciclosporina + MMF quando a fonte for de sangue de cordão umbilical 8 Bu-Cy-ATG 7,19 Bussulfano IV D-9 a D-6 (AUC μmol / min/l) Ciclofosfamida 50 mg/kg/dia IV D-5 a D-2 ATG de coelho D-4 a D-2 Alto Anemia falciforme - Muitos grupos têm usado esquema de intensidade reduzida, associando bussulfano a fludarabina e ATG ou alentuzumabe 20 AF: anemia de Fanconi; ATG: imunoglobulina antitimócito; Bu: bussulfano; Cy: ciclofosfamida; DECH: doença do enxerto contra o hospedeiro; JMML: leucemia mielomonocítica juvenil; LLA: leucemia linfoide aguda; LMA: leucemia mieloide aguda; LMC: leucemia mieloide crônica; Mel: melfalana; MMF: micofenolato de mofetila; MTX: metotrexato; PEG: polietilenoglicol; SOS: síndrome de obstrução sinusoidal; TBI: total body irradiation; TCTH: transplante de células-tronco hematopoéticas; VP16: etoposídeo. TCTH EM CONDIÇÕES ESPECIAIS LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA) Ainda não há consenso quanto ao protocolo de condicionamento a ser adotado no transplante de pacientes com LMA. O condicionamento com irradiação corporal total, quando comparado à quimioterapia, não melhora a sobrevida dessas crianças. 21 TUMORES SÓLIDOS Para o tratamento de tumores sólidos pediátricos, na evidência de uma resposta clínica parcial ou completa à quimioterapia, opta-se majoritariamente pelo transplante autólogo. 7 No neuroblastoma, recomenda-se a combinação de etoposídeo, melfalana e carboplatina, sendo que a combinação bussulfano e melfalana parece ser igualmente efetiva e é o principal esquema de condicionamento usado atualmente. 8 Após o transplante, recomenda-se manter o tratamento com isotretinoína (ácido cis-retinóico). Atenção para não confundir isotretinoína com o ácido trans-retinoico (ATRA). 7,8 No caso de tumores do sistema nervoso central (SNC), muitos utilizam tiotepa no condicionamento, devido à boa penetração em SNC. 7 61

62 IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS Como os portadores de imunodeficiências combinadas graves (SCID Severe Combined Immune Deficiency) possuem ausência total de linfócitos T, não são capazes de rejeitar o enxerto no momento do transplante, tornando desnecessária a quimioterapia realizada pré-transplante para possibilitar a enxertia. Além dessa vantagem, esses transplantes têm menor incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro e a presença de linfócitos T maduros no enxerto leva à rápida proliferação dessas células, conferindo defesa às infecções. 5 Para os pacientes portadores de doença granulomatosa crônica, os transplantes alogênicos obtiveram melhores resultados com o uso de regimes de intensidade reduzida. 8 COMPLICAÇÕES TARDIAS Apesar de os pacientes pediátricos possuírem complicações comuns às apresentadas pelos adultos (como maior suscetibilidade às infecções oportunistas), deve-se considerar um impacto maior das complicações de longo prazo, uma vez que as crianças possuem maior expectativa de vida. 5 Assim, merecem especial atenção as alterações endócrinas, que podem prejudicar o processo de crescimento, o desenvolvimento físico e o neuropsicológico, a infertilidade, a osteoporose e as lesões de órgãos (hepatite, disfunção renal, complicações oculares). A doença maligna secundária é outra complicação de longo prazo que não pode ser ignorada no universo do transplante pediátrico. 22 ORIENTAÇÃO NA PÓS-ALTA HOSPITALAR O paciente pediátrico constitui um grupo excluído dos protocolos de pesquisa clínica, principalmente no estudo de fármacos, devido a questões éticas em relação à sua participação em ensaios clínicos. O emprego de novas tecnologias para o tratamento de crianças resulta, portanto, de adaptações dos resultados de pesquisas envolvendo adultos. Essa limitação impede que a criança se beneficie na mesma proporção que o resto da população e dificulta o uso seguro destes medicamentos. 23 Adicionalmente, a prescrição de medicamentos que não foram aprovados para uso em crianças ou que não foram realizados estudos nesta população é uma realidade. Além disso, a escassez de apresentações farmacêuticas adequadas às necessidades pediátricas, como comprimidos/cápsulas em diferentes doses, xaropes e soluções orais, dificulta o uso apropriado de medicamentos. Esta condição gera uma situação insegura e com resultados menos previsíveis e confiáveis na prescrição e administração de medicamentos. 24 Levando-se em conta estes fatores, é essencial que a alta hospitalar de um paciente pediátrico seja realizada de maneira criteriosa e individualizada, cujas necessidades tanto da criança quanto de seus familiares e cuidadores sejam avaliadas. Também devem ser considerados os aspectos físicos, emocionais, financeiros e a estrutura familiar. 62

63 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Neste âmbito, o farmacêutico deve atuar na educação sobre o uso correto de medicamentos, englobando tanto questões gerais quanto questões específicas, entre elas: 25 Técnicas de preparo e diluição de medicamentos administrados por via oral ou por sonda; Orientação sobre maneiras para mascarar o sabor de medicamentos diluídos; Informações sobre medicamentos com revestimento específico, sem a possibilidade de serem triturados, macerados ou mastigados; Informações sobre estabilidade de medicamentos diluídos; Uso adequado de sistemas de medida (uso de dosadores orais, doses fracionadas); Higienização correta de dosadores orais. Técnica segura de administração; Compreensão do plano farmacoterapêutico quanto aos horários de administração; Interações medicamentosas com alimentos ou com outros medicamentos; Principais efeitos adversos de medicamentos; Armazenamento de medicamentos fora do alcance da criança. 63

64 Referências 1. Bartelink IH, Rademaker CMA, Schobben AFAM, van den Anker JN. Guidelines on Paediatric Dosing on the Basis of Developmental Physiology and Pharmacokinetic Considerations. Clin Pharmacokinet. 2006;45(11): Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental Pharmacology Drug Disposition, Action, and Therapy in Infants and Children. Wood AJJ, editor. N Engl J Med. 2003;349(12): Claudio González Q. Farmacología del paciente pediátrico. Rev Med Clin Condes. 2016;27(5): Anderson GD, Lynn AM. Optimizing Pediatric Dosing: A Developmental Pharmacologic Approach. Pharmacotherapy Jun 1;29(6): Fernandes JF. Transplante de células-tronco hematopoéticas na criança. In: Carneiro JDA, editor. Pediatria do Instituto da Criança HC-FMUSP - Hematologia Pediátrica. 2 a ed. São Paulo: Editora Manole; 2012: Chu R, Brazauskas R, Kan F, Bashey A, Bredeson C, Camitta B, et al. Comparison of Outcomes after Transplantation of G-CSF Stimulated Bone Marrow Grafts versus Bone Marrow or Peripheral Blood Grafts from HLA-Matched Sibling Donors for Patients with Severe Aplastic Anemia. Biol Blood Marrow Transpl. 2011;17(7): Hamerschlak N, Bouzas LF da S, Seber A, Silla L, Ruiz MA. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea Angra dos Reis: Palavra Impressa Editora; SBTMO. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, Aapro M, Gralla RJ, Bruera E, et al MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol. 2016;27:v Dopfer R, Henze G, Bender-Gotze C, Ebell W, Ehninger G, Friedrich W, et al. Allogeneic bone marrow transplantation for childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission after intensive primary and relapse therapy according to the BFM- and CoALL-protocols: results of the German Cooperative Study. Blood. 1991;78(10). 11. Tevaetopo (Bula). Mexico: Teva Farmacêutica American Society for Blood and Marrow Transplantation. Beyond fundamentals of hematopoietic cell transplantation training course. Florida: ASBMT; Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, Korthof E, Lanino E, Peters C, et al. Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial. Blood Jan 1;105(1): Loh ML. Recent advances in the pathogenesis and treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol Mar;152(6): Schulz A, Moshous D, Steward C, Villa a. Osteopetrosis. Consensus guidelines for diagnosis, therapy and follow-up. behalf ESID EBMT WP Inborn Errors. 2011;(Version i): Caselli D. The role of BMT in childhood histiocytoses. Bone Marrow Transplant. 2008;41(Suppl 2):S Rao K, Adams S, Qasim W, Allwood Z, Worth A, Silva J, et al. Effect of stem cell source on long-term chimerism and eventfree survival in children with primary immunodeficiency disorders after fludarabine and melphalan conditioning regimen. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:

65 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS 18. Grigull L, Beilken A, Schrappe M, Das A, Luecke T, Sander A, et al. Transplantation of allogeneic CD34-selected stem cells after fludarabine-based conditioning regimen for children with mucopolysaccharidosis 1H (M. Hurler). Bone Marrow Transplant. 2005;35: McPherson ME, Hutcherson D, Olson E, Haight AE, Horan J, Chiang K-Y. Safety and efficacy of targeted busulfan therapy in children undergoing myeloablative matched sibling donor BMT for sickle cell disease. Bone Marrow Transplant. 2011;46(1): Talano J-A, Cairo MS. Hematopoietic stem cell transplantation for sickle cell disease: state of the science. Eur J Haematol. 2015;94(5): Sisler IY, Koehler E, Koyama T, Domm JA, Ryan R, Levine JE, et al. Impact of Conditioning Regimen in Allogeneic Hematopoetic Stem Cell Transplantation for Children with Acute Myelogenous Leukemia beyond First Complete Remission: A Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) Study. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(12): Wolters Kluwer. The approach to hematopoietic cell transplantation survivorship [Internet]. [cited 2017 Dec 19]. Available from: Ministério da Saúde. Assistência Farmacêutica em Pediatria no Brasil. Recomendações e estratégias para a ampliação da oferta, do acesso e do Uso Racional de Medicamentos em crianças. Brasília; Costa PQ da, Rey LC, Coelho HLL. Carência de preparações medicamentosas para uso em crianças no Brasil. J Pediatr (Rio J). 2009;85(3): ASHP. ASHP guidelines for providing pediatric pharmaceutical services in organized health care systems. Am J Hosp Pharm. 1994;51(13):

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67 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS Uso e acesso a medicamentos na pós-alta hospitalar INTRODUÇÃO A alta hospitalar é um período de transição, em que os pacientes, familiares e/ou cuidadores assumem a responsabilidade do cuidado oferecido pelos profissionais de saúde durante a internação.¹ Nesta fase, os pacientes podem ficar especialmente vulneráveis, e a ocorrência de eventos adversos relacionados a medicamentos pode resultar na necessidade de atendimento em serviços de urgência ou na readmissão hospitalar.¹ Com o intuito de contribuir para a segurança e para a adesão a farmacoterapia, durante a internação o farmacêutico responsabiliza-se em orientar individualmente cada paciente sobre o uso racional dos medicamentos e sua aquisição para uso domiciliar. A seguir, relacionamos as formas para aquisição dos medicamentos na pós-alta. AQUISIÇÃO PELA SECRETARIA DE SAÚDE (ÂMBITO NACIONAL) O Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF) é uma estratégia de acesso a medicamentos do SUS, caracterizado pela busca da garantia da integralidade do tratamento medicamentoso, em nível ambulatorial, cujas linhas de cuidado estão definidas e publicadas nos Protocolos Clíni- cos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT), do Ministério da Saúde.² Seguem as etapas para solicitação e aquisição de medicamentos no âmbito do SUS: 1º Passo: acessar o site do Ministério da Saúde;³ 2º Passo: pesquisar por: CEAF (Medicamentos do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica);⁴ 3º Passo: acessar a lista de doenças e agravos contemplados no CEAF e seus respectivos medicamentos na RENAME 2017 (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais).⁵ A Rename é uma lista orientativa, e cada município estabelece sua própria relação de medicamentos de acordo com suas características epidemiológicas; 4º Passo: para as solicitações de medicamentos do componente especializado deverão ser apresentados os seguintes documentos: 1ª Solicitação São necessários: a. Laudo original de solicitação, avaliação e autorização de medicamentos do componente especializado da assistência farmacêutica (LME), preenchido de forma completa e legível pelo médico responsável.⁶ 67

68 b. Prescrição original em duas vias, elaborada de forma completa e legível, pelo médico responsável. c. Cópia de documentos pessoais do paciente: Documento de identidade; Comprovante de residência com CEP; Cartão Nacional de Saúde (CNS). Renovação da Continuidade São necessários: a. Laudo original de solicitação, avaliação e autorização de medicamentos do componente especializado da assistência farmacêutica (LME), preenchido de forma completa e legível pelo médico responsável (trimestralmente);⁶ b. Prescrição original em duas vias, elaborada de forma completa e legível, pelo médico responsável (trimestralmente). OUTRAS FORMAS DE AQUISIÇÃO DE MEDICAMENTOS O farmacêutico ao ter acesso à prescrição médica deve orientar o paciente e/ou familiar sobre os locais para a aquisição de medicamentos não dispensados pela Secretaria de Saúde do seu estado. Os medicamentos podem ser adquiridos em: Farmácia Popular; Drogaria; Farmácia de Manipulação; Distribuidora de Medicamentos; Importadora; Por meio das operadoras de planos de saúde que cobrem os custos com medicamentos para administração oral para continuidade do tratamento em casa. O farmacêutico deve orientar o paciente a realizar contato com a operadora para avaliar esta alternativa de cobertura. PLANEJAMENTO DA ALTA HOSPITALAR O momento da alta hospitalar é crítico para a farmacoterapia. A internação acarreta alterações significativas na terapia medicamentosa devido à substituição ou à suspensão de medicamentos em uso antes da internação ou a prescrição de novos agentes. Essas modificações, muitas vezes aliadas à falta de informação e preparo do paciente, podem gerar uma série de problemas relacionados ao uso de medicamentos. 1,7 A orientação farmacêutica deve ocorrer logo após a admissão hospitalar e durante a realização das visitas clínicas, o que permite:⁷, ⁸ Estabelecer um vínculo de confiança com o paciente; Iniciar o planejamento do cuidado, a partir da coleta de informações sobre as necessidades específicas de cada paciente; Avaliar a compreensão do paciente e a necessidade de reforçar as informações; Dar oportunidade ao paciente para esclarecer suas dúvidas. Nos primeiros contatos, dúvidas pontuais podem ser esclarecidas, aumentando-se gra- 68

69 TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS: INTRODUÇÃO PARA FARMACÊUTICOS dualmente o número e o aprofundamento das orientações, visando ao preparo adequado do paciente para seu retorno para casa. 1,8 Durante a orientação na alta hospitalar, as informações não devem ser fornecidas apenas de forma verbal, visto que podem ser insuficientes para a compreensão sobre a terapia prescrita. 1,6 Os pacientes podem receber um impresso personalizado com a farmacoterapia transcrita, com o intuito de facilitar a compreensão do tratamento medicamentoso; as orientações devem ser adaptadas para o nível de escolaridade e para as dificuldades de compreensão do paciente e/ou do cuidador. Após a primeira orientação farmacêutica, o paciente deve ser acompanhado durante seu retorno às consultas ambulatoriais ou por meio de contato telefônico. O farmacêutico pode elaborar diferentes instrumentos para avaliar a adesão, orientar sobre qualquer alteração na prescrição médica e para esclarecimento de dúvidas.⁸ ORIENTAÇÕES NO USO DE MEDICAMENTOS Após a realização do TCTH será necessário o uso de uma grande variedade de medicamentos. A orientação ao paciente tem por objetivo auxiliá-lo na obtenção do benefício esperado com a adesão à terapia e desenvolver a capacidade do indivíduo de identificar problemas relacionados durante o uso dos medicamentos (exemplo: doses abaixo ou acima do prescrito, problemas no recebimento ou na aquisição do medicamento, uso de medicamento sem indicação, reações adversas aos medicamentos etc.).⁷ O farmacêutico pode elaborar material impresso contendo as seguintes orientações gerais de cuidados com medicamentos: Aquisição; Armazenamento adequado; Posologia; Automedicação; Intoxicação; Efeitos colaterais; Interações medicamentosas. A contribuição do profissional farmacêutico na adesão ao tratamento após a alta hospitalar previne a ocorrência de resultados negativos associados ao TCTH, colaborando com a eficácia do tratamento e com melhor qualidade de vida. 69

70 Referências 1. Kipralani S, Jackson AT, Schnipper JL, Coleman EA. Promoting Effective Transitions of Care at Hospital Discharge: A Review of Key Issues for Hospitalists. J Hosp Med. 2007;2(5): Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Portaria GM/MS nº 1.554/2013, atualizada pela Portaria GM/MS nº 1.996/2013. Dispõe sobre as regras de financiamento e execução do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS). 3. Ministério da Saúde. Disponível em: < Acesso em: 06 mar Ministério da Saúde: Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF). Disponível em: < gov.br/assistencia-farmaceutica/medicamentos-rename/componente-especializado-da-assistencia-farmaceutica-ceaf>. Acesso em: 06 mar Ministério da Saúde: Relação Nacional de Medicamentos Essenciais - Rename Disponível em: < publicacoes/relacao_nacional_medicamentos_rename_2017.pdf>. Acesso em: 06 mar Secretaria da Saúde do Estado de São Paulo. Laudo de Solicitação, Avaliação e Autorização de Medicamentos do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (LME). Disponível em: < sistemas-e-formularios/componente-especializado-da-assistencia-farmaceutica-lme/lme_formulario_para_impressao.pdf>. Acesso em: 06 mar Anderson SL1, Marrs JC, Vande Griend JP, Hanratty R.. Implementation of a Clinical Pharmacy Specialist-Managed Telephonic Hospital Discharge Follow-Up Program in a Patient-Centered Medical Home. Popul Health Manag. 2013;16(4):

71 Apoio:

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