Impacto da eficácia, segurança e preferências do paciente sobre a adesão terapêutica na rinite alérgica

Transcrição

1 Impacto da eficácia, segurança e preferências do paciente sobre a adesão terapêutica na rinite alérgica Práticas clínicas atuais para o manejo da rinite alérgica na América Latina Prevalência de rinite alérgica na América Latina Figura 1. Classificação da diretriz ARIA para a RA Ao longo do século XX, observou-se uma tendência ascendente global na rinite alérgica (RA). De fato, hoje em dia, a RA afeta cerca de 40 % da população mundial. [1,2] No entanto, a distribuição global não é uniforme: têm RA de 23 a 30 % dos europeus, de 12 a 30 % dos norte-americanos e de 5,5 a 45,1 % dos latino-americanos. [2,3] A RA afeta a pessoas de qualquer grupo étnico e idade; geralmente aparece na primeira infância e se torna cada vez mais comum com o avanço da idade. [1,4] Certos estudos internacionais transversais indicam uma prevalência de 8,5 % em crianças de 6 a 7 anos, que alcança os 14,6 % nos adolescentes de 13 a 14 anos. [4] De acordo com a comparação entre os resultados que foram feitos no Estudo Internacional de fase I e fase III sobre asma e alergias em crianças (ISAAC), na América Latina (AL), a RA não é apenas uma das doenças crônicas mais frequentes, mas também, sua prevalência continua aumentando em relação à média global. [5,6] A fase III do estudo ISAAC indica que a prevalência média de sintomas relacionados à RA foi de 29,6 % entre os adolescentes e de 25,7 % entre as crianças em idade escolar do Brasil. Na Argentina, 34,9 % das crianças entre 13 e 14 anos tem RA. [7] Outros dados da fase III do estudo ISAAC mostraram que, entre as crianças de 6 a 7 anos, a prevalência média atual de sintomas relacionados com a rinite foi de 12,7 %; esta oscilou entre 5,5 % em Rosário (Argentina) e 20,4 % em Caracas (Venezuela). Mesmo assim, entre os adolescentes de 13 a 14 anos, a prevalência média de sintomas relacionados com a rinite foi de 17,3 %; esta oscilou entre 7,1 % em Cuernavaca (México) e 45,1 % em Assunção (Paraguai). [8] A Pesquisa Nacional sobre RA que se realizou recentemente na Argentina revelou que 20 % da população entre 5 e 44 anos tem sintomas relacionados com a RA. [9] Os resultados dos questionários enviados às crianças em idade escolar de diversos Estados do México indicaram que a prevalência geral neste país é de 15 %. [10] Sintomas persistentes 4 dias/semana e 4 semanas por episódio Sintomas intermitentes < 4 dias/semana ou < 4 semanas por episódio Bousquet J, et al. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:S De: Bousquet J, et al. [14] Leve Sono normal Normalidade nas atividades diárias Normalidade na escola/trabalho Sem sintomas irritantes Moderada/grave Um ou mais dos seguintes Transtornos do sono Alteração de atividades diárias, esportivas ou de lazer Problemas na escola ou no trabalho Sintomas irritantes

2 É provável que essa notável variação na prevalência da RA seja devida a fatores de risco convencionais e não convencionais, em particular ao aumento da exposição a vários antígenos e poluentes do ar em ambientes fechados, associada à industrialização e à adoção de hábitos ocidentalizados de vida, para os quais se passa mais tempo nas residências, que são melhor isoladas e climatizadas. Também pode ser devido ao distanciamento da alimentação tradicional e da mudança de mobiliário nas casas. Além disso, dado que os alérgenos e as suas subespécies não são os mesmos em diferentes regiões da Europa e dos Estados Unidos, é provável que a imunoterapia com vacinas alergênicas «europeias ou norte-americanas» (por exemplo, ausência de Blomia para ácaros e outros tipos de pólen de gramíneas da subfamília das Panicoideae) seja inadequada ou ineficaz para pacientes nessas regiões. Por outro lado, é possível que seja mais complexo controlar a RA devido à falta de acesso a novas drogas (antihistamínicos não sedativos, vacinas, etc.) e devido à falta de disponibilidade de alergistas e testes de alergia em muitas regiões diferentes da Europa e dos Estados Unidos. [11] A diretriz ARIA (Rinite Alérgica e seu Impacto na Asma) inclui uma nova classificação para a rinite alérgica (veja a Figura 1). [12] Esta propõe substituir a rinite alérgica sazonal (RAS) e a rinite perene por rinite intermitente e persistente. A diretriz ARIA também inclui uma nova classificação para gravidade (leve e moderada/grave). A RA está associada a alterações na qualidade de vida e na produtividade no trabalho e escolar. É possível que os pacientes também tenham distúrbios do sono, problemas emocionais e interrupção de atividades e funcionamento social. Todas essas causas justificam que, na diretriz ARIA, a gravidade da RA seja baseada tanto na qualidade de vida quanto na gravidade dos sintomas. No entanto, o sistema original de classificação da ARIA é baseado em questões que não podem ser quantificadas. Por outro lado, para o exercício da profissão, uma avaliação mais simples é apreciada. Para avaliar a gravidade da rinite, intermitente e persistente, em pacientes tratados e não tratados, pode-se usar uma escala visual analógica (EVA), que é um método simples e quantitativo. [12,13] As EVAs foram validadas para a medição dos sintomas de RA e se correlacionam bem com a classificação de gravidade da diretriz ARIA. As EVAs são utilizadas para registrar a gravidade dos sintomas da RA e o controle da doença com o tratamento usual; é uma ferramenta simples, rápida e muito precisa. Os pacientes concebem as EVAs como um espectro contínuo, de modo que as diferenças na gravidade dos sintomas estão associadas a uma série de intervalos previstos nas EVAs. Particularmente quando combinadas com as mais modernas tecnologias, como aplicativos de smartphones, as EVAs representam, na RA, uma ferramenta valiosa para registrar a gravidade dos sintomas, a eficácia do tratamento e controle da doença. [13]

3 Doenças concomitantes comuns da RA Pacientes com RA geralmente têm doenças concomitantes. Na verdade, eles têm de 1,5 a 4,5 vezes mais chances de ter uma doença concomitante do que pessoas sem sintomas de RA. [15] A RA está associada a inúmeras doenças concomitantes, como asma, otite crônica do ouvido médio, conjuntivite alérgica ou rinossinusite com apneia obstrutiva do sono secundária e distúrbios do sono (Figura 2). [15-19] Se a RA não for controlada, estas doenças concomitantes podem ser agravadas pela partilha de várias vias fisiopatológicas (inflamatórias) com a RA. De fato, se a RA não for tratada, os sintomas podem até ser agravados e envolver uma cascata de agravos de doenças concomitantes. [16] Ao longo das últimas décadas, a interação e coexistência frequente de RA, asma e rinossinusite crônica (RSC) tem sido evidente. Isso envolveu o desenvolvimento da seguinte hipótese: não são três doenças independentes, mas sinais clínicos diferentes do mesmo processo patogênico subjacente. [20-23] Temos numerosos dados epidemiológicos que endossam essa hipótese. Até 40 % dos pacientes de RA tem asma, diante de uma incidência de ~10 % na população em geral. Em contrapartida, de 80 a 90 % das pessoas com asma tem RA, diante de uma incidência de 20 % na população em geral. No entanto, de 60 a 80 % dos pacientes com RSC tem RA e de 40 a 60 % das pessoas com asma apresentam anomalias nas radiografias dos seios paranasais e a magnitude dessas anomalias se correlaciona com a gravidade da asma do paciente. Segundo a tomografia computadorizada (TC), de pessoas com problemas significativos dos seios paranasais, 78 % tem RA e 71 % tem asma. Por último, pacientes com RA são três vezes mais propensos a desenvolver asma do que pessoas que não têm RA. [20-27] Figura 2. Doenças concomitantes normalmente associadas à RA Hipertrofia de adenoides Rinossinusite Otite do ouvido médio Asma Rinite alérgica Apneia do sono obstrutiva Derebery 2008; Hadley 2012; Gevaert, 2014; Cortes 2014; Braido 2014 Pólipos nasais Conjuntivite alérgica De: Derebery J, et al; Hadley JA, et al; Gevaert P, et al; Cortes M, et al; Braido F, et al. [15-19] O levantamento LA AIM (Conhecimento e Abordagem da Asma na América Latina) explorou as realidades derivadas de uma vida com asma e indicou três problemas relacionados [11,28] : 1. Embora exista alguma variabilidade regional, nos países da América Latina, o ônus da morbidade e da mortalidade da asma é muito semelhante. Isto faz referência aos dados de controle da asma, taxas de agravamento, enfoques para a abordagem da doença e o uso de recursos. 2. De acordo com a Iniciativa Global para a Asma (GINA), na América Latina a asma não atende aos critérios para o controle ótimo da doença. 3. A carga de morbidade e mortalidade da asma, identificada em pesquisas anteriores, continua sendo um problema grave. 4. Apesar de 60% dos entrevistados indicarem que têm a doença totalmente controlada, apenas 8 % se enquadraram nos critérios de controle ótimo da asma. 47 % dos entrevistados relataram episódios em que os sintomas de asma foram mais frequentes ou mais graves que o habitual e 44 % relataram que tiveram que ir ao pronto-socorro em um episódio de asma ao longo do ano anterior. Como regra geral, pessoas com asma na América Latina tendem a superestimar o grau de controle da asma.[11]

4 Adultos e crianças com RA não só apresentam os sintomas gerais de alergia nasal, que afetam suas atividades diárias, mas também têm problemas para dormir. [29] Vários estudos demonstraram que a obstrução ou congestão nasal, como observado na RA, está associada a uma alteração no padrão respiratório normal dos adultos. De fato, estima-se que mais da metade (57 %) dos adultos e 88 % de crianças tem problemas para dormir. [30] Os resultados da pesquisa Alergias na América Latina indicaram que 44 % dos adultos entrevistados relataram que tiveram problemas para dormir devido a alergias nasais. [31] Deve notar-se outra doença concomitante da RA importante para adultos: a disfunção sexual. Tendemos a subestimar a prevalência e a importância dessa doença concomitante, principalmente devido à falta de avaliação pelos médicos e à falta de dados indicativos de que a relação poderia ser bidirecional. A rinite alérgica ou não alérgica crônica, com ou sem sinusite ou pólipos crônicos, afeta tanto a qualidade como a estrutura do sono, o que implica no desenvolvimento de distúrbios do sono, que poderia causar depressão, diminuição da libido e disfunção sexual orgânica. A RA poderia causar, diretamente, até mesmo a disfunção sexual através de outros mecanismos, principalmente da inflamação generalizada. [32]

5 Necessidades não cobertas na abordagem da RA O pessoal de saúde pode achar difícil encontrar o tempo necessário para abordar a RA, uma vez que a rinite é uma doença crônica. Os dados estão disponíveis a partir de estudos de longo prazo (12 meses) indicativos da segurança de certos esteroides intranasais, tais como o furoato de fluticasona ou a mometasona. No entanto, os dados também estão disponíveis indicando que os esteroides intranasais podem afetar o crescimento das crianças. [33] Apesar da prevalência de RA e da possibilidade de acesso a medicamentos de venda livre, muitos dos pacientes continuam apresentando sintomas apesar de serem tratados, mesmo com vários medicamentos. [34] Isso pode ser devido ao fato de que os pacientes subestimam a necessidade de procurar tratamento adequado e ignoram a RA considerando-a uma condição médica banal, resultando em um atraso no tratamento. [35] É possível que, mesmo após a intervenção médica, a adesão do paciente não seja a ideal. Os resultados de uma pesquisa que foi enviada para pessoas com RA indicaram que mais da metade não sabia se a medicação que eles usavam continha esteroides. Além disso, quase todos pensavam que sabiam mais sobre a doença do que realmente sabiam. [36] Os resultados de um estudo de pacientes com RA encaminhados por clínicos gerais indicaram que 26 % não se tratavam apesar dos sintomas e que 13,5 % se tratavam de forma inadequada. [37] Notou-se que pacientes com asma e conjuntivite alérgica tinham menor risco de serem subtratados, assim como aqueles que só tinham RAS. Certos estudos de medicamentos para o tratamento de alergias nasais (AN) indicam a baixa adesão terapêutica dos pacientes; é provável que este seja outro fator parcialmente responsável pela taxa de controle inadequada. Os fatores parcialmente responsáveis por uma adesão terapêutica claramente insuficiente são a falta de eficácia, os efeitos colaterais, a duração do tratamento, a baixa compreensão dos objetivos terapêuticos, a imprecisão na técnica de uso de aerossóis e o custo. [36-39] Todos esses dados mostram a necessidade de um melhor treinamento dos pacientes. Curiosamente, a pesquisa de Alergias na América Latina revelou que foi o médico que diagnosticou RA em aproximadamente 7 % da população. Este percentual é muito menor do que os estudos de prevalência de rinite acima mencionados e apoia a teoria de que há uma alta porcentagem de pacientes com RA não diagnosticada, de modo que eles não são tratados. [7] De fato, na AL, os pacientes subestimam a RA e os médicos de atendimento primário e pediatras a subdiagnosticam. Como acontece em outras regiões do mundo, muitos dos médicos da América Latina acreditam que a RA não é mais do que uma condição um tanto irritante. Em geral, os médicos concentram-se no tratamento dos sintomas - congestão nasal, espirros, prurido e rinorreia - somente quando necessário, apesar de a maioria dos pacientes apresentar sintomas persistentes de RA moderada a grave. [7] O estudo PARA (2017) destacou que 6,2 % da população tinha sintomas de RA, mas não estava diagnosticada, por isso também não estava sendo tratada. As pessoas com diagnóstico confirmado de RA tendem a se automedicar, o que implica em tratamentos errôneos, falta de controle dos sintomas, percepção de falta de eficácia e uso de doses incorretas. Também, quase 70 % das pessoas estavam cientes de que elas tinham um diagnóstico de RA. [9] Apesar de que mais de 80 % das pessoas com asma também tenham RA, [1,23] a condição é muitas vezes subdiagnosticada em pessoas com asma. [40,41] O tratamento da RA reduz a necessidade de cuidados de saúde para a asma, especialmente as consultas de emergência e internações, em até 80%. [42] Como indicado pela diretriz ARIA, o ideal seria usar uma estratégia terapêutica unificada para tratar essas duas [1, 16,40,41] doenças respiratórias.

6 Opções terapêuticas para RA: seleção do tratamento ideal para atingir os objetivos clínicos Tratamento da RA de acordo com as diretrizes Muitos dos pacientes com RA não marcam uma consulta com o médico ou com o especialista, mas decidem se automedicar ou negligenciar os sintomas. [34] A pesquisa internacional Alergias na América Latina investigou o tratamento e a repercussão da AN para pessoas de 4 anos com RA na América Latina. Os resultados da pesquisa revelaram que a maioria das pessoas que tem AN usam algum medicamento para tratar essa condição. Cerca de 40 % dos adultos com AN afirmaram ter usado medicamentos de venda com ou sem receita para tratar a alergia. Apenas um em cada quatro disse que usou um aerossol nasal de venda com receita para controlar os sintomas (Figura 3). Embora a maioria das crianças e adolescentes com AN tomaram medicação para tratar esta condição, a diferença na utilização de medicamentos com e sem receita variou consideravelmente em comparação com a população adulta (Figura 3). [7] Os objetivos do tratamento da RA são o alívio seguro e eficaz dos sintomas e a prevenção das complicações e do agravamento da doença. A seleção do tratamento correto deve resultar em um número mínimo de eventos adversos e na possibilidade de levar uma vida normal. [43] A RA e a asma são uma mesma entidade que inflama as vias aéreas. Portanto, o tratamento da asma também é fundamental para pacientes com RA. [20-23] Os métodos de abordagem da RA são a prevenção de alérgenos, farmacoterapia e imunoterapia. Evitar alérgenos é uma intervenção não farmacológica que pode reduzir ou eliminar os sintomas da RA e a quantidade de farmacoterapia necessária para controlar os sintomas. É uma opção prática quando o paciente ou o pessoal de saúde - através de testes de alergia - conseguem identificar os alérgenos. Os pacientes podem tomar certas precauções para reduzir a exposição aos gatilhos, dependendo do alérgeno específico, sejam ácaros domésticos, mofo ou pelos de animais. Evitar alérgenos deve fazer parte da estratégia terapêutica global, que inclui farmacoterapia. [43] Figura 3. Tipos de Medicamentos Utilizados por (A) Adultos e (B) Crianças e Adolescentes com RA na América Latina para Tratamento de Alergias Nasais Prevalência, % Adultos A Neffen H, et al. Allergy Asthma Proc. 2010;31:S9-S27. Anti-histamínicos H1 De: Neffen H, et al. [7] Espirros Rinorreia Congestionamento Nasal Nenhum medicamento Qualquer medicamento Crianças e Adolescentes B Qualquer medicamento de venda com receita Outros tratamentos de venda com receita Aerossol nasal de venda com receita Medicamentos de venda sem receita Tabela 1. Tratamentos Disponíveis e Como Eles Afetam os Sintomas Específicos[46] Prurido Nasal Sintomas oculares Oral Intranasal Colírio Corticosteroides Intranasal Cromonas Intranasal Colírio Descongestionantes Intranasal Oral Anticolinérgicos Antileucotrienos Esteroides intranasais e anti-histamínicos intranasais Ao selecionar a farmacoterapia (medicamentos de venda livre ou sem receita médica), a eficácia, a tolerabilidade, as preferências do paciente, a disponibilidade e as contraindicações e os efeitos colaterais devem ser levados em consideração. Alguns dos tipos de medicamentos disponíveis para o tratamento da RA são os anti-histamínicos, os descongestionantes, os tópicos, os antagonistas do receptor de leucotrienos (ARL), as cromonas e os anticolinérgicos. [44,45] A Tabela 1 mostra como eles afetam os sintomas da RA. [46]

7 Uma vez que o diagnóstico e a classificação dos sintomas tenham sido feitos devido à evolução e à gravidade, um tratamento farmacológico escalonado deve ser iniciado. Para os casos mais graves, geralmente é necessário usar mais de um medicamento. Bem como avaliar o uso de imunoterapia específica. [44-47] Figura 4. Organograma Sobre o Tratamento Para a RA Derivado do IV Congresso Brasileiro Nos últimos 20 anos, algumas diretrizes foram desenvolvidas para a abordagem da RA, que melhoraram o atendimento de pacientes com RA. [48,49] Durante o IV Congresso Brasileiro de Rinite, a Academia Europeia de Alergia e Imunologia Clínica, a Academia Americana de Asma, Alergia e Imunologia [50] e a Academia Americana de Otorrinolaringologia [51] elaboraram o organograma da Figura 4 [47] de acordo com as recomendações para o tratamento da RA da diretriz ARIA. [1,52,53] O tratamento da rinite infantil baseia-se nos mesmos princípios dos adultos. No entanto, necessidades pediátricas específicas, como a aceitabilidade, viabilidade para crianças e pais, e preocupações sobre possíveis efeitos colaterais, devem ser levadas em consideração. (Figura 5). [46] As opções terapêuticas de primeira linha são os corticosteroides intranasais (CIN), anti-histamínicos e ARLs. [43] Numerosos estudos indicam que os CIN são mais eficazes que os anti-histamínicos orais e intranasais para o tratamento da RA. [54] As principais diretrizes revelam que os CIN são as drogas mais eficazes para o tratamento dos sintomas da RA no contexto de cuidados primários e medicamentos de venda livre. [1,45,51,53] Deve-se notar que, para a abordagem da obstrução nasal, clínicos gerais e pediatras da América Latina geralmente prescrevem anti-histamínicos orais e descongestionantes em vez de corticosteroides nasais, que são os recomendados nas diretrizes. [31] Reimpresso de Braz J Otorhinolaryngol., 84, Sakano E, et al., IV Brazilian Consensus on Rhinitis an update on allergic rhinitisiv Consenso Brasileiro sobre Rinite atualização em rinite alérgica, 3-14., Copyright Reimpresso com permissão da Creative Commons. De: Sakano E, et al. [47] Reimpresso de Braz J Otorhinolaryngol., 84, Sakano E, et al., IV Brazilian Consensus on Rhinitis an update on allergic rhinitisiv Consenso Brasileiro sobre Rinite atualização em rinite alérgica, 3-14., Copyright Reimpresso com permissão da Creative Commons. Figura 5. Tratamento da rinite alérgica pediátrica Aumentar progressivamente o tratamento se o controle não for o ideal Evitar os fatores desencadeantes Irrigação com solução salina 1. Anti-histamínicos (orais ou nasais) 2. Corticosteroides nasais 3. Adicionar um anti-histamínico ± um antagonista do receptor de leucotrieno aos corticosteroides nasais Reduzir progressivamente o tratamento se estiver bem controlado Imunoterapia específica Scadding GK, et al. Clin Exp Allergy. 2017; 47: De: Scadding GK, et al. [46]

8 A pesquisa internacional sobre a abordagem da rinite alérgica (ISMAR) foi um estudo multicêntrico e transversal envolvendo adultos e crianças ( 6 anos) com diagnóstico médico de rinite. Foram coletadas informações sobre a abordagem da RA na vida real, bem como sobre o perfil do paciente que chega ao consultório, as características da doença e as abordagens comuns em relação ao diagnóstico, a avaliação e a tomada de decisões terapêuticas. Participaram do estudo 234 médicos e pacientes do Egito, México, Brasil, Colômbia, Guatemala, Irã, Venezuela, Argentina, Israel, Kuwait e Emirados Árabes Unidos. Casos clínicos foram usadas para diagnosticar e categorizar pacientes com RA (97,1 %). Menos da metade dos pacientes foi submetido ao teste de alergia e isso poderia explicar o uso limitado de imunoterapia na abordagem da doença. 93,4 % de um total de pacientes foram recomendados a evitar a exposição a alérgenos e irritantes. 91,4 % já estavam sendo tratados quando a pesquisa foi realizada, principalmente com anti-histamínicos orais (79,7 %) e CINs (66,3 %). Os anti-histamínicos orais, os CINs e os descongestionantes são seguros e eficazes para pacientes e médicos que preferem a administração oral e nasal. [55]

9 Dados de eficácia dos tratamentos para a RA Os anti-histamínicos de nova geração, tais como fexofenadina, desloratadina, ebastina, levocetirizina, rupatadina ou a bilastina exibem uma eficácia semelhante à das drogas da primeira geração. [56] No entanto, essas drogas são mais seguras e envolvem redução dos efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC), bem como redução na incidência de efeitos colaterais cardiovasculares, como a prolongação do intervalo QT. Os resultados de alguns ensaios de comparação direta controlados por placebo da nova geração de anti-histamínicos indicam que eles são melhores do ponto de vista estatístico do que o placebo para a redução dos sintomas e que eles têm uma eficiência semelhante a outras drogas deste tipo. [57] Europa e Brasil já autorizaram a comercialização da rupatadina para o tratamento da RA em adultos e adolescentes. [58] No contexto de um estudo prospectivo, multicêntrico e aberto realizado no Brasil com pacientes com rinite alérgica persistente (RAP), a rupatadina reduziu significativamente a pontuação dos sintomas gerais de 8,65 para 3,88 após uma semana de tratamento. Essa redução se intensificou em 3,21 pontos após duas semanas de tratamento (P < 0,001) [Mion, 2009]. Os pacientes indicaram que todos os sintomas melhoraram após o primeiro dia de tratamento, tanto pela manhã quanto à noite (P < 0,001), com exceção da obstrução e da secreção nasal. Estes dois sintomas só melhoraram à noite e a partir do segundo dia de tratamento (P < 0,001). Por outro lado, uma baixa incidência de efeitos colaterais foi observada. [59] Fantin et al. [58] avaliaram a eficácia e a tolerabilidade do uso de rupatadina e cetirizina uma vez ao dia em um grande estudo de fase IV, controlado por placebo, com duração de 12 semanas, que incluiu pacientes da Argentina e do Chile. Tanto a rupatadina como a cetirizina reduziram significativamente a pontuação total dos sintomas (PTS) em 4 e 8 semanas em relação ao valor basal, mas apenas a rupatadina produziu uma melhora estatisticamente significativa em 12 semanas (P = 0,008). Além disso, o tratamento com rupatadina, baseado na diretriz ARIA, pareceu reduzir o impacto da doença na qualidade de vida dos pacientes. [58] A desloratadina tem eficácia comprovada no tratamento de sintomas de RA em adultos e adolescentes. Além disso, os resultados de um ensaio não controlado sobre a eficácia indicam que também é eficaz em crianças dos 6 aos 12 anos de idade. [60] Em um estudo aberto conduzido em 5 países latino-americanos com crianças entre 6 e 12 anos com RAS ou RAP, o tratamento com desloratadina reduziu significativamente a congestão nasal em todos os pacientes (P < 0,0001); reduções semelhantes foram observadas na rinorreia, no prurido nasal e nos espirros. A resposta da população geral

10 de doentes e dos grupos tratados com a desloratadina em monoterapia ou com a desloratadina e corticosteroides foi comparável (P < 0,0001 para todos os grupos), o que indica que o tratamento concomitante com corticosteroides não teve um efeito terapêutico ou prejudicial adicional sobre os sintomas da RA. [60] Uma revisão sistemática de alguns ensaios clínicos randomizados que avaliaram as vantagens dos CINs sobre anti-histamínicos tópicos (antagonistas tópicos do receptor H1) no tratamento da RA mostrou que os CINs são mais efetivos no alívio dos sintomas nasais. No entanto, não foram observadas diferenças no alívio dos sintomas oculares. [61] Além disso, a avaliação sistemática de uma meta-análise de 16 ensaios conduzidos por Rodrigo e Neffen [2010], apresentou dados significativos de que o furoato de fluticasona (FF), por via intranasal é eficaz para aliviar os sintomas nasais e oculares em adolescentes e adultos com RA. [62] Além disso, como parte de um estudo global, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, Maspero et al. [63] mostraram que a administração de FF uma vez ao dia mostrou boa tolerabilidade e eficácia em crianças entre 2 e 11 anos de idade com RAP. [63] Por outro lado, os dados de uma subanálise de três estudos multicêntricos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo indicaram que a administração intranasal de FF uma vez ao dia oferece boa segurança e tolerabilidade para pacientes entre 6 e 11 anos de idade com RAP ou RAS. [30] Além disso, um recente estudo de preferência do paciente que avaliou o uso de aerossol nasal de FF e de furoato de mometasona (FM) para o tratamento da RA [64] demonstrou que os pacientes geralmente preferem o aerossol nasal de FF contra o aerossol nasal de FM. Essa preferência foi baseada em uma série de elementos concretos, o «menos corrimento pela garganta», «menos secreção nasal» ou «menos irritação». Os autores concluíram que o uso de preferências melhora a adesão terapêutica dos pacientes e, consequentemente, a abordagem dos sintomas dos pacientes com RA. Alguns dados indicam que os esteroides intranasais podem ser benéficos para pacientes com asma, [42,65,66] mas é necessário realizar estudos prospectivos, randomizados e controlados sobre a adição a longo prazo de um CIN aos corticosteroides administrados por inalação, tanto em termos de eficácia como de segurança. É lógico tratar a RA e a asma como uma entidade única com um corticosteroide administrado por inalação. Já se tentou, mas ainda não foi aceito. [67,68] Numerosos estudos mostraram que a adição de tratamentos orais aos CINs e anti-histamínicos em aerossol nasal não é benéfica. ARLs, como o montelucaste ou o zafirlucaste, fornecem apenas uma melhora mínima da congestão nasal. Foi observado em uma revisão sistemática de 20

11 estudos com adultos tratados com montelucaste. [69] Outra revisão sistemática[70] apontou que os ARLs eram melhores que o placebo, equivalentes aos antagonistas orais de histamina H1 e inferiores aos CINs para o tratamento da RA. Por outro lado, os ARLs e os antagonistas da histamina H1 em terapia combinada foram mais efetivos que os antagonistas da histamina H1 em monoterapia, mas inferiores aos CIN.[70] Portanto, os antagonistas dos receptores de leucotrienos devem ser usados em segunda ou terceira linhas.[57] Berger et al.[72] realizaram uma série de testes duplocego com aerossol de azelastina em monoterapia nasal contra comprimidos de loratadina e aerossol nasal de beclometasona em politerapia para pacientes com RAS. Os resultados destes testes revelaram que a azelastina em aerossol nasal sozinha foi tão eficaz como a loratadina beclometasona oral e intranasal em combinação para tratar os sintomas moderados a graves da RA.[72] Além disso, certas terapias de combinação de loratadina, fexofenadina, cetirizina a levocetirizina foram avaliadas com vários aerossóis nasais e ficou determinado que nenhum desses medicamentos para administração oral foi mais eficaz do que os aerossóis nasais. Isto indica que a adição de um anti-histamínico oral a um CIN ou a um anti-histamínico nasal não aumenta o benefício clínico do tratamento. [72-74] Klimek et al. [75] avaliaram como parte de um estudo de vida real, a utilização e a eficácia do fármaco MP29-02 (uma nova formulação intranasal de cloridrato de azelastina e propionato de fluticasona em um sistema de administração avançado) na prática clínica de rotina. O MP29-02 levou a um controle eficaz e rápido dos sintomas da RA em pacientes que não conseguiam controlar a doença, apesar de receber monoterapias e politerapias e de ir várias vezes ao médico. As taxas de pacientes que apresentaram boa resposta foram maiores que as observadas nos ensaios clínicos controlados. Os pacientes tratados com MP29-02 conseguiram controlar rapidamente os sintomas da RA, independentemente do fenótipo ou gravidade da doença, da idade ou da pontuação na EVA. Portanto, os autores acreditam que isso indica que o MP29-02 é o medicamento de referência para o tratamento da RA. [75]

12 Basear-se nas preferências do paciente para aumentar a adesão terapêutica e atingir os objetivos terapêuticos Embora as diretrizes forneçam recomendações sobre as melhores opções para a abordagem de pacientes com RA, as morbidades da rinite continuam a aumentar e, como regra geral, os objetivos terapêuticos não são alcançados. A RA é geralmente considerada banal e é subdiagnosticada e subtratada, uma vez que apenas uma pequena proporção dos pacientes vai a um especialista. [55] Figura 6. Recomendações para a melhora do cumprimento terapêutico na presença de RA Fatores sociais e econômicos Melhorar a adesão terapêutica Fatores relacionados ao tratamento Fatores relacionados ao paciente Fatores relacionados à condição Fatores relacionados ao médico É muito provável que a satisfação do paciente e a sua tolerabilidade à droga desempenhem um papel fundamental na aceitação e no cumprimento do regime terapêutico do paciente. [7,76-78] Às vezes, isso pode ser complexo, considerando as diferenças entre as percepções dos pacientes de "normal" e a definição terapêutica de controle da doença, o que contribui para a redução da adesão terapêutica. Essas diferenças aumentam em doenças como a RA e a asma, nas quais os pacientes experimentam diferentes níveis de gravidade dos sintomas ao longo do tempo, desde períodos assintomáticos até episódios de gravidade significativa. [78] Além disso, a RA e a asma estão associadas a várias doenças concomitantes (por exemplo, a sinusite ou a apneia do sono), que podem ser muito incapacitantes. [1,79] Portanto, com exceção daqueles pacientes com níveis muito leves de sintomas intermitentes, o tratamento periódico é necessário para tratar a inflamação subjacente do trato respiratório, reduzir a deterioração aliviando os sintomas e as doenças concomitantes e diminuindo a morbidade e a prevalência geral, incluindo os custos. [1,79] Idade Educação Hábitos Internações/gastos Atitudes e crenças étnicas e culturais Bukstein 2011; Köberlein 2011 Comodidade Complexidade da diretriz Duração do tratamento Falhas terapêuticas anteriores Eficácia Efeitos secundários Motivação Expectativas Conhecimento da doença Percepções e malentendidos Medo, ansiedade Gravidade da doença Doenças concomitantes Grau de incapacidade Disponibilidade de tratamentos eficazes Adaptado de: Köberlein J, et al; Bukstein D, et al. [38,78] Educação e formação Relação médicopaciente Tomada de decisões terapêuticas compartilhada Certos dados procedentes da pesquisa Alergias na América Latina [7] revelaram que os sintomas irritantes e os distúrbios do sono associados à RA prejudicam muito a saúde física, mental e emocional de adultos e crianças em todo o mundo. Quando foram solicitados a calcular o impacto das ANs em suas vidas diárias, 50 % dos adultos entrevistados na América Latina consideraram que as ANs tiveram pelo menos um efeito moderado em suas vidas diárias. [7] A maioria das orientações práticas recomenda avaliar a conformidade terapêutica dos pacientes em cada consulta. [78] A Figura 6 mostra uma série de sugestões concretas para melhorar a adesão terapêutica dos pacientes. [38,78] A pesquisa Alergias na América Latina [7,31] destacou a importância da eficácia e da tolerabilidade para pacientes que usam medicamentos para as alergias nasais; os pacientes querem tratamentos específicos para os sintomas que atuem rápido e que apresentem uma ação prolongada e poucos efeitos colaterais. [7,31]

13 Aceitar que a seleção do tratamento deve ser acordada entre o paciente e o médico é um primeiro passo para aumentar a adesão terapêutica. A flexibilidade do regime terapêutico também é um aspecto importante para a adesão terapêutica. Aumentar a flexibilidade da administração e identificar doses menores de medicamentos que possam manter a asma sob controle pode ser a chave para alcançar uma melhor adesão ao tratamento para muitos pacientes. [78] Os pacientes devem receber uma justificativa clara de por que eles usam medicamentos prescritos. Isso deve ser aceitável para o seu nível de compreensão da doença e deve levar em consideração suas preocupações com os efeitos adversos, conforto e custos. De fato, as pesquisas indicam que os pacientes com RA não estão satisfeitos com o tratamento atual e essa pode ser a razão pela qual a falta de adesão terapêutica seja tão frequente. [36,80] Apesar do grande número de opções terapêuticas disponíveis, 60 % dos pacientes está "muito interessado" em que se desenvolvam novos medicamentos. Além disso, 25 % testam adicionalmente "de forma constante" medicamentos diferentes à espera de que algum "funcione." Alguns pacientes acreditam que o pessoal de saúde não compreende as suas necessidades no que diz respeito ao tratamento da alergia e rejeita os sintomas relacionados. [36]

14 Vantagens de um controle rápido dos sintomas da RA Dado que o controle rápido dos sintomas ajuda a melhorar a satisfação e a adesão do paciente, bem como reduzir a carga da RA nas atividades dos pacientes, deve ser possível controlar a RA o quanto antes. [52] A RA também constitui uma carga socioeconômica significativa, e o controle rápido dos sintomas pode ajudar a reduzir os custos diretos e indiretos associados à RA. [52] Apesar das vantagens de se controlar rapidamente os sintomas, da prevalência dos tratamentos e da disponibilidade de diretrizes de manejo da RA, muitos pacientes permanecem sem tratamento ou são tratados de modo deficiente. O rápido controle dos sintomas é um componente chave da abordagem da asma; para avaliar o controle dos sintomas, a pontuação das escalas visuais analógicas (EVA) tem sido utilizada há vários anos. [13,52] Em 2016, a iniciativa MACVIA-LR (Luta contra as doenças crônicas para garantir o envelhecimento ativo e saudável) publicou um protocolo de decisão clínica que utiliza as EVAs para controlar os sintomas e contribuir para o tratamento de pacientes com RA. [52] O uso deste protocolo varia de acordo com a disponibilidade de medicamentos em diferentes países e usa um método personalizado de aumento ou redução progressiva com base nas decisões de tratamento e nos recursos sobre o assunto. [52] o o o o o Eficácia dos tratamentos anteriores Cumprimento terapêutico do paciente Preferências do paciente Possíveis efeitos colaterais ou danos Custos No entanto, os seguintes fatores devem ser levados em conta: [52] : Figura 7. Avaliação do controle em pacientes sintomáticos não tratados Reprinted from J Allergy Clin Immunol., 138, Bousquet J, et al., MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis, , Copyright 2016, with permission from Elsevier. Protocolo de aumento para pacientes não tratados por meio de uma EVA (adolescentes e adultos). O protocolo proposto leva em consideração possíveis mudanças terapêuticas, preferências do paciente e pontuações da EVA. Se os sintomas oculares persistirem, adicione um tratamento intraocular. Anti-H1 = anti-histamínico, CIN = corticosteroide intranasal, ITA = imunoterapia específica do alérgeno sublingual. *Considere a possibilidade de usar MP-AzeFlu (formulação combinada de corticosteroides intranasais + anti-histamínicos intranasais) se o tratamento anterior não foi eficaz. De: Bousquet J, et al. [52] Reimpresso de J Allergy Clin Immunol., 138, Bousquet J, et al., MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis, , Copyright 2016, com permissão da Elsevier. Figura 8. Avaliação do controle em pacientes sintomáticos tratados Como acontece com os doentes asmáticos, os doentes tratados e não tratados devem ter abordagens diferentes (figuras 7 e 8). A maioria dos pacientes já recebeu tratamentos anteriores; estes devem orientar o pessoal de saúde quanto à prescrição atual. Os padrões de uso dos medicamentos em pacientes com tratamento prévio devem ser avaliados ao iniciar o tratamento futuro. Reprinted from J Allergy Clin Immunol., 138, Bousquet J, et al., MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis, , Copyright 2016, with permission from Elsevier. Protocolo de aumento para pacientes tratados por meio de uma EVA (adolescentes e adultos). O protocolo proposto leva em consideração possíveis mudanças terapêuticas, preferências do paciente e pontuações da EVA. Se os sintomas oculares persistirem, adicione um tratamento intraocular. De: Bousquet J, et al. [52] Reimpresso de J Allergy Clin Immunol., 138, Bousquet J, et al., MACVIA clinical decision algorithm in adolescents and adults with allergic rhinitis, , Copyright 2016, com permissão da Elsevier.

15 Importância das preferências do paciente para a adesão e a resposta ao tratamento A pesquisa quantitativa global ISMAR (Pesquisa Internacional sobre a Abordagem da Rinite Alérgica) coletou dados de pacientes e médicos para identificar diferenças entre atitudes e opiniões sobre o tratamento para a RA. [55] Quase 60 % dos pacientes vinham de países latino-americanos (Brasil, México, Colômbia, Guatemala, Venezuela e Argentina). Não foram observadas diferenças significativas em relação à abordagem e à implementação das diretrizes entre os diferentes países da América Latina. 75,9 % e 49,2 % dos pacientes preferiram antihistamínicos orais e CINs, respectivamente, seguidos de descongestionantes intranasais (33,4 %) e orais (29,3 %), anti-histamínicos tópicos (13,3 %), imunoterapia de alérgenos (11,8 %), antagonistas de leucotrienos (9,9 %) e esteroides orais (8,4 %). As vias de administração oral e intranasal (60,3 % e 32,4 %, respectivamente) foram preferíveis à via injetável (6,2 %) ou outras vias de administração (1,1 %) (Figura 9). Pacientes, % Figura 9. Preferências dos pacientes em relação ao tratamento da rinite Anti-histamínicos orais n=2106 mínicos orais n= Corticosteroides intranasais n=136 esteroides intranasais n= Descongestionantes intranasais n=927 antes intranasais n=927 N= Descongestionantes orais n=814 antes orais n=814 Baena-Cagnani CE, et al. World Allergy Organ J. 2015;8: Antagonistas dos leucotrienos n=274 dos leucotrienos n= Imunoterapia específica contra o alérgeno s.c. n=328 específica contra o alérgeno s.c. n=328 De: Baena-Cagnani CE, et al. [55] 8.4 Corticosteroides orais n=233 esteroides orais n= Anti-histamínicos tópicos n=370 mínicos tópicos n=370 A comparação entre pacientes e médicos revelou que a adesão era excelente (31,2 %), muito boa (29,7 %) e boa (22,8 %) do ponto de vista dos pacientes, enquanto que, para os médicos, os resultados foram 7,7 %, 37,2 % e 41,9 %, respectivamente. No entanto, eles concordaram que as principais causas de não-adesão foram o custo dos medicamentos, a frequência das doses, o medo de eventos adversos e a baixa eficácia. Esses aspectos devem ser levados em consideração quando se melhora a adesão ao tratamento e os resultados. [55] Os fatores que afetam as preferências do paciente podem ser divididos entre fatores nos quais os pacientes baseiam uma preferência, como o sabor, e fatores que podem impedir a expressão de uma preferência, como a falta de conhecimento dos pacientes sobre as diferentes opções terapêuticas (Figura 10). Os pacientes podem relutar em conversar com seu médico sobre suas preferências. [81] A não adesão é problemática em todas as áreas da medicina, especialmente quando os pacientes não apresentam sintomas. A RA é uma doença crônica com períodos de ausência de sintomas, o que pode representar um obstáculo difícil de superar no que diz respeito à adesão dos pacientes. Entretanto, se não controlarmos a doença, as doenças concomitantes já indicadas podem se desenvolver. [82] Figura 10. Fatores que influenciam a preferência do paciente Fatores em que os pacientes formam uma preferência Familiares, amigos ou experiências anteriores com uma droga Odor Sabor Comodidade Dispositivo de administração Custo (custo direto para o paciente) Sher ER, et al. Allergy Asthma Proc. 2014;35: De: Sher ER, et al. [82] Fatores que impedem a expressão de uma preferência Falta de conhecimento sobre opções terapêuticas Satisfação com o produto atual Reticência para conversar com o médico Limitações de tempo Ausência de inquietação por parte do médico

16 Os pacientes têm preferências por certas características dos diferentes medicamentos para AN disponíveis e as diferentes formulações e métodos de administração foram desenvolvidos para minimizar certos atributos negativos e, possivelmente, melhorar a adesão terapêutica à droga. [54] Os CINs atualmente disponíveis poderiam ser melhorados modificando sua formulação, a fim de reduzir características sensoriais desagradáveis e melhorar sua tolerabilidade. Os CINs mais recentes são formulados como suspensões isotônicas contendo vários conservantes e aditivos. Além disso, eles apresentam volumes de aerossol relativamente significativos. Essas características da formulação estão associadas a um excesso de filtração no esôfago, o que confere aos CINs características sensoriais desagradáveis. Além disso, os aditivos dos CINs, como conservantes e álcool, podem irritar e secar as membranas mucosas e conferir um odor ou sabor desagradável à formulação dos CINs. É possível que, ao reduzir a magnitude dessas questões, a magnitude dessas características sensoriais desagradáveis seja reduzida e melhore a tolerabilidade dos CINs. Isso teria uma influência positiva na adesão terapêutica, que apresentaria taxas mais elevadas. [7,83] Segundo aqueles que participaram da pesquisa Alergias na América Latina, as três características mais desfavoráveis de alguns ou de todos os aerossóis nasais prescritos (incluindo os CINs e as politerapias) são o gosto ruim (39 %), o corrimento na garganta (34 %) e a sensação de secura (31 %). Um terço (33 %) relataram que o volume de aerossol nos aerossóis nasais prescritos (incluindo os CINs) é de moderado a extremamente irritante. [7] Meltzer et al. [84] compararam as preferências pelo aerossol nasal de furoato de fluticasona (FF) ou pelo propionato de fluticasona (PF) em um estudo com grupos cruzados e duplo-cego, controlado com placebo, de uma semana de duração em pacientes com RAS sintomática. Embora o furoato de fluticasona e o propionato de fluticasona tenham melhorado significativamente os sintomas de pacientes com RAS, um número maior de pacientes preferiu as características sensoriais do furoato de fluticasona às do propionato de fluticasona após 1 semana de tratamento (P < 0,001): aroma/odor, 58 % contra 27 %; sabor residual, 60 % contra 18 %; filtração pelo nariz e pela garganta, 59 % contra 21 %; e rapidez do aerossol, 57 % contra 26 %. [84] Um recente estudo internacional, aleatorizado com duplo mascaramento e cruzamento de grupos liderado por Yanez et al. [64] avaliou a preferência dos pacientes pelo furoato de fluticasona (FF) ou aerossol nasal de furoato de mometasona (FM) de acordo com suas características sensoriais após a administração a pacientes com RA. As preferências dos pacientes

17 foram determinadas por meio de três questionários (preferência geral, características imediatas e características tardias). Um maior número de pacientes preferiu o FF ao invés do FM (56 % contra 32 %; P < 0,001); os 12 % restante não indicaram uma preferência. Esta preferência se baseou em características do tipo "menor corrimento pela garganta" (P < 0,001), menos secreção pelo nariz (P < 0,05), "mais alívio" (P < 0,05) ou "menos irritante" (P < 0,001). [64] Outro estudo, desta vez realizado no Japão, avaliou a preferência dos pacientes pelo FF ou pelo FM em aerossol nasal por meio do desenho de cruzamentos de grupos. Neste caso, os pacientes usaram cada droga por duas semanas. [85] Os resultados indicaram uma preferência geral significativa pelo FF (P < 0,0001) ao invés do FM. [85] Dado que a RA é geralmente uma doença crônica e que as preferências do paciente e, em última análise, a adesão ao tratamento profilático têm um impacto direto no controle de longo prazo dos sintomas, é vital que tudo seja feito para melhorar a adesão terapêutica.

18 Bibliografia 1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA). Allergy. 2008;86: Tong MCF, Lin JSC. Epidemiology of allergic rhinitis throughout the world. In: Akdis CA, Hellings PW, Agache I, eds. Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis. Zurich, Switzerland: European Academy of Allergy & Clinical Immunology; 2015; Global atlas of allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis. Accessed May 9, Arshad SH. Natural history of allergic rhinitis. In: Akdis CA, Hellings PW, Agache I, eds. Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis. Zurich, Switzerland: European Academy of Allergy & Clinical Immunology; 2015: Strachan D, Sibbald B, Weiland S, et al. Worldwide variations in prevalence of symptoms of allergic rhinoconjuntivitis in children: The International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC). Pediatr Allergy Immunol. 1997;8: Björkstén B, Clayton T, Ellwood P, et al.; ISAAC Phase III Study Group. Worldwide time trends for symptoms of rhinitis and conjunctivitis: Phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood. Pediatr Allergy Immunol. 2008;19: Neffen H, Mello JF Jr, Sole D, et al. Nasal allergies in the Latin American population: results from the Allergies in Latin America survey. Allergy Asthma Proc. 2010;31(Suppl 1):S9-S Katelaris CH, Lee BW, Potter PC, et al. Prevalence and diversity of allergic rhinitis in regions of the world beyond Europe and North America. Clin Exp Allergy. 2012;42: Estudio Nacional de Prevalencia de Rinitis Alérgica en Argentina (PARA 2017). Accessed June 19, Mancilla-Hernández E, Medina-Ávalos MA, Barnica-Alvarado RH, et al. Prevalencia de rinitis alérgica y de sus síntomas en la población escolar de Cuernavaca, Morelos, México. Rev Alerg Mex. 2015;62: Máspero J, Lee BW, Katelaris CH, et al. Quality of life and control of allergic rhinitis in patients from regions beyond western Europe and the United States. Clin Exp Allergy. 2012;42: Bousquet PJ, Combescure C, Neukirch F, et al. Visual analog scales can assess the severity of rhinitis graded according to ARIA guidelines. Allergy. 2007;62: Klimek L, Bergmann KC, Biedermann T, et al. Visual analogue scales (VAS): measuring instruments for the documentation of symptoms and therapy monitoring in cases of allergic rhinitis in everyday health care. Allergo J Int. 2017;26: Bousquet J, Van CP, Khaltaev N. Allergic rhinitis and its impact on asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108(5 Suppl):S147-S Derebery J, Meltzer E, Nathan RA, et al. Rhinitis symptoms and comorbidities in the United States: burden of rhinitis in America survey. Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;139: Hadley JA, Derebery MJ, Marple BF. Comorbidities and allergic rhinitis: not just a runny nose. J Fam Pract. 2012;61(2 Suppl):S11-S Gevaert P. Co-morbidities of allergic rhinitis: nasal polyposis. In: Akdis CA, Hellings PW, Agache I, eds. Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis. Zurich, Switzerland: European Academy of Allergy & Clinical Immunology; 2015: Cortes M, Bonini S. Co-morbidities of allergic rhinitis: ocular allergy. In: Akdis CA, Hellings PW, Agache I, eds. Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis. Zurich, Switzerland: European Academy of Allergy & Clinical Immunology; 2015: Braido F, Duchna HW. Allergic rhinitis and sleep apnea. In: Akdis CA, Hellings PW, Agache I, eds. Global Atlas of Allergic Rhinitis and Chronic Rhinosinusitis. Zurich, Switzerland: European Academy of Allergy & Clinical Immunology; 2015: Meltzer EO, Szwarcberg J, Pill MW. Allergic Rhinitis, asthma, and rhinosinusitis: diseases of the integrated airway. J Manag Care Pharm. 2004;10: Fokkens W, Lund V, Mullol J, et al; European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps Group. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps Rhinol Suppl. 2007;20: Braunstahl GJ. United airways concept: what does it teach us about systemic inflammation in airways disease? Proc Am Thorac Soc. 2009;6: Feng CH, Miller MD, Simon RA. The united allergic airway: connections between allergic rhinitis, asthma, and chronic sinusitis. Am J Rhinol Allergy. 2012;26: