Propriedades farmacológicas do furoato de fluticasona no tratamento da rinite alérgica

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1 Importância das Propriedades Farmacodinâmicas e Farmacocinéticas dos Corticosteroides Intranasais Propriedades farmacológicas do furoato de fluticasona no tratamento da rinite alérgica

2 Importância das Propriedades Farmacodinâmicas e Farmacocinéticas dos Corticosteroides Intranasais Propriedades farmacológicas do furoato de fluticasona no tratamento da rinite alérgica O corticoide intranasal para o tratamento da rinite alérgica deve possuir alta atividade anti-inflamatória e baixa exposição sistêmica. O perfil de eficácia e segurança do tratamento com corticosteroides intranasais depende da afinidade do fármaco pelo receptor de glicocorticoides, da retenção tecidual e da biodisponibilidade local e oral. Entre os corticosteroides intranasais disponíveis, o furoato de fluticasona é o que apresenta maior afinidade pelo alvo molecular e o que tem a taxa de retenção mais prolongada, o que aumenta a ação anti-inflamatória. Ainda, devido à sua elevada extração hepática, a exposição sistêmica com a aplicação intranasal do furoato de fluticasona é menor que 0,5%, com excelente perfil de segurança. 5,6 Os glicocorticoides intranasais são o tratamento mais eficaz para o alívio dos sintomas da rinite aguda, já tendo sido demonstrada sua superioridade aos antagonistas H1 orais. A elevada resposta favorável ao corticosteroide explica o seu lugar como tratamento de primeira linha para a rinite alérgica. 5 Fisiopatologia da rinite alérgica e papel dos corticosteroides intranasais A rinite alérgica é uma reação de hipersensibilidade tipo 1, que ocorre por ativação dos receptores de mastócitos pelo complexo de imunoglobulina E (IgE) e pelo anticorpo IgE, que promove a degranulação e a liberação de mediadores inflamatórios (Figura 1). Estes produtos atuam em nível nasal, causando os sintomas clássicos da rinite, como espirros, congestão nasal, rinorreia e prurido. Esta fase aguda da reação alérgica, que se desenvolve durante os primeiros minutos de exposição ao alérgeno, é seguida de uma etapa tardia, caracterizada pela chegada de monócitos, linfócitos T, basófilos e eosinófilos à mucosa nasal (Figura 1). Estas células inflamatórias liberam proteínas tóxicas e mediadores solúveis que prolongam a manifestação dos sintomas da rinite alérgica. 5 A elevada eficácia dos corticosteroides intranasais na rinite alérgica é explicada pela sua capacidade de diminuir o recrutamento de células inflamatórias e inibir a secreção de mediadores pró-inflamatórios durante a fase tardia da reação alérgica. A administração de glicocorticoides diminui os níveis de histamina, leucotrienos e mastócitos na secreção e na mucosa nasal. 5 Figura 1 - Fisiopatologia da rinite aguda IgE ligada a alérgenos Anticorpos anti-ige Reação de fase aguda Mastócitos Histamina Eosinófilos Leucotrienos Espirros, rinorreia, congestão e prurido * passos inibidos pelos glicocorticoides Adaptado da referência 5. Tromboxanas Prostaglandinas Citocinas (TNF-α, IL4, IL-5) Continuação dos sintomas Reação de fase tardia Recrutamento de células inflamatórias (eosinófilos, basófilos, monócitos, neutrófilos) IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF-α, IFNγ Secreção de mediadores solúveis *

3 Propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do corticosteroide intranasal ideal Atualmente estão disponíveis 8 tipos diferentes de corticosteroides intranasais para o tratamento da rinite alérgica, os quais diferem entre si principalmente pelas suas propriedades farmacológicas. O perfil de eficácia e segurança do glicocorticoide intranasal é atingido com potente atividade anti-inflamatória na mucosa nasal e baixa exposição sistêmica ao fármaco. Assim, os critérios farmacocinéticos e farmacodinâmicos do corticosteroide intranasal ideal incluem: 1) alta afinidade, potência e especificidade pelo receptor de glicocorticoides; 2) baixa biodisponibilidade sistêmica; 3) elevado efeito de primeira passagem hepática e rápida eliminação sistêmica; e (4) uso em dose diária única. 5,6 O furoato de fluticasona combina a molécula de fluticasona, que se caracteriza por elevado metabolismo hepático e baixa exposição sistêmica, com o éster furoato, que melhora a afinidade pelo receptor de glicocorticoide e aumenta a retenção tecidual. 6 O furoato de fluticasona é uma alternativa para o tratamento da rinite alérgica, tendo propriedades farmacológicas ideais para uso por via intranasal. Este fármaco combina a molécula de fluticasona que se caracteriza por elevado metabolismo hepático e baixa exposição sistêmica com o éster furoato que melhora a afinidade pelo receptor de glicocorticoide e aumenta a retenção tecidual no aparelho respiratório em comparação a outros corticosteroides intranasais. 6 O furoato de fluticasona é o corticosteroide intranasal com maior afinidade pelo receptor de glicocorticoides, sendo, inclusive, superior à do furoato de mometasona (Figura 2). Por apresentar maior fixação ao alvo molecular, a retenção tecidual do furoato de fluticasona é superior à atingida com furoato de mometasona, propionato de fluticasona, triancinolona e budesonida (Figura 3). A maior afinidade pelo receptor de glicocorticoides associada ao tempo mais prolongado de permanência do furoato de fluticasona, se traduz em atividade anti-inflamatória mais potente e prolongada, em comparação com outros corticosteroides intranasais de uso clínico. A inibição da secreção do mediador pró-inflamatório interleucina-8 (IL-8) pelas concentrações residuais do furoato de fluticasona é superior à alcançada com furoato de mometasona, budesonida ou triancinolona (Figura 4). A elevada retenção tecidual do furoato de fluticasona não é apenas vantajosa por aumentar a eficácia clínica, mas também por diminuir o risco de exposição sistêmica e de efeitos adversos associados ao atraso na distribuição a partir do local de ação. 6 Outra vantagem do perfil farmacodinâmico do furoato de fluticasona é sua alta especificidade pelo receptor de glicocorticoides, já que outros receptores de hormônios esteroides, os quais podem ser afetados de maneira não específica pelos corticosteroides, têm papel importante em diferentes processos fisiológicos. A afinidade do furoato de fluticasona pelo receptor de glicocorticoides é 38 vezes maior do que pelo receptor de progesterona, 794 vezes maior do que pelo receptor de mineralocorticoides e mais de vezes maior do que pelo receptor de andrógenos ou estrógenos. A especificidade do furoato de fluticasona pelo receptor de glicocorticoides é várias vezes superior a de outros corticosteroides intranasais, como furoato de mometasona, budesonida e ciclesonida. 6 Figura 2 - Afinidade pelo receptor dos diferentes glicocorticoides intranasais Afinidade relativa pelo receptor versus dexametasona Furoato de fluticasona Beclometasona Ciclesonida (metabólito ativo) Adaptado da referência Flunisolida Dexametasona Figura 3 - Relação entre a afinidade pelo receptor de glicocorticoides e a retenção tecidual de diferentes corticosteroides intranasais Ligação ao tecido (ng/mg) A maior afinidade pelo receptor de glicocorticoides, associada ao tempo prolongado de permanência do furoato de fluticasona se traduz em atividade anti-inflamatória mais potente e prolongada quando comparado com os outros corticosteroides intranasais. 6 4,0-3,5-3,0-2,5-2,0-1,5 - Furoato de fluticasona 1,0 - R 0,5 - (coeficiente de regressão linear) = 0,9423 0, Adaptado da referência 6. Afinidade relativa pelo receptor

4 A exposição sistêmica ao corticosteroide intranasal depende da biodisponibilidade local e do efeito de primeira passagem hepática. O furoato de fluticasona apresenta propriedades farmacocinéticas ótimas, que diminuem a exposição sistêmica ao corticoide. Após a administração intranasal, o fármaco pode atingir a circulação sistêmica diretamente pela absorção local ou através do trato gastrointestinal, já que aproximadamente 70% da dose intranasal do corticosteroide é engolida. Enquanto os glicocorticoides intranasais mais antigos, como flunisolida, triancinolona, beclometasona e budesonida apresentam extração hepática relativamente baixa e alta biodisponibilidade, o efeito de primeira passagem do furoato de fluticasona é altamente eficaz, resultando em exposição sistêmica menor que 0,5%. 5,6 Figura 4 - Redução da concentração do mediador próinflamatório IL-8 promovida por diferentes corticosteroides intranasais Figura 5 - Biodisponibilidade dos diferentes corticosteroides intranasais Concentração de IL-8 (pg/ml) Biodisponibilidade (%) <0,1% Controle Furoato de fluticasona Flunisolida Beclometasona Adaptado da referência 5. Furoato de fluticasona Ciclesonida Adaptado da referência 6. Conclusões A combinação de fluticasona com o éster furoato fornece um corticosteroide com propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas ótimas para a administração intranasal no tratamento da rinite alérgica. Em comparação com outros corticosteroides intranasais disponíveis, o furoato de fluticasona apresenta elevada afinidade pelo receptor de glicocorticoides e retenção tecidual prolongada, melhorando a atividade anti-inflamatória. Devido à sua permanência na mucosa nasal, seu elevado efeito de primeira passagem hepática e sua alta ligação a proteínas plasmáticas, a exposição sistêmica ao furoato de fluticasona é mínima, determinando seu bom perfil de segurança. 5,6 Contraindicação: Avamys spray nasal é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes da fórmula. Interações medicamentosas: Não foram observadas nos estudos realizados. Reações adversas comuns: epistaxe, ulceração nasal e cefaleia. Reações adversas raras: Casos de reação anafilática foram descritos. Precauções: Redução na velocidade de crescimento foi observada com o uso prolongado de corticosteroides intranasais (CIS). Recomenda-se monitorar pacientes com doença hepática grave, histórico de aumento da pressão intra-ocular, glaucoma ou catarata.

5 Referências bibliográficas: 1. BERGER, WE. et al. Intranasal corticosteroids: the development of a drug delivery device for fluticasone furoate as a potential step toward compliance. Expert Opin Drug Deliv, 4(6): , AVAMYS (furoato de fluticasona). Bula do produto. 3. CANONICA, GW. et al. A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy, 62(85): 17-25, ARDANA. N, et al. Congestion and sleep impairment in allergic rhinitis. Asian Pac. J.Allergy Immunol. 29: , DERENDORF, H.; MELTZER, E.O. Molecular and clinical pharmacology of intranasal corticosteroids: clinical and therapeutic implications. Allergy, n. 63, p , VILLA, E.; MAGNONI, M.S.; MICHELI, D.; CANONICA, G.W. A review of the use of fluticasone furoate since its launch. Expert Opin Pharmacother, v.12, p , Contraindicação: Avamys spray nasal é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes da fórmula. Interações medicamentosas: Não foram observadas nos estudos realizados. Reações adversas comuns: epistaxe, ulceração nasal e cefaleia. Reações adversas raras: Casos de reação anafilática foram descritos. Precauções: Redução na velocidade de crescimento foi observada com o uso prolongado de corticosteroides intranasais (CIS). Avamys spray nasal (furoato de fluticasona). Indicações: Adultos/Adolescentes (a partir de 12 anos de idade): tratamento dos sintomas nasais (rinorreia, congestão nasal, prurido nasal e espirros) e sintomas oculares (prurido/ardência, lacrimejamento e vermelhidão nos olhos) de rinite alérgica sazonal. Tratamento dos sintomas nasais (rinorreia, congestão nasal, prurido nasal e espirros) de rinite alérgica perene. Crianças (2 a 11 anos): tratamento dos sintomas nasais (rinorreia, congestão nasal, prurido nasal e espirros) de rinite alérgica sazonal e perene. Contraindicações: é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade a qualquer um dos ingredientes do produto. Precauções e advertências: Furoato de fluticasona é metabolizado pela enzima CYP3A4. A coadministração com ritonavir não é recomendada, devido ao risco potencial de aumento da exposição sistêmica ao furoato de fluticasona. Efeitos sistêmicos com corticosteroides nasais foram relatados, particularmente em doses elevadas prescritas por períodos prolongados. Estes efeitos são muito menos prováveis de ocorrer com corticosteroides nasais do que com corticosteroides orais e podem variar em cada indivíduo e entre diferentes formulações de corticosteroides. Redução na velocidade de crescimento foi observada em crianças tratadas com 110 mcg de furoato de fluticasona por dia, durante um ano. Portanto, crianças devem ser tratadas com a menor dose necessária para o controle adequado dos sintomas. Como com outros corticosteroides intranasais, os médicos devem estar alerta para seus potenciais efeitos sistêmicos, incluindo alterações oculares. Uso em gravidez e lactação: Categoria C de risco na gravidez. Não estão disponíveis dados adequados com relação ao uso de Avamys durante a gravidez e a lactação em seres humanos. Avamys somente deve ser usado na gravidez se os benefícios para a mãe forem superiores aos riscos potenciais para o feto. Após a administração intranasal na dose humana máxima recomendada (110 mcg/dia), as concentrações plasmáticas de furoato de fluticasona foram tipicamente não-quantificáveis e, portanto, prevê-se que o potencial para toxicidade reprodutiva seja muito baixo. A excreção de furoato de fluticasona no leite materno humano não foi investigada. Capacidade de dirigir/operar máquinas: não há razões para prever um efeito sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas com Avamys. Reações adversas: Muito comum: epistaxe. Em adultos e adolescentes, a incidência de epistaxe foi mais alta no uso de longa duração (mais de 6 semanas) do que no uso de curta duração (até 6 semanas). Em estudos clínicos pediátricos de até 12 semanas de duração, a incidência de epistaxe foi similar entre Avamys e placebo; Comum: ulceração nasal, cefaleia; Incomun: rinalgia, desconforto nasal (incluindo queimação, irritação e dor nasal), ressecamento nasal; Rara: reações de hipersensibilidade que incluem anafilaxia, angioedema, rash e urticária; Muito raras: perfuração do septo nasal; Não Conhecidas: retardo no crescimento em crianças. Em um estudo clínico de um ano avaliando-se o crescimento de crianças pré-púberes que receberam 110 mcg de furoato de fluticasona uma vez/dia, uma diferença média de -0,27 cm por ano na velocidade de crescimento foi observada em comparação com placebo. Infecções por candida albicans, dificuldades de cicatrização, catarata, glaucoma, imunossupressão, dor faringolaríngea, dor nas costas, nasofaringite, pirexia e tosse. Interações com medicamentos, alimentos e álcool: não foram observadas interações entre Avamys e outros medicamentos nos estudos realizados. Posologia: Avamys somente deve ser administrado por via nasal. Para benefício terapêutico completo, recomenda-se o uso regular. Podem ser necessários vários dias de tratamento para benefício máximo. O início de ação foi observado 8 horas após a administração inicial. Uma ausência de efeito imediato deve ser explicada ao paciente. Adultos/Adolescentes (a partir de 12 anos de idade): dose inicial recomendada: dois jatos (27,5 mcg por jato) em cada narina, uma vez ao dia. Alcançado o controle adequado dos sintomas, a redução da dose para um jato em cada narina uma vez ao dia pode ser eficaz para manutenção. Crianças (2 a 11 anos de idade): dose inicial recomendada: um jato (27,5 mcg por jato) em cada narina, uma vez ao dia. Os pacientes que não reagirem adequadamente à dose inicial, podem usar dois jatos em cada narina uma vez ao dia. Atingido o controle dos sintomas, a redução da dose para um jato em cada narina uma vez ao dia é recomendada. Não há dados que recomendem o uso de Avamys Spray Nasal no tratamento de rinite alérgica sazonal ou perene em crianças menores de 2 anos de idade. Não é necessário qualquer ajuste da dose em pacientes idosos, com insuficiência renal ou insuficiência hepática. Superdosagem: Em um estudo de biodisponibilidade, doses intranasais de até 24 vezes a dose diária recomendada para adultos foram estudadas durante três dias, sem que nenhum efeito sistêmico adverso fosse observado. É improvável que a superdosagem aguda exija qualquer tratamento além de observação. Para dados completos sobre a segurança do medicamento, a bula na íntegra deverá ser consultada e poderá ser solicitada à empresa através do Serviço de Informação Médica da GSK ( ou medinfo@gsk.com). VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. MS mbl_avamys_sprnas_gds10_ipi09_l0601 Material de distribuição exclusiva para profissionais de saúde habilitados a prescrever ou dispensar medicamentos. Recomenda-se a leitura da bula e da monografia do produto antes da prescrição de qualquer medicamento. Mais informações à disposição sob solicitação ao Serviço de Informação Médica (DDG ou com.br).a bula completa do medicamento e outras informações estão à disposição, sob solicitação ao departamento de Informações Médicas (DDG ou medinfo@gsk.com). Para notificar eventos adversos ocorridos durante o uso de medicamentos da GlaxoSmithKline/Stiefel, entre em contato diretamente com o Departamento de Farmacovigilância da empresa pelo farmacovigilancia@gsk.com ou através do representante do grupo de empresas GSK. BR/FF/0046/15 ( ) DEZ/15

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