INTRODUÇÃO Pacientes em tratamento imunossupressor com inibidores de calcineurina estão sob risco elevado de desenvolvimento de lesão, tanto aguda quanto crônica. A manifestação da injuria renal pode se dar tanto por insuficiência renal aguda e disfunções tubulares, ( geralmente reversíveis após a suspensão ou redução das doses e respectivas concentrações sanguíneas desses agentes), como por doença renal crônica progressiva, comumente irreversível. O espectro de alterações renais induzidas por essa classe de medicamentos pode ainda incluir, ainda que mais raramente, a ocorrência de síndrome hemolítica urêmica, ( SMU ), com eventual perda do enxerto. A maior parte da literatura sobre esse tópico provêm de estudos com ciclosporina, entretanto, ainda que menos frequentes. Parte dos efeitos adversos também são associados ao uso dos tracolinos, atribuindo aos inibidores de calcineurina um efeito de classe de drogas. LESÃO RENAL AGUDA
Os primeiros estudos clínicos em pacientes sob uso de ciclosporina relataram uma alta ocorrência de lesão renal aguda (LRA) oligúrica. Este risco seria maior quanto maior fosse o tempo de isquemia fria dos órgãos transplantados. Estudos posteriores, em que doses menores de ciclosporina, e consequente menor concentração sanguínea da droga, foram utilizadas, demonstraram que grande parte da ocorrência de LRA era dose dependente. Foi observado que a ciclosporina induz à vaso constrição das artérias aferente e eferente, levando à redução do fluxo sanguíneo renal. O mecanismo fisiopatológico exato ainda não é totalmente esclarecido, porém o dano implicado às células endotélias, levando a redução da produção e liberação de vasodilatadores ( prostaglandinas, óxido nítrico) e aumento de vasoconstritores ( endotelina, tromboxano) parece estar diretamente relacionado a ocorrência destes efeitos vasculares. A vasoconstrição induzida pela ciclosporina se correlaciona tanto com às doses como com o pico de concentração atingido. Parte destes efeitos sobre o tônus vascular pode ser amenizado com o uso de bloqueador de cálcio, justificando seu emprego em pacientes sob tratamento com ciclosporina
O aumento da resistência vascular, induzido por inibidores de calcineurina, pode se manifestar clinicamente por elevação da creatinina plasmática e hipertensão, sobretudo em pacientes receptores de rins com maior tempo de isquemia, e em pacientes sob uso de doses maiores, contudo, mesmo pacientes sob uso de doses adequadas, podem manifestar ocorrência de nefrotoxicidade. Como já mencionado anteriormente, a lesão renal aguda induzida por inibidores de calcineurina, costuma ser reversível com a descontinuação da droga, porém, em casos que tal reversão não ocorra, a única possibilidade de diferenciação entre rejeição aguda e nefrotoxicidade é a biópsia renal do enxerto. Ausência de lesão vascular ou infiltrado inflamatório, ainda que não específicas, sugerem nefrotoxicidade induzida por ICN. Entretanto, a presença de alterações histológicas, compatíveis com rejeição aguda, não excluem a possibilidade de nefrotoxicidade concomitante. Ainda que bem menos frequente, lesões vasculares similares as encontradas na SNU podem ser observadas em amostras renais de pacientes sob uso de ciclosporina, ou mais raramente tacrolinos. Essas lesões são não dose dependentes, podendo estar relacionadas ao efeito direto da ciclosporina sobre o endotélio vascular.
NEFROTOXICIDADE CRÔNICA INDUZIDA POR INIBIDORES DE CALCINEURINA O advento do emprego de ciclosporina e tacrolinos na terapia imunossupressora acarretou num significativo aumento da sobrevida do enxerto renal, sobretudo pela redução de episódios de rejeição aguda. Contudo, o uso prolongado à esta classe de drogas é associado a um maior risco de disfunção crônica do enxerto, e perda de função renal. Estudos realizados em pacientes com doença autoimune, sob terapia imunossupressora com ciclosporina, demonstraram reduções da ordem de 35 45% da taxa de filtração glomerular ao longo dos anos, quando comparados com pacientes tratados com outras medicações. OJO AO ET AL, em um estudo de coorte de 2003 ( NGM) apontaram que cerca de 17% dos pacientes tratados com ICN desenvolveram insuficiência renal crônica severa, definida como TFG estimada < 29 ml \ min. Os pacientes que evoluíram com IRC apresentaram um risco de morte 4 6 X maior que aqueles sem IRC. Os riscos para evolução para IRC incluíram : idade, função
renal pré- transplante menor, sexo feminino e lesão renal aguda pós-cirúrgica, diabetes pré- transplante, uas pré transplante e infecção por vírus C. ACHADOS HISTOLÓGICOS Biópsias renais de pacientes com IRC atribuída ao uso de ICN, exibem arteriolopatia obliterativa, glomérulos isquemicamente colapsados ou com cicatrizes, ocorrência de gloneruloesclerose focal e segmentar, vacuolização dos túbulos renais e áreas de atrofia tubular focal e fibrose intersticial. Apesar destes achados serem constatados tanto em pacientes sob doses menores quanto doses maiores, nestes últimos sua ocorrência é mais prematura. FISIOPATOLOGIA Os fatores responsáveis pela indução de nefropatia crônica por ICN não são totalmente esclarecidos, porém o aumento da presença de osteopontina, TGFbeta e outras citocinas, é associado com o desenvolvimento acelerado de fibrose intersticial. Aumentos locais de angiotensina II também estão associados. DOSE EFEITO Ainda que doses menores de ciclosporina ou tacrolinos aparentem serem seguras a curto prazo, a exposição prolongada é fortemente correlacionada ao desenvolvimento de disfunção crônica do enxerto.
Em um estudo com 120 pacientes receptores de transplante pâncreas rim, após 1 ano do transplante, foi demonstrada a presença de crialinose vascular, glomeruloesclerose, atrofia e fibrose tubulointersticiais nas biópsias renais amostradas. Ao longo de 10 anos, cerca de 60% dos pacientes desenvolveram disfunção severa do enxerto.