UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO WAYNICE NEIVA DE PAULA GARCIA

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO Departamento de Biomecânica, Medicina e Reabilitação do Sistema Locomotor WAYNICE NEIVA DE PAULA GARCIA Efeito da infusão venosa contínua de sulfato de magnésio associado ou não à lidocaína sobre o bloqueio neuro-muscular induzido pelo relaxante muscular cisatracúrio Ribeirão Preto 2015

WAYNICE NEIVA DE PAULA GARCIA Efeito da infusão venosa contínua de sulfato de magnésio associado ou não à lidocaína sobre o bloqueio neuro-muscular induzido pelo relaxante muscular cisatracúrio Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde Aplicadas ao Aparelho Locomotor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para a obtenção do título de Doutor em Ciências Médicas. Orientador: Prof. Dr. Luís Vicente Garcia Ribeirão Preto 2015

AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE. FICHA CATALOGRÁFICA Preparada pela Biblioteca Central do Campus Administrativo de Ribeirão Preto / USP Garcia, Waynice Neiva de Paula. Efeito da infusão venosa contínua de sulfato de magnésio associado ou não à lidocaína sobre o bloqueio neuro-muscular induzido pelo relaxante muscular cisatracúrio. Waynice Neiva de Paula Garcia, orientador: Luís Vicente Garcia. Ribeirão Preto, 2015. p. 84.: il. ; 30 cm Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, da Universidade de São Paulo, para obtenção do título de doutor em Ciências da Saúde Aplicadas ao Aparelho Locomotor Área de Concentração: Anestesiologia. Orientador: Garcia, Luís Vicente. 1. Cisatracúrio, 2. Sulfato de magnésio, 3. Lidocaína, 4. Latência, 5. Recuperação, 6. Bloqueio neuromuscular

FOLHA DE APROVAÇÃO Waynice Neiva de Paula Garcia Efeito da infusão venosa contínua de sulfato de magnésio associado ou não à lidocaína sobre o bloqueio neuro-muscular induzido pelo relaxante muscular cisatracúrio Aprovado em: / / Tese apresentada ao Programa de Pós-graduação Ciências da Saúde Aplicadas ao Aparelho Locomotor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo para obtenção do título de doutor. Área de concentração: Anestesiologia Banca examinadora: Prof. Dr. Instituição: Assinatura: Prof. Dr. Instituição: Assinatura: Prof. Dr. Instituição: Assinatura: Prof. Dr. Instituição: Assinatura: Prof. Dr. Instituição: Assinatura:

DEDICATÓRIA Ao meu tão amado esposo Sérgio, companheiro de todas as horas, e aos meus queridos filhos Maria, André e Alice, razão do meu viver...

AGRADECIMENTOS Ao meu esposo que foi um grande encorajador deste sonho, sempre me apoiando incondicionalmente. Aos meus amados filhos e queridos familiares que dividiram o meu já tão escasso tempo com este projeto. Ao meu orientador e amigo Prof. Dr. Luis Vicente Garcia pela confiança, apoio e paciência tornando esta turbulenta fase da minha vida mais amena. Aos pacientes que são os grandes motivadores deste estudo, sempre tão carinhosos, minha eterna gratidão. À minha mãe Auricélia, meu irmão Waldecy que sempre me apoiaram nos momentos difíceis da minha vida. À minha tias queridas Ana Rosa e Neusa que estiveram ao meu lado sempre.. Aos queridos Profa Dra Gleice Perdoná, Gustavo de Paula e Maria Fernanda pelo importante auxilio. Aos médicos residentes e assistentes, bem como aos funcionários do centro cirúrgico do HCFMRP, que me auxiliaram na fase de coleta de dados... Ao Prof. Dr Hélio César Salgado, Prof. Dr Anibal Basili Filho, Dra Jaciara, Prof. Dr. Eduardo Ferrioli e Prof. Dr.Sérgio Zucolloto (in Memoriam) que me orientaram na graduação e me despertaram o interesse pela ciência... À todos os Docentes e médicos assistentes da Disciplina de Anestesiologia, grandes mestres, muito importantes para a minha formação médica e pessoal. Aos meus queridos amigos Aluizio Zacura, Daniel Bacco, Fábio Simoes, Fernanda Sturzbecher, Isabela Dietrichkeit, João Luis Farias, Meire Natário, Ricardo Mendes (in memorian), Sérgio Uyemura, Thais Cugler e Valeria Uyemura essenciais em incontáveis os momentos da minha vida.

A coragem é a primeira das qualidades humanas porque garante todas às outras. Aristóteles

RESUMO Garcia, W.N.P. Efeitos da lidocaína endovenosa associada ao sulfato de magnésio no bloqueio neuromuscular induzido pelo cisatracúrio. Departamento de Biomecânica, Medicina e Reabilitação do Sistema Locomotor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Introdução - A lidocaína e o sulfato de magnésio (SM) vêm sendo exponencialmente utilizados no procedimento anestésico-cirúrgico. O presente estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, foi desenhado para avaliar o efeito da combinação de lidocaína e MS sobre a duração do bloqueio neuromuscular (NMB) induzido pelo cisatracúrio. Métodos - Quarenta e oito pacientes com estatus de classificação I e II da Sociedade Americana de Anestesiologia (ASA) submetidos à cirurgia eletiva, foram divididos em três grupos paralelos. O grupo M recebeu 40 mg.kg 1 de sulfato de magnésio em bolus antes da indução da anestesia e 20m.kg 1.h 1, via perfusão endovenosa (ev) contínua durante o período da operação. O grupo ML recebeu doses idênticas de SM combinado a lidocaína na dose de 3 mg.kg 1 em bolus antes da indução da anestesia e 3 mg. kg 1. h 1, via perfusão ev contínua durante a cirurgia. Ao grupo controle foi administrado um volume equivalente de solução isotônica. A anestesia foi mantida através de infusões de propofol e remifentanil. Após a perda de consciência do paciente e da administração das infusões em bolus, uma solução de cisatracúrio na dose de 0,15 mg.kg 1 foi administrada em bolus ao doente ao longo de 5 s. Não foram realizadas injeções adicionais de cisatracúrio. A função neuromuscular dos pacientes foi avaliada a cada 15 s através da aceleromiografia do adutor do polegar com um Aceleromiógrafo TOF Watch SX. O endpoint primário foi o tempo para a ocorrência de recuperação espontânea da sequência de quatro estímulos (SQE) a 90% do inicial. O tamanho da amostra foi calculado com um poder de 80% para detectar diferenças de 20% no tempo de início de ação clínica e a duração do NMB. As variáveis farmaco e hemodinâmicas foram comparadas por análise de variância (ANOVA) seguida pelo teste de Tukey post hoc. O nível de significância foi fixado em 5%. Resultados - O tempo de latência média não foi influenciado pela MS ou MS e lidocaína. Os resultados Características Recovery para MS, grupos MSL e controle foram, respectivamente: Duração clínica média: 85,8 ± 8.32min; 93,8 ± 18,05 e 64,5 ± 13,22 min (p <0,0001) Índice de recuperação média: 23,4 ± 7.7min; 22,6 ± 15,4 ± 7.64min e 2.9min (p = 0,0029). Duração total média: 112,5 ± 12.6min; 106,9 ± 10,4 81,3 ± e 14.07min (p <0,0001). Recuperação espontânea média: 120,2 ± 10.8min; 126,7 ± 14,19 e 90,0 ± 12.78min (p <0,0001). Índice de recuperação final: 35,5 ± 9.8min; 37,0 ± 25,5 ± 12.8min e 5.2min (p = 0,0046). Percentagem de doentes que atingiram um valor de SQE igual a 90% sem atingir 95% de recuperação da primeira contração resposta (T1): 50,0%. 56,2% e 20,0%. Os parâmetros hemodinâmicos foram semelhantes em todos os grupos. Conclusão - infusão de MS, mas não lidocaína, prolongou significativamente todas as características de recuperação do NMB induzida pelo cisatracúrio sem alterar a latência do NMB. Palavras-chave: Cisatracúrio, Sulfato de magnésio, Lidocaína, Latência, Recuperação, Bloqueio neuromuscular

ABSTRACT Garcia, W.N.P. Effects of intravenous lidocaine combined with magnesium sulfate on cisatracurium-induced neuromuscular blockade. Department of Biomechanical, Medicine and rehabilitation of the Locomotor System, Faculty of Medicine of Ribeirão Preto, University of São Paulo. Background - Lidocaine and magnesium sulfate (MS) have become increasingly utilized during surgical anesthesia. The present randomized, placebo controlled, double blind study was designed to evaluate the effect of the combination of lidocaine and MS on the duration of cisatracurium-induced neuromuscular blockade (NMB). Methods - Forty eight American Society of Anesthesiology patient classification status ASA I and II undergoing elective surgery were divided into three parallel groups. The M group received MS 40 mg/kg 1 as a bolus before the induction of anesthesia and 20mg/kg 1 h 1 via continuous i.v. infusion during the operation period. The ML group received identical doses of MS combined with lidocaine 3 mg/kg 1 as a bolus before the induction of anesthesia and 3 mg/kg 1 h 1 via continuous i.v. infusion during the operation period. The control group was administered a equivalent volume of isotonic solution. Anesthesia was maintained via propofol and remifentanil infusions. After loss of patient consciousness and administration of the bolus infusions, a 0.15 mg/kg 1 bolus of cisatracurium was administered to the patient over 5 s. No additional cisatracurium injections were performed. The patient s neuromuscular function was assessed every 15 s by measuring the adductor polis with a TOF Watch SX acceleromyograph. The primary endpoint was the time at which spontaneous recovery of a train-of-four (TOF) ratio of 90% as achieved. The sample size was calculated with a power of 80% to detect differences of 20% in the timing of clinical onset and the duration of NMB. Pharmacodynamic and hemodynamic variables were compared by analysis of variance (ANOVA) followed by the Tukey post-hoc test. The significance level was set at 5%. Results - The average onset time was not influenced by MS or MS and lidocaine. The recovery characteristics results for MS, MSL and control groups were, respectively: Average clinical duration: 85.8 ±8.32min; 93.8 ±18.05 and 64.5 ±13.22 min (p < 0.0001). Average recovery index: 23.4±7.7min; 22.6±7.64min and 15.4±2.9min (p = 0.0029). Average total duration: 112.5±12.6min; 106.9±10.4 and 81.3±14.07min (p < 0.0001). Average spontaneous recovery: 120.2±10.8min; 126.7±14.19 and 90.0±12.78min (p < 0.0001). Average final recovery index: 35.5±9.8min; 37.0±12.8min and 25.5±5.2min (p = 0.0046). Percentage of patients who achieved a TOF ratio of 90% without reaching 95% recovery of the first twitch response: 50.0%. 56.2% and 20.0%. Hemodynamic parameters were similar in all the groups. Conclusion MS infusion, but not lidocaine, significantly prolonged all of the cisatracurium-induced NMB recovery characteristics without changing the NMB latency. Keywords: Cisatracurium, Magnesium sulfate, Lidocaine, Onset, Recovery, Neuromuscular blockade.

LISTA DE FIGURAS Figura 1 Características dos relaxantes musculares... 19 Figura 2 Randomização dos indivíduos do estudo... 39 Figura 3 Posicionamento do Monitor Neuromuscular... 40 Figura 4 Captação, em tempo real, dos dados do monitor para um computador... 41 Figura 5 Dados obtidos com o Software TOF Watch SX na forma gráfica... 45 Figura 6 Dados obtidos com o Software TOF Watch SX na forma de tabela... 45 Figura 7 Idade (anos) dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) Sulfato + Lidocaína (ML)... 47 Figura 8 Índice de massa corporal (Kg/m 2 ) dos pacientes dos Grupos Controle (verde), Sulfato de Magnésio (azul) e Sulfato + Lidocaína (vermelho)... 47 Figura 9 Latência, em segundos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 48 Figura 10 Duração Clínica, em minutos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 49 Figura 11 Índice de Recuperação, em minutos, dos pacientes dos Grupos Controle (A), Sulfato de Magnésio (B) e Sulfato + Lidocaína (C)... 50 Figura 12 Índice de Recuperação final, em minutos, dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 51 Figura 13 Duração Farmacológica ou Total (Dur95%) ou tempo, em minutos, para que haja recuperação do T1 a 95% do inicial nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 52 Figura 14 Recuperação Espontânea ou tempo, em minutos, para Recuperação da SQE a 90% dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 53 Figura 15 Número de casos, em porcentagem, de pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML) que recuperaram a SQE a 90 % do inicial, sem recuperar a resposta de T1... 54 Figura 16 Pressão Arterial Média, em mmhg, nos momentos M1 A M6 dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 55 Figura 17 Freqüência cardíaca, em batimentos por minuto, nos momentos M1 A M6 dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 56

Figura 18 Pressão Arterial Média, em mmhg, durante a fase de manuntenção, dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 57 Figura 19 Freqüência Cardíaca, em batimentos por minuto, durante a fase de manuntenção, dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 57

LISTA DE TABELAS Tabela 1 Dados demográficos (média, desvio-padrão, mediana, valor mínimo e valor máximo) dos pacientes dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato de Magnésio + Lidocaína (ML)... 46 Tabela 2 Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da latência (em segundos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 48 Tabela 3 Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da Duração Clínica (em minutos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 49 Tabela 4 Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo do Indice de Recuperação (em minutos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 50 Tabela 5 Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo do Índice de Recuperação final (em minutos) nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 51 Tabela 6 Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da Duração Farmacológica ou Total (Dur95%), em minutos, nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 52 Tabela 7 Média, desvio-padrão (Dp), mediana, valor mínimo e valor máximo da Recuperação da SQE a 90% do inicial, em minutos, nos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 53 Tabela 8 Pressão Arterial Média, em mmhg, e FC, em batimentos por minuto, nos momentos M1 A M6 dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 55 Tabela 9 Pressão Arterial Média, em mmhg, e FC, em batimentos por minuto, durante a fase de manuntenção dos Grupos Controle (C), Sulfato de Magnésio (M) e Sulfato + Lidocaína (ML)... 56

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS FMRP USP SM e MgSO4 SQE (TOF) T1 T2 T3 T4 SRPA IMC ASA Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo Sulfato de Magnésio Sequência de Quatro Estímulos Primeira Resposta Segunda Resposta Terceira Resposta Quarta Resposta Sala de Recuperação Pós Anestésica Índice de Massa Corpórea Sociedade Americana de Anestesiologia

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO... 15 1.1 Contextualização... 16 1.2 O sulfato de magnésio... 24 1.3 Lidocaína... 28 2 JUSTIFICATIVA... 33 3 OBJETIVOS... 35 3.1 Objetivo primário... 36 3.2 Objetivos secundários... 36 4 MATERIAIS E MÉTODOS... 37 4.1 Casuística... 38 4.2 Metodologia... 39 4.3 Variáveis farmacodinâmicas avaliadas... 42 4.4 Variáveis hemodinâmicas avaliadas... 42 4.5 Análise estatística... 43 5 RESULTADOS... 44 5.1 Dados demográficos... 46 5.2 Latência... 48 5.3 Duração clínica... 49 5.4 Índice de recuperação... 50 5.5 Índice de recuperação final... 51 5.6 Duração Farmacológiaca ou total (Dur95%)... 52

5.7 Recuperação Espontânea (T4/T1=90%)... 53 5.8 Porcentagens de casos em que a recuperação da SQE a 90% antecedeu a recuperação da resposta de T1 (Dur95%)... 54 5.9 Análise estatística das variáveis hemodinâmicas... 55 6 DISCUSSÃO... 58 7 CONCLUSÃO... 68 8 REFERÊNCIAS... 70 ANEXOS... 81

1 INTRODUÇÃO

Introdução 16 1.1 Contextualização Em 1936, sir Henry Hallett Dale (Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1936) demonstrou que a acetilcolina atuou como transmissor na junção neuromuscular (DALE; FELDBERG; VOGT, 1936) e que esta função poderia ser inibida por curare. A verdade final sobre curare havia permanecido um mistério até 1935, quando o químico Harold King foi capaz de isolar a substância ativa no curare, uma molécula orgânica que contém oxigênio e nitrogênio, com efeito não despolarizante sobre transições neuromusculares (H, 1935). Ele chamou a substância de tubocurarine, porque este curare foi originalmente armazenado em canas de bambu. Ele também demostrou ser o d- isômero da droga a porção ativa, justificando o nome d- tubocurarina. Antes do advento do curare, o relaxamento muscular essencial para uma adequada operabilidade em cirurgia abdominal e intratorácica só poderia ser fornecida pela anestesia profunda fornecida pelo éter ou pelo ciclopropano. A profundidade necessária da anestesia freqüentemente causava depressão cardiovascular grave, distúrbios metabólicos e acidose respiratória, além de alteração da função renal e hepática. O éter e, especialmente, o ciclopropano sensibilizavam o coração para o desenvolvimento de arritmias. A introdução de curare na prática anestésica por Griffith e Johnson, em 1942, causou mudanças profundas na eficácia e segurança da anestesiologia. Ele tornou possível o desenvolvimento da anestesia equilibrada, permitiu a eliminação dos anestésicos inalatórios explosivos e as profundas alterações metabólicas associadas com a sua utilização. O conceito de "inoperância", devido à patologia grave ou extremos de idade tornou-se obsoleto. Seria difícil imaginar os grandes avanços técnicos nas diversas modalidades sem o advento dos relaxantes musculares (FOLDES, 1993). Atualmente, os relaxantes musculares permanecem como parte importante do ato anestésico. Eles também oferecem condições ideais para intubação endotraqueal sem o uso de altas doses de anestésicos sedativos associados ou não a opióides. Em condições de urgência, quando é necessário um controle rápido e confiável das vias aéreas, o uso de relaxantes musculares é especialmente importante. Os bloqueadores neuromusculares (BNM) são fármacos usados em anestesiologia e nos cuidados e tratamento intensivos de pacientes para produzir relaxamento da musculatura esquelética, facilitar a intubação traqueal (IT) e proporcionar boas condições cirúrgicas. São compostos de amônio quaternário, que possuem pelo menos um átomo de nitrogênio

Introdução 17 carregado positivamente. Essa característica química provoca a atração desses fármacos pela carga negativa da subunidade alfa dos receptores colinérgicos pós-sinápticos da junção neuromuscular (JNM). Por possuírem uma estrutura similar à acetilcolina podem, portanto, ocupar o receptor colinérgico ocasionando mudança na permeabilidade iônica (BOOIJ, 1997). O advento destes medicamentos também permitiu ao anestesiologista fornecer suporte respiratório adequado durante procedimentos cirúrgicos longos e complexos, enquanto que ao cirurgião foi possível aperfeiçoar o ato cirúrgico devido à ausência de movimentos musculares voluntários ou reflexos (HUNTER, J. M., 1995). As pesquisas com bloqueadores neuromusculares vêm crescendo de forma intensa e, paralelamente à síntese de novas drogas, também tem havido progressos na área da monitorização da transmissão neuromuscular. O desenvolvimento de técnicas anestésicas seguras, de suporte pós-operatório e, principalmente, a introdução do vecurônio e do atracúrio a partir da década de 80, aboliu o conceito de inoperabilidade por doenças graves ou por idade. Entretanto há de se dar a devida atenção ao diagnóstico do bloqueio neuro-muscular residual, resultante da não metabolização completa do bloqueador neuromuscular utilizado. A existência de múltiplas variáveis, tais como temperatura corporal, função hepática e renal, função de enzimas plasmáticas, entre outras, capazes de influenciar a recuperação do bloqueio neuromuscular na prática clínica; associada a um número limitado de estudos randomizados controlados acerca deste assunto dificulta comprovar a associação do bloqueio neuromuscular residual com significativa morbidade e mortalidade. No entanto, alguns estudos apresentam achados preocupantes. Em 2007, uma metanálise demonstrou que dos pacientes submedidos à paralisia muscular 40 % chegam à SRPA com SQE <0,9, e 12% com SQE <0,7 (NAGUIB; KOPMAN; ENSOR, 2007). Na década de 70, cerca de 45% dos pacientes chegaram com SQE <70% (VIBY-MOGENSEN; JORGENSEN; ORDING, 1979). Estudos que avaliaram a morbidade do bloqueio residual, estimatimam que apenas 1 a 3% desses pacientes desenvolveria eventos clinicamente aparentes (MURPHY; BRULL, 2010), denotando que a maioria dos pacientes tolera sem resultados adversos o bloqueio residual de profundidade leve. No entanto, existe uma pequena proporção de pacientes, principalmente aqueles com reserva fisiológica limitada prévia, em que as consequências são muito graves e até letais. Todos os agentes disponíveis atualmente têm as suas limitações e a busca por uma droga ideal continua. O que é necessário é um agente que tenha uma ação rápida, não

Introdução 18 cumulativa, eliminação rápida, independente da função renal ou hepática forma fácil e rápida para a sua reversão e livre de efeitos colaterais (RAGHAVENDRA, 2002). Na busca do relaxante muscular ideal, desenvolveram-se nos últimos anos, diversos fármacos que já estão sendo empregados clinicamente, entre eles, o rocurônio, o mivacúrio e o cisatracúrio. O primeiro, um derivado do vecurônio com menor potência, apresenta como principal característica o rápido início de ação, permitindo a intubação traqueal em 45 a 60 segundos (CRUL et al., 1995). O mivacúrio, um bloqueador neuromuscular do grupo benzoisoquinolínico, caracteriza-se por curta duração do relaxamento, com a recuperação da relação T4/T1 superior a 0,7 em torno de 20 minutos. (TANIGUCHI et al., 2000) Já o cisatracúrio consiste em um dos dez isômeros do atracúrio com a vantagem, em relação ao seu precursor, de apresentar um baixo potencial de liberação de histamina (WASTILA, 1996). Conseqüentemente, a sua administração produz poucas alterações hemodinâmicas, beneficiando principalmente pacientes idosos e aqueles com doenças cardiovasculares (MERETOJA; TAIVAINEN; WIRTAVUORI, 1995; OKADA et al., 1998). O efeito bloqueador neuromuscular desse agente é semelhante ao do atracúrio quanto ao início de ação, a duração e a recuperação do relaxamento. (OKADA et al., 1998). Atracúrio: é apresentado em ampolas de 2,5 ou 5 ml contendo 10 mg.ml 1. Não apresenta metabolização hepática ou eliminação renal. O atracúrio é degradado por eliminação de Hoffman (degradação química espontânea que ocorre no plasma, em ph e temperatura fisiológica), e por hidrólise esterística, isto é, não depende nem do fígado nem do rim para a sua excreção. Efeitos colaterais em doses acima de 0,5 mg.kg 1 : liberação de histamina, hipotensão arterial, taquicardia e eritema cutâneo. É bastante indicado para pacientes com déficit na função hepática e/ou renal. Cisatracúrio: tem pico de ação e duração um pouco mais longos do que o atracúrio. Para intubação traqueal, é recomendada a dose de 0,1 a 0,15 mg.kg 1, o que permite intubar em 2 a 3 minutos. É degradado pela eliminação de Hoffman (de modo semelhante ao atracúrio, mas não igual ƒ cascata de Hoffman que acontece com o atracúrio). Deve, sempre que possível, substituir o atracúrio por ter propriedades semelhantes a ele mas não provocar a liberação de histamina. A seguir, estão representadas as principais característica dos relaxantes musculares que já foram e são utilizados na prática clínica (Figura 1).

Introdução 19 Figura 1 Características dos relaxantes musculares No passado, provas de eficácia e de segurança terapêuticas eram suficientes para justificar emprego clínico de uma droga. Esse cenário mudou nos dias atuais. Os novos bloqueadores neuromusculares devem preservar as vantagens terapêuticas dos seus antecessores e ainda adicionar pontos desejáveis como rápido início de ação, alto grau de metabolização, ausência de acúmulo, ausência de efeitos cardiovasculares, de serem independentes de eliminação renal e facilmente antagonizados (JONES, 1996). À descrição do relaxante muscular ideal proposta (HEMMERLING; RUSSO; BRACCO, 2008; RAGHAVENDRA, 2002) é válido acrescentar a capacidade de menor interação com outros medicamentos. Os fármacos que potenciam a ação dos bloqueadores neuromusculares incluem: agentes anestésicos inalatórios, benzodiazepínicos, antibióticos (especialmente aminoglicósideos), fármacos antiarrítmicos, drogas antagonistas betaadrenérgicas, agentes diuréticos, lítio, ciclosporina A, dantrolene e ciclofosfamida. Diversos estudos científicos e mais de 60 anos de experiência nos deram uma boa visão geral das vantagens e desvantagens do uso de relaxantes musculares. A Succinilcolina ainda têm seu lugar no arsenal anestésico por apresentar início de ação muito rápido (30-40 segundos), ainda não superado por nenhum outro relaxante muscular. No entanto, vale ressaltar que a utilização deste fármaco deve ser criteriosa devido aos seus muitos potenciais efeitos secundários graves, como por exemplo, hipercalemia, arritmias cardíacas e choque alérgico (DURANT; KATZ, 1982). Deve-se, portanto, ter indicação clara do uso da droga (situações de urgência que exigem o relaxamento muscular muito rápido). Em mais de 90% dos casos em que são utilizados os relaxantes musculares, utiliza-se uma preparação adespolarizante. Também estes agentes têm efeitos secundários, entretanto, quando utilizados de forma adequada, as complicações são muito menores e menos graves do que os efeitos colaterais da succinilcolina.

Introdução 20 Uma das complicações mais temidas da anestesia é o desenvolvimento de choque alérgico. A incidência é incerta, mas acredita- se que ocorra entre 1:10-1:20.000 anestesias. Acredita-se que os relaxantes musculares são responsáveis por dois terços dos casos de reação alérgica relacionada ao ato anestésico (MERTES; LAXENAIRE, 2002) e que o mecanismo capaz de causar a reação está provavelmente ligado a compostos de amônio quaternario presentes nas moléculas destas drogas (MONERET-VAUTRIN et al., 1988). Outro grande temor do anestesiologista é a consciência durante a anestesia. Por parada acidental, não iatrogênica, do fornecimento de anestésicos durante ato anestésico, estando o paciente acordado sem conseguir se mexer, por se encontrar curarizado. Esta adversidade parece ocorrer com baixa frequência (< 0,2%) (SANDIN et al., 2000). A baixa incidência se deve a vários fatores, especialmente à otimização dos métodos de monitorização intraoperatória. Entreanto este número pode estar subestimado por notificação insuficiente deste evento adverso. Uma boa prática clínica aceita, além da extrita atenção aos sinais do paciente, é titular o fornecimento dos relaxantes musculares de acordo com necessidade do cirurgião. Vale lembrar quer os próprios anestésicos modernos proporcionam certo relaxamento muscular. As alterações fisiológicas associadas à intervenção cirúrgica também podem afetar a farmacodinâmica do relaxante muscular. Heier e cols demonstraram que uma redução da temperatura de 36 C a 34 C é capaz de duplicar o efeito do vecurónio de 30 minutos para aproximadamente 60 minutos (HEIER et al., 1991). No pós- operatório, os efeitos residuais dos medicamentos utilizados durante a anestesia são difíceis de evitar e, em parte, são até necessários quando pensamos, por exemplo, no efeito opióide residual. Entretanto o bloqueio neuromuscular residual é uma complicação preocupante e tem sido associado ao desenvolvimento de complicações pulmonares (MURPHY et al., 2008), o que pode ser justificado pelo fato de a função de deglutição ser muito sensível aos efeitos dos relaxantes musculares (ERIKSSON et al., 1997). Relaxantes musculares de ação prolongada merecem destaque, especialmente devido à maior possibilidade de bloqueio neuromuscular residual (CALDWELL, 1997). Por todos estes aspectos, justifica-se a recomendação unânime de se realizar o monitoramento dos efeitos de relaxantes musculares, sempre que possível, através de métodos objetivos. Tradicionalmente, o grau de bloqueio neuromuscular é avaliado através de critérios clínicos tais como: tônus muscular, volume corrente, pressão inspiratória máxima, capacidade de abrir os olhos e elevar a cabeça. Geralmente, os valores pós-operatórios destes sinais não são comparados com aqueles presentes no pré-operatório. Volume corrente normal,

Introdução 21 capacidade vital maior que 15 ml.kg 1 e força inspiratória negativa que exceda -25 cm de H2O são dados mais objetivos para a avaliação da recuperação do bloqueio. Porém, estes valores podem estar alterados muito mais pela ação central dos anestésicos do que pela ação do bloqueador neuromuscular (BNM). Assim, denota-se que o método mais eficaz para avaliar a função neuromuscular é a medida da força de contração de um músculo periférico, como resposta à estimulação elétrica de seu nervo motor (resposta evocada). A resposta motora ao estímulo elétrico depende de vários fatores, tais como o estado contrátil do músculo, o estado funcional da JNM, o local da estimulação, as características do estímulo elétrico (duração, intensidade e forma da onda) e o padrão de estimulação (estímulo simples, tétano, seqüência de quatro estímulos, double burst, contagem pós-tetânica) (TARDELLI, 2002) Na sala de recuperação pós-anestésica (SRPA) a monitorização da junção neuromuscular (JNM), através de estimulador de nervo periférico, mostra que a incidência de bloqueio residual é de 36% para os BNM de longa duração e 6% para os de duração intermediária (BEVAN; SMITH; DONATI, 1988). Na prática clínica, o método objetivo mais utilizado para monitorização do bloqueio neuromuscular é a acelerometria, considerada método padrão para avaliação clínica rotineira e também como metodologia de estudos científicos. Este método utiliza um pequeno transdutor de aceleração piezoelétrico para medir a aceleração angular do dedo em resposta à neuroestimulação. Seus princípios se baseiam na lei de Newton, na qual a força é proporcional ao produto da massa pela aceleração (Força = massa x aceleração). Se a massa é constante (musculatura do polegar, por exemplo), a aceleração é diretamente proporcional à força. As respostas evocadas na aceleromiografia e na mecanomiografia são comparáveis com estímulos de corrente supramáximo. Diferente da mecanomiografia, a aceleromiografia mede a força de contração isotônica, o que faz da pré-carga no adutor do polegar dispensável. Quando se utiliza a SQE, em muitas ocasiões, na ausência de bloqueio, pode-se observar a quarta resposta maior que a primeira. Isto é atribuível a alterações na direção de movimento do dedo ou à impossibilidade do dedo regressar à sua posição primitiva depois do primeiro estímulo (SILVERMAN DG, 1992). Ao definir a dose a ser utilizada de bloqueador neuromuscular para um bloqueio satisfatório, é importante observar também que os diversos grupos musculares apresentam sensibilidades diferentes quanto à ação dos relaxantes musculares. Por essas diferenças, é necessário um incremento de 70% na dose do bloqueador neuromuscular habitualmente capaz de bloquear o músculo adutor do polegar para que o diafragma e as cordas vocais se

Introdução 22 paralizem. Entretanto a recuperação nesses músculos centrais é 50% mais rápida, característica que faz do músculo adutor do polegar uma ótima escolha na monitorização do bloqueio neuromuscular. Isso porque quando este músculo já recuperou sua força de contração, temos segurança ao prosseguir com a extubação traqueal, pois os músculos respiratórios (diafragma e cordas vocais) e os envolvidos na deglutição também já estarão recuperados. O grau de relaxamento é determinado, avaliando-se o a resposta obtida após a administração do BNM (T), comparativamente àquela obtida antes do BNM (T0 = valor controle). A resposta à estimulação simples só começa diminuir quando, pelo menos, 75-80% dos receptores são ocupados pelo BNM e desaparece completamente quando 90-95% dos receptores são bloqueados. Assim, a faixa de receptores bloqueados que pode ser detectada pelo estímulo simples é muito estreita, o que limita sua utilização clínica. O estímulo simples também não é capaz de distinguir o tipo de bloqueio neuromuscular (despolarizante ou adespolarizante) presente no paciente, necessita de medidas basais e é insensível na detecção de bloqueio residual. É utilizada na determinação do valor da corrente supramáxima e dos tempos de início de ação (tempo para bloqueio máximo de T), de duração clínica (tempo para recuperação de T = 25%), de duração farmacológica ou total (tempo para recuperação de T = 95%) e do índice de recuperação 25-75% (tempo decorrido entre a recuperação de T= 25% e T= 75%) dos bloqueadores neuromusculares. Os tempos citados devem ser considerados a partir do início da injeção do BNM (VIBY-MOGENSEN et al., 1996). A seqüência de quatro estímulos (SQE) tem como vantagem não necessitar de valores pré-bloqueio (controle), uma vez que utiliza a primeira resposta como ponto de referência. Diferencia o tipo de bloqueio neuromuscular; é mais sensível que o estímulo isolado, permitindo detectar bloqueio residual, não é doloroso e pode ser repetida a cada 10 segundos, possibilitando que as rápidas alterações do bloqueio neuromuscular sejam acompanhadas de perto. Na prática, quando é utilizada a seqüência de quatro estímulos (SQE), considera-se o valor da primeira resposta (T1) igual ao do estímulo isolado (T). A estimulação do nervo é realizada através de quatro estímulos supramáximos com impulsos de ondas quadradas de 0,1 a 0,3 milisegundos, com intervalo entre eles de 0,5 segundo, por um período de 2 segundos, o que corresponde a uma freqüência de 2hz (4 estímulos em 2 segundos). Cada seqüência não deve ser repetida a intervalos menores que 10 segundos. Na presença de um bloqueio adespolarizante esse padrão de estimulação resulta em

Introdução 23 contrações musculares separadas que exibem um decréscimo progressivo na amplitude (fadiga). O grau de fadiga é proporcional à intensidade do bloqueio neuromuscular. Assim, o grau de relaxamento muscular determina a altura da resposta do segundo, terceiro e quarto estímulos da SQE (ALI; UTTING; GRAY, 1998). O bloqueio pode ser avaliado pelo número de respostas que aparecem à estimulação SQE e através da relação entre a amplitude da quarta e da primeira resposta da seqüência (Proporção da seqüência de quatro estímulos =T4/T1). Para propósitos clínicos, contando-se o número de contrações musculares em resposta à SQE, pode-se estimar o grau de bloqueio. A presença de apenas uma contração muscular significa 90% de bloqueio na altura da contração (T1 = 10% de seu valor controle), presença de duas, 80% de bloqueio e de três, 75% de bloqueio. Como ocorre com a estimulação isolada, a ausência de qualquer resposta (perda de T1) significa bloqueio total. Uma ou duas respostas, em geral é indicativo de um grau adequado de relaxamento cirúrgico. Durante um bloqueio despolarizante parcial, não ocorre fadiga, a altura da contração se reduz igualmente nas quatro respostas (T4:T1 = 1). Durante a recuperação, valor de T4/T1 > 0,7 sugere que o paciente não desenvolverá dificuldade respiratória significativa (VIBY-MOGENSEN et al., 1996), entretanto, não é suficiente para prevenir aspiração do conteúdo gástrico ou obstrução de vias aéreas. Valor de T4/T1 0,8 é mais seguro porque geralmente representa que a capacidade de o paciente gerar volume corrente, fluxo inspiratório e expiratório e ventilação voluntária (ERIKSSON, 1999). A dificuldade de deglutição desaparece apenas com a relação T4/T1 = 0,9. A capacidade de manter a cabeça elevada durante 5 segundos, geralmente está associada com T4/T1 = 0,8 (ERIKSSON et al., 1997). Em lactentes, a capacidade de elevar as duas pernas da mesa é comparável à capacidade de manter a cabeça elevada (MASON; BETTS, 1980). Portanto, reforça-se a necessidade de realizar a monitorização intra-operatória rotineira do relaxamento muscular, de modo a aferir de modo objetivo a completa recuperação (SQE 90%) antes de proceder à extubação do paciente e encaminhálo à Sala de Recuperação Pós Anestésica. Murphy e cols ao avaliar a incidência de bloqueio neuromuscular residual na SRPA observaram uma frequência muito menor de bloqueio residual no grupo monitorizado por aceleromiografia no intra-operatório. Durante o transporte para a SRPA, menor número de pacientes do grupo monitorizado desenvolveu queda da saturação arterial de oxigênio, medida por oximetria de pulso inferior a 90 % (0%) ou obstrução das vias aéreas (0%) em comparação com pacientes controles (21,1% e 11,1 %, respectivamente). A incidência,

Introdução 24 gravidade e duração dos eventos hipoxêmicos durante os primeiros 30 minutos da admissão na SRPA também foram menores no grupo aceleromiografia (MURPHY et al., 2008). Na prática clínica diária do anestesiologista, aplicar o conceito de "Fast-track anestesia" também tem sido considerado uma boa prática médica. Para tanto, se faz necessária a utilização de fármacos bloqueadores neuromusculares não despolarizantes com as seguintes características: ação de curta duração, que combina a capacidade de fornecer, caso necessário, bloqueio neuromuscular suficientemente profundo durante a cirurgia e imediato restabelecimento da transmissão neuromuscular normal ao final de cirurgia; Nesse contexto, é válido destacar o uso de fármacos coadjuvantes da anestesia que têm sido considerados benéficos para o ato anestésico-cirúrgico, mas que podem interferir com a farmacodinâmica dos dos bloqueadores neuromusculares, alterando sua latência, duração e índice de recuperação. Entre estes farmacos o Sulfato de Magnésio e a Lidocaína endovenosos merecem atenção especial por apresentarem um número crescente de aplicações clínicas na terapeutica de pacientes que potencialmente poderão ser submetidos a procedimentos com o uso de bloqueadores neuro-musculares. 1.2 O sulfato de magnésio O sulfato de magnésio (SM/ MgSO4) já era era utilizado empiricamente em obstetrícia desde o início dos anos 1900 para prevenção e controle das crises convulsivas na doença hipertensiva específica da gravidez. Sibai realizou uma revisão recente na literatura e concluiu que o sulfato de magnésio é o anticonvulsivante ideal na pré-eclâmpsia eclâmpsia (SIBAI, 1990). Considerações têm sido feitas sobre o real efeito do magnésio no tratamento das convulsões no quadro de eclâmpsia, pois seus efeitos na junção neuromuscular podem mascarar sua ação no sistema nervoso central (EUSER; CIPOLLA, 2009). Inúmeras pesquisas vêm sendo realizadas com o objetivo de avaliar mais profundamente a eficácia do SM para manejo de eclâmpsia, pré-eclâmpsia, parto prematuro, e mais recentemente para a prevenção da paralisia cerebral. A maior parte desta evidência inegavelmente suporta o uso deste fármaco como a droga de escolha para a prevenção e tratamento da eclâmpsia quando há evidência de doença grave (HUNTER, L. A.; GIBBINS, 2011).

Introdução 25 Entretanto, já em 1916, um estudo com cães realizado demonstrou ser possível a obtenção de completo relaxamento das paredes abdominais bem como analgesia e hipnose do animal, mediante a infusão endovenosa de sulfato de magnésio (BOOIJ, 1997). Passados quase cem anos, o SM permanece despertando o interesse de pesquisadores do mundo inteiro, não somente da área obstétrica como também do campo da cardiologia e anestesiologia. As propriedades anti-arrítmicas dos sais de magnésio, são conhecidas há muitos anos, mas raramente os mesmos são utilizados na prática clínica cotidiana. Geralmente utiliza-se destes sais em arritmias induzidas por digitálicos, sendo frequentemente reservados para casos em que se suspeita da deficiência de magnésio. As vantagens SM endovenoso são claras: eficácia quase imediata, simplicidade, inocuidade e rapidez de administração. Quando utilizado, a dose usual do SM é de 1 a 3 gramas por injecção endovenosa direta, sem que efeitos colaterais sejam notados, como demonstrado em estudo realizado há quase trinta anos (ETIENNE et al., 1986). Apesar da dose experimental de SM comumente utilizada ser em torno de 2 gramas, em um estudo recente, Patsilinakos e seu grupo investigaram se uma dose elevada de magnésio, 5 gramas, iria aumentar a segurança e eficácia da administração do Ibutilide, um antiarrítmico da classe III indicado para a cardioversão de fibrilação atrial e flutter atrial para o ritmo sinusal (RS). A administração de magnésio (apesar das elevadas doses utilizadas) foi bem tolerada e ficou demonstrado que a administração de doses elevadas de SM provavelmente fez da ibutilida um agente muito mais seguro e eficaz na conversão dessas arritimias ao RS (PATSILINAKOS et al., 2010). Outro estudo, realizado em 2005, avaliou os efeitos do sulfato de magnésio na tensão de oxigênio cerebral (PtO2), na tensão de dióxido de carbono (PtCO2) e no ph (PHT) em pacientes submetidos à oclusão da artéria temporária para clipagem de aneurisma cerebral. Os dados obtidos sugeriram que o magnésio eleva a oxigenação do tecido e atenua a hipóxia durante a oclusão temporária da artéria (CHAN et al., 2005). Muito Recentemente, observou-se que o sulfato de magnésio foi mais efetivo e apresentou o menor tempo para início de ação quando comparado com a combinação de dexametasona e metroclopramida no alívio agudo da cefaleia caracterizada como migrânia (SHAHRAMI et al., 2014). O sulfato de magnésio também tem demonstrado ter importante participação na cascata inflamatória cirúrgica. Aryana e cols demonstraram recentemente, que a infusão MgSO4 poderia suprimir parte da resposta inflamatória. Isto foi demonstrado pela diminuição

Introdução 26 dos níveis de interleucina seis e TNF - α nos níveis séricos de pós-operatórias em cirurgias eletivas de revascularização com bypass cardio-pulmonar (ARYANA et al., 2014). Na et al demonstraram, através da análise por trombolelastograma, que a administração intra-operatória de sulfato de magnésio por via venosa reduz hipercoagulabilidade do sangue em pacientes submetidos à cirurgia de câncer colorretal (NA et al., 2014). A interação do SM com os bloqueadores neuromusculares também têm sido objeto de estudo. Na década de noventa, um estudo avaliou os efeitos do SM como medicação préanestésica, no que diz respeito à sedação, à ansiólise e ao possível controle da resposta hemodinâmica à intubação traqueal de um paciente no pré- operatório imediato. Os autores concluiram que o MgSO4 foi útil como medicação pré-anestésica na supressão da resposta hemodinâmica associada a intubação traqueal (TETSURO KAGAWA, 1994). Em 2007, foi realizada uma investigação sobre o efeito da infusão de SM em bolus de 50 mg/kg, seguido da infusão contínua de 8 mg/kg/h sobre parâmetros hemodinâmicos, bloqueio neuromuscular, consumo de propofol, concentração sérica de íons de magnésio e recuperação anestésica durante a anestesia venosa total. Concluiu-se que o SM pode ser utilizado com segurança como um adjuvante para anestesias venosas eletivas, com o efeito de potencialização do bloqueio neuromuscular. Os autores observaram ainda que houve menor consumo de anestésicos e menor índice de dor no grupo do SM. As variáveis hemodinâmicas foram semelhantes nos dois grupos (CIZMECI; OZKOSE, 2007). Em 2009 observaram que a administração prévia de SM na dose de 30 mg.kg-1 em solução salina durante 5 minutos reduziu a latência e prolongou a duração do bloqueio neuromuscular induzido pelo atracúrio de forma significativa (WU; YE; SUN, 2009). Em 2010, um grupo de pesquisa demonstrou que o SM, aplicado 15 minutos antes da anestesia alvo controlada de propofol, reduziu em 35% o tempo de início de ação do bloqueador neuromuscular rocurónio e prolongou o tempo de recuperação total em 25% (CZARNETZKI et al., 2010). Kim MH e cols investigaram se o sulfato de magnésio combinado com uma dose priming de rocurônio (10% da dose habitual do relaxante muscular infundida 3 minutos antes) encurtaria o início do bloqueio neuromuscular em comparação com os métodos utilizados sozinhos. Eles observaram que a combinação de sulfato de magnésio e rocurônio priming acelerou o início do bloqueio neuromuscular e aperfeiçoou as condições de intubação em

Introdução 27 sequência rápida, em comparação com o sulfato de magnésio ou priming usados sozinho (KIM, M. H. et al., 2012). Hans GA e cols observaram, após uma dose de 50 mg.kg 1 em bolus intravenoso, que a proporção de SQE diminuiu em todos os pacientes do grupo de magnésio, em contraste com nenhuma alteração no grupo controle de solução salina. Os autores concluiram que o SM foi capaz de reestabelecer um grau clinicamente relevante da paralisia muscular em doentes que já haviam se recuperado da paralisia promovida a partir de apenas uma dose do relaxante neuromuscular não-despolarizante rocurônio (HANS et al., 2012). Recentemente foi relatado um caso muito interessante em um periódico japonês que reforça a importância do diagnóstico do bloqueio neuromuscular residual através da adequada monitorização. Tratava- se de uma mulher grávida de 35 anos de idade com lúpus eritematoso sistêmico e nefrite lúpica que foi submetida à cesariana de emergência com 24 semanas de gestação com anestesia geral. A paciente havia recebido sulfato de magnésio com o diagnóstico de hipertensão induzida pela gravidez desde quando estava com 20 semanas de gestação. A anestesia foi facilitada pela administração de rocurônio 1,0 mg.kg 1. Não foi necessário rocurônio adicional durante a cirurgia. Após o termino do procedimento, nenhuma contração foi observada no monitor instalado no nervo ulnar. A SQE voltou a 4/4 no pósoperatório apenas após 11 horas e a paciente foi extubada sem intercorrências (HABE; KAWASAKI; SATA, 2014). Os conhecimentos deste relato e dos estudos citados são de grande importância para o anestesiologista, pois quando se opta por utilizar um bloqueador neuro-muscular para facilitar a intubação endotraqueal em uma paciente que será submetida a uma cesariana de emergência, é importante reconhecer que o magnésio pode prolongar significativamente o bloqueio. Considerando essa potencial complicação pós- operatória, as observações de Czarnetzki e cols, em um estudo muito recente, ganham destaque. Eles constataram que o prétratamento com uma dose única intravenosa de MgSO4 60 mg.kg 1 não diminuiu a eficácia de doses recomendadas de sugamadex para a reversão de um bloqueio neuromuscular moderado a profundo induzido por uma dose de rocurônio necessária para a intubação traqueal (CZARNETZKI et al., 2014). Portanto, o rocurônio talvez fosse uma opção para pacientes em uso de sulfato de magnésio, uma vez que se encontra disponível seu antídoto. Assim, denota-se que o magnésio está envolvido em vários processos fisiológicos afetando direta ou indiretamente os pacientes cirúrgicos, ampliando as suas aplicações para situações muito além do ambiente da obstetrícia. É um fármaco com propriedades analgésicas

Introdução 28 e sedativas com potencial para neuro e cardioproteção, embora não se saiba exatamente por quais mecanismos ele possa exercer a proteção cardíaca e neuronal (WADHWA et al., 2005). Portanto, tornou-se essencial para o anestesiologista entender as propriedades farmacológicas, clínicas e fisiológicas do magnésio para exercer uma boa prática médica. É valido destacar especial atenção à interação do SM com os bloqueadores neuromusculares, uma vez o prolongamento do bloqueio neuromuscular ocasionado pelo SM pode trazer efeitos benéficos ou adversos. 1.3 Lidocaína A lidocaína é um anestésico local, freqüentemente utilizado por via venosa durante a indução anestésica, com a finalidade de propiciar melhor controle da dor no período intra e pós-operatório (MARRET et al., 2008), reduzir a reação inflamatória sistêmica. (HOLLMANN; DURIEUX, 2000) e controlar a resposta hemodinâmica (CHENG et al., 1990; HAMAYA; DOHI, 2000). Técnicas anestésicas que preconizam o uso endovenoso (ev) de lidocaína têm sido propaladas, após estudos comprovarem que a sua utilização na anestesia para diversas modalidades cirúrgicas traz vantagens e benefícios no resultado global da cirurgia e na recuperação do paciente (CASSUTO et al., 1985; FERRANTE et al., 1996; GROUDINE et al., 1998). O uso endovenoso de anestésicos locais como analgésicos preventivos, embora tenham sido utilizados muitos anestésicos locais diferentes na prática clínica, apenas a lidocaína foi considerada segura para utilização ev devido à sua longa história de administração sistêmica como antiarrítmico. Um modelo animal de dor foi utilizado com o propósito de avaliar o efeito analgésico da lidocaína administrada local e sistemicamente. Demonstrou-se através do bloqueio total da transmissão nervosa periférica, notado na ressonância magnética, que a administração local de lidocaína foi capaz de suprimir todos os sinais de estimulação dolorosa induzida pela estimulação elétrica transcutânea, enquanto que o efeito analgésico da lidocaína administrada sistemicamente foi fortemente detectado após a infusão intravenosa de aproximadamente 3mg/kg, que é semelhante à dosagem clínica para humano. No que diz respeito ao modo de ação do fármaco em questão, este estudo sugere que a lidocaína sistêmica, a qual é usada

Introdução 29 clinicamente para o tratamento de dor neuropática e acreditava-se que apenas bloqueava a transmissão nervosa periférica da atividade neural anormal, provenientes dos nervos periféricos danificados, também bloqueia a transmissão nervosa periférica de atividade neural normal induzida pela estimulação elétrica transcutânea nociva (ZHAO et al., 2009). Finnerup e cols demonstraram, através de um ensaio clínico em humanos, que lidocaína reduziu a dor neuropática abaixo do nível da lesão, independentemente da presença ou ausência de dor evocada. Estes resultados são consistentes com um efeito de ação central dos bloqueadores de canais de sódio que atuam sobre hiperexcitabilidade neuronal. Agentes (tais como anticonvulsivantes ou antiarrítmicos) com propriedades bloqueadoras de canais de sódio podem ser uma opção de tratamento da dor ocasionada por lesão da medula espinhal (FINNERUP et al., 2005). Revisões da literatura têm sido realizadas a fim de se determinar a eficácia global da infusão endovenosa de lidocaína na analgesia e recuperação pós-operatória de pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos. Uma recente meta-análise de ensaios clínicos randomizados que compararam lidocaína endovenosa (ev) versus placebo no tratamento de rotina para analgesia pós-operatória após a cirurgia laparoscópica. O desfecho primário foi requisição de opiáceos em 24 h. Os desfechos secundários incluíram exigência cumulativa de opiáceos, pontuações numéricas de dor (2, 12, 24, 48 h em repouso e em movimento), índices de recuperação (náuseas e vómitos, duração da estadia hospitalar, tempo até retomada da dieta, primeiro flatos e peristaltismo). Também foram avaliados efeitos colaterais como toxicidade cardíaca e neurológica. A lidocaína apresentou uma expressiva ação multidimensional sobre a qualidade de recuperação; tendo sido associada com baixa requisição de opiáceos, redução de náuseas e vômitos e um tempo mais curto até a retomada da dieta. O uso da lidocaína parece seguro, porém o regime de tratamento ideal permanece desconhecido. (VENTHAM et al., 2015) A ação analgésica final da lidocaína administrada por via venosa reflete seu aspecto multifatorial de ação, resultante da interação com canais de Na + e interação, direta ou indireta, com diferentes receptores e vias de transmissão nociceptivas. Em relação à sensibilização central, sugere-se uma ação anti-hiperalgésica periférica da lidocaína na dor somática e central na dor neuropática, com resultante bloqueio da hiperexcitabilidade central (LAURETTI, 2008). Os pacientes que recebem a infusão de lidocaína apresentam menores escores de dor, redução da necessidade de analgésicos no pós-operatório e redução das necessidades de anestésicos intra-operatórias, menor incidência de náuseas e vômitos, bem como retorno mais

Introdução 30 rápido da função intestinal e menor tempo de internação. A administração endovenosa de lidocaína não resultou, segundo estudos prévios, em toxicidade ou efeitos adversos clinicamente significativos e os benefícios foram estabelecidos para cirurgias abdominais. São necessários estudos adicionais para determinar se a lidocaína possui um efeito benéfico em pacientes submetidos a qualquer tipo de cirurgia, bem como para definir a dose ideal, início e duração da infusão de lidocaína nesta configuração (VIGNEAULT et al., 2011). Um ensaio clínico randomizado foi realizado comparando a analgesia epidural ( bupivacaína 0,125% e hidromorfona 6 mcg.ml 1 foram iniciadas em 10 ml. h 1 dentro de 1 hora do final da cirurgia ) com a infusão ev de lidocaína (1 mg.min 1 em pacientes < 70 kg, 2 mg.min 1 em doentes > ou = 70 kg). Os autores não observaram diferenças entre os grupos em termos de retorno da função intestinal, tempo de internação hospitalar, e controle da dor pós-operatória, o que sugere que a infusão ev de anestésico local pode ser uma alternativa eficaz à terapia epidural em pacientes nos quais a anestesia epidural é contra-indicada ou não é desejável (SWENSON et al., 2010). Além do relevante papel como analgésico regional e sistêmico, a lidocaína também tem propriedades anti - inflamatórias significativas, reduzindo a liberação de citocinas por inibir a ativação de neutrófilos. Além disso, a lidocaína é conhecida por suprimir a proliferação de linfócitos e reduzir a produção de ambas às citoquinas pró e anti - inflamatórias, os quais influenciam as reações de fase aguda da inflamação (MACGREGOR; THORNER; WRIGHT, 1980). Wright e cols, em uma revisão sumária de estudos prévios, descrevem as propriedades anti -inflamatórias dos anestésicos locais. Os autores apresentam os principais benefícios observados quando os mesmos são utilizados sistemicamente para neuroproteção, íleo pós-operatório, doenças de descompressão, entre outras aplicações benéficas (WRIGHT; DURIEUX; GROVES, 2008). A lidocaína administrada durante e após a cirurgia cardíaca, entretanto, não reduziu o alto índice de disfunção cognitiva pós-operatória, conforme o esperado. As maiores doses de lidocaína e estado diabético foram preditores independentes de declínio cognitivo. Efeitos protetores da menor dose de lidocaína em indivíduos não diabéticos precisam ser melhor avaliadas (MATHEW et al., 2009). Tendo em vista que a ativação inapropriada, posicionamento e o recrutamento de leucócitos estão implicados na patogênese da falência de múltiplos órgãos na sepse e que a lidocaína tem se mostrado capaz de modular processos inflamatórios, Swenson et al realizou um ensaio clínico randomizado, duplo-cego para investigar o efeito da lidocaína na recrutamento de leucócitos em pacientes sépticos. Os resultados observados indicaram um

Introdução 31 efeito direto da lidocaína na transdução de sinal em neutrófilos. Estes resultados podem implicar um possível papel terapêutico para a lidocaína no controle da inflamação durante a sepse (BERGER et al., 2014). Os anestésicos locais também atuam na junção neuromuscular, afetando sua função pré e pós-sináptica, dificultando a transmissão neuromuscular. A inibição da liberação de acetilcolina em terminais pré-sinápticos é o principal mecanismo de bloqueio da transmissão neuromuscular (GALINDO, 1971; SUZUKI et al., 1977; USUBIAGA; STANDAERT, 1968). Os anestésicos locais diminuem a liberação pré-sináptica de acetilcolina, sem no entanto produzir bloqueio neuromuscular por si só e a lidocaína é capaz de alterar a função neuromuscular, alterar o padrão de contração tetânica, diminuir a potencialização pós-tetânica e reduzir, em gatos, a tensão da contração muscular simples (USUBIAGA; STANDAERT, 1968). A modificação dos receptores de acetilcolina nos terminais pós-sinápticos é outro efeito descrito que parece contribuir para ação bloqueadora dos anestésicos locais na junção neuromuscular (KORDAS, 1970). Experimentalmente, demonstrou-se que baixas concentrações de anestésicos locais não afetam, diretamente, a função pós-sináptica (WALI, 1984). A interação entre a lidocaína endovenosa e os relaxantes musculares ainda não é completamente conhecida e apresenta controvérsias na literatura. Um grupo de pesquisadores japoneses, utilizou lidocaína com o intuito de atenuar a reatividade das vias aéreas à introdução do tubo traqueal e acabaram por demonstrar que o uso de 1,5 mg.kg 1 de lidocaína reduziu a latência do vecurônio, de 174 para 115 segundos (NONAKA et al., 2002). A redução da latência dos relaxantes musculares é um efeito muito benéfico, pois permite a intubação traqueal mais precocemente e reduz o risco de aspiração pulmonar, sobretudo nos pacientes portadores de estômago cheio. Cardoso et al (CARDOSO; MARTINS; TARDELLI, 2005) avaliaram a interação da lidocaína com o rocurônio e observaram que houve prolongamento do tempo de recuperação da primeira resposta à SQE (T1), representadas por Dur 25%, Dur 75% e Dur 95%. Em contrapartida, não se observou diferença entre os tempos para a recuperação final da função neuromuscular, representados pelos tempos para recuperação da razão T 4 /T 1 atingir 80% e pela diferença entre os tempos para T 4 /T 1 = 0,8 e Dur 25%, que tem sido proposto como índice da velocidade da recuperação final (VIBY-MOGENSEN et al., 1996). Um ensaio clinico publicado em 2010 demonstrou que a infusão contínua de lidocaína não afetou a farmacocinética e nem a farmacodinâmica do relaxante muscular cisatracúrio

Introdução 32 (HANS et al., 2010). Nesta mesma linha, Vivancos et al demonstraram que a infusão de lidocaína antes da indução anestésica, na dose de 2 mg.kg 1 não afetou a latência do rocurônio, tanto quanto este é administrado na dose de 0,6 mg.kg 1 quanto na dose de 1,2 mg.kg 1 (VIVANCOS GG, 2011). Outro estudo, realizado com 52 indivíduos demonstrou que a infusão intravenosa contínua de lidocaína não apresentou nenhum impacto sobre o bloqueio neuromuscular induzido por uma dose de intubação padrão de rocurônio (CZARNETZKI et al., 2012).

2 JUSTIFICATIVA

Justificativa 34 Tendo em vista que: (a) o sulfato de magnésio e a lidocaína têm apresentando um número crescente de aplicações em diversas áreas da medicina, (b) estas medicações se destacam por suas propriedades analgésicas, anti-inflamatórias, anti-arrítimicas, neuroprotetoras e capazes de reduzir a demanda de anestésicos e opióides, (c) o sulfato de magnésio assim como a lidocaína têm sido parte importante do arsenal terapêutico para controle de um grande número de patologias, (d) o paciente cirúrgico ou potencialmente cirúrgico têm se beneficiado de modo especial de seus efeitos, (e) essas drogas têm sido utilizadas rotineiramente em muitos serviços médicos também como adjuvantes importantes no ato anestésico, (f) estudos prévios demonstraram que o sulfato de magnésio é capaz de prolongar a duração do bloqueio neuromuscular promovidos por diversos tipos de relaxantes musculares, havendo controvérsias quanto a seu efeito na latência, (g) o efeito da lidocaína sobre a ação dos relaxantes musculares na literatura atual têm mostrado grandes controvérsias e (h) não existem estudos na literatura associando ambas as drogas; propusemo-nos investigar os efeitos do sulfato de magnésio infundido sozinho e associado à lidocaína sobre o bloqueio neuromuscular promovido pelo cisatracúrio, bem como avaliar suas possíveis repercussões hemodinâmicas.

3 OBJETIVOS

Objetivos 36 3.1 Objetivo primário O objetivo do presente estudo foi estudar o efeito da infusão de Sulfato de Magnésio (SM) isolamente e associado à lidocaína endovenosa, na farmacodinâmica do relaxamento muscular produzido pelo bloqueador muscular cisatracúrio. Para este fim o SM foi infundido, em bolus, antes da intubação traqueal e na manutenção de anestesia geral; ao passo que a Lidocaína, quando associada, foi utilizada da mesma forma e espaço temporal que o SM ou salina. 3.2 Objetivos secundários Avaliar se a Lidocaína bem com o Sulfato de Magnésio seriam capazes de interferir na estabilidade hemodinâmica dos pacientes do estudo; Analisar se o índice de massa corpórea (IMC), bem como o sexo dos indivíduos apresentaria interferência no comportamento das medicações em estudo.

4 MATERIAIS E MÉTODOS

Materiais e Métodos 38 4.1 Casuística Após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto, 48 pacientes com idade variando de 18 e 60 anos, agendados para cirurgias sob anestesia geral, com duração esperada de pelo menos 120 minutos, foram selecionados para o estudo. Os pacientes foram convidados a participar do estudo durante a avaliação préanestésica, momento no qual foram orientados sobre os objetivos, benefícios e riscos da pesquisa e, os que concordaram em participar, assinaram o termo de consentimento esclarecido. Os pacientes selecionados pertenciam ao estado físico ASA I ou II e apresentavam índice de massa corporal (IMC) entre 18 e 29 Kg/m 2. Foram excluídos pacientes que faziam uso de medicações que poderiam afetar o bloqueio neuromuscular tais como inibidores do canal de cálcio, anticonvulsivantes e carbonato de lítio. Foram excluídos, ainda, os pacientes que apresentarem disfunção neuromuscular, renal ou hepática. O estudo foi clínico casualizado, duplamente encoberto, conforme randomização representada pela figura 2. Os pacientes foram alocados em três grupos distintos (C, M e ML), por meio de sorteio com a utilização de envelopes lacrados e codificados previamente (DOIG; SIMPSON, 2005). O sorteio foi realizado minutos antes do paciente ser transportado para a sala de cirurgia. Cada grupo possuia o mesmo número de participantes. Os pacientes do grupo controle (Grupo C) receberam apenas a infusão de solução salina. Os pacientes dos grupos tratados receberam respectivamente, infusão de sulfato de magnésio (Grupo M) e infusão de sulfato de magnésio associado à lidocaína (Grupo ML). O responsável pela coleta dos dados não teve conhecimento das soluções que estavam sendo infundidas. O preparo das soluções foi realizado por um auxiliar que abriu cada envelope previamente codificado e preparou as soluções conforme as informações explicitadas em cada um deles. As soluções foram preparadas de forma a facilitar a infusão em ml.h 1, de acordo com o peso do paciente.

Materiais e Métodos 39 Indivíduos Elegíveis (n=50) Inclusão no Estudo Excluídos (n=2) Randomização (método dos envelopes) Alocação Grupo C (n=16) Grupo M (n=16) Grupo ML (n=16) Seguimento Descontinuação (n=1) (descurarização) Análise Analisados (n=15) Analisados (n=16) Analisados (n=16) Figura 2 Randomização dos indivíduos do estudo. 4.2 Metodologia Na sala de operação, os pacientes receberam monitorização cardiovascular, respiratória e de temperatura corporal por meio do monitor multiparamétrico Dixtal 2020 que contém os módulos de eletrocardiografia de 5 (cinco) vias, pressão arterial não Invasiva pelo método da oscilometria, saturação arterial de oxigênio com pletismografia, capnografia e temperatura central. A concentração expiratória de CO 2 foi mantida entre 35 e 40 mmhg por meio do controle das variáveis ventilatórias As variáveis hemodinâmicas determinaram o plano anestésico. A anestesia venosa total foi padronizada para todos os pacientes e constou de infusão alvo controlada de propofol e infusão contínua de remifentanil, conforme a necessidade de cada paciente. A indução foi feita, sem o uso de benzodiazepínicos, com dose alvo de propofol de 4 µg.ml 1 e infusão de remifentanil de 0,5 µg.kg 1.min 1, ambos em 3 minutos.

Materiais e Métodos 40 Após a indução anestésica, a infusão alvo de propofol foi diminuída para 2,5 µg.ml 1 e a infusão de remifentanil foi ajustada para ficar entre 0,1 e 0,3 µg.kg 1.min 1, conforme a necessidade. Quando utilizado, a dose de ataque do sulfato de magnésio foi de 40 mg.kg 1 (infundido em bolus durante 5 minutos) e a dose de manutenção de 20 mg.kg 1. h 1 (infundida até a recuperação espontânea do bloqueio neuromuscular). Quando utilizada, a dose de ataque da lidocaína foi de 3 mg.kg 1 (infundida em bolus durante 5 minutos) e a dose de manutenção foi de 3 mg.kg 1.h 1 ( infundida até a recuperação espontânea do bloqueio neuromuscular). Em todos os pacientes a função neuromuscular foi avaliada por meio do monitor TOF Watch SX (Organon Ltd) pelo método da acelerometria. Após antissepsia da pele com álcool 70%, dois eletrodos superficiais foram colocados na pele do punho seguindo o trajeto do nervo ulnar, com uma distância mínima de 3 cm entre os centros dos eletrodos (Figura 3). Figura 3 Posicionamento do Monitor Neuromuscular O braço escolhido para ser monitorizado foi firmemente fixado e foi instalada uma pré carga no polegar para melhorar a acurácea da monitorização. A seguir, colocou-se a célula piezoelétrica (acelerômetro) na região anterior da falange distal do polegar (presa com fita velcro), os eletrodos na topografia no nervo ulnar e o termômetro na pele sobre a musculatura adutora do polegar (região tenar). Foi instalada a manta térmica e as temperaturas cutânea e central mantidas acima de 32 o C e de 35 respectivamente. Quando necessário, dispositivos adicionais de aquecimento foram utilizados. Após a indução da anestesia, a calibração da aceleromiografia e estimulação supramaxima foram alcançadas pela função de calibração embutida (CAL 2) presente no aparelho TOF -Watch SX (KOPMAN et al., 2001). Aguardou-se cerca de 2 minutos até que a Linha de basal fosse estabilizada (< 5% de variação no valor da primeira contração T1 e a sequência de 4 estímulos -SQE), sendo o nervo ulnar

Materiais e Métodos 41 estimulado com quatro pulsos de 0,2 ms de duração, com uma frequência de 2 hz a cada 15 segundos. Após a estabilização das respostas controle, foram iniciadas as infusões endovenosas das medicações em estudo. O intervalo de tempo para o início, o efeito máximo, e a perda da ação do cisatracúrio foram aferidos. A sequência de 4 estímulos foi aplicada a cada 15 segundos, até o final do estudo (recuperação espontânea da função neuromuscular). Após os 5 minutos de bolus das soluções X e Y, o cisatracúrio foi administrado em rápida injeção de 5 segundos. Após a administração do relaxante, aguardou-se a medida da SQE alcançar o zero para se proceder à intubação traqueal do paciente. A monitorização foi realizada até a recuperação espontânea do bloqueio neuromuscular. O momento da administração do relaxante muscular foi considerado o tempo zero para a contagem de tempo para avaliação das variáveis farmacodinâmicas (VIBY-MOGENSEN et al., 1996). Os valores de T1, T2, T3, T4 e SQE, além do valor da temperatura da pele, foram registrados instantaneamente a cada 15 segundos da monitorização. (SPARR et al.,2007). Todos os dados da monitorização neuromuscular foram transferidos, em tempo real, para um computador (Figura 4) usando um cabo de fibra óptica (TOF Link ) e salvos usando o TOF Watch SX Monitor software (Organon Ltd.). Para cada paciente foi criado um arquivo contendo os dados individuais e os referentes ao procedimento cirúrgico a ser realizado. Figura 4 Captação, em tempo real, dos dados do monitor para um computador