GUSTAVO CARDOSO GUIMARÃES CHEFE DO SERVIÇO DE UROLOGIA HOSPITAL A C CAMARGO

Câncer da Próstata Resgate da Recidiva Bioquimica após Radioterapia Opções de tratamento GUSTAVO CARDOSO GUIMARÃES CHEFE DO SERVIÇO DE UROLOGIA HOSPITAL A C CAMARGO

Câncer da Próstata - Mundo Jemal, CA CANCER J CLIN 2011

Câncer da Próstata Estados Unidos Siegel R, CA CANCER J CLIN 2012

Câncer da Próstata Brasil Brasil Aumento da Incidência na última década INCA, 2012

Considerações: Maioria dos pacientes ficam curados com as terapias radicais estabelecidas (Cirurgia, Radioterapia ) Alguns terão recorrência bioquímica no seguimento Maioria receberá hormonioterapia empiricamente. Maioria dos pcts com recidiva bioquímica > morte por outras causas

Comparações de resultados: SG em 10 anos, pctscom esem Rec. Bioquímica -88% X93% Jhaveri et al, Urology 1999, 54:884-890 Após PR -(13 anos para metástase) Tempo médio de RecBioquímica Clínica = 8 anos Tempo médio de RecClínica Metástase = 5 anos Pound et al, JAMA 1999, 281:1591-1597 Recentemente mais de 16 anos Freedland et al, JAMA 2005, 294: 433-439

Como estamos tratando o Câncer da Próstata? (capsure, 2005)

Modalidade Inicial de tratamento de Câncer da Próstata Estadio II 1998 2003. Radioterapia com ou sem HT 45%. National Cancer Database, Commission on Cancer, ACoS. Benchmark Reports, v7.0

RECIDIVA BIOQUIMICA PÓS RADIOTERAPIA DEFINIÇÕES

QUAL A INCIDÊNCIA DA FALHA BIOQUÍMICA?? 473 pacientes D Amico

QUAL A INCIDÊNCIA DA FALHA BIOQUÍMICA??

QUAL A INCIDÊNCIA DA FALHA BIOQUÍMICA?? 30 A 60% -Falha após Radioterapia Kuban DA, et al. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003; 57: 915 28. Lee WR, et al. A. J. Clin. Oncol. 1997; 15: 230 8. Agarwal PK, et al. Cancer. 2008 Jan 15;112(2):307-14. Recorrência bioquímica: Metástases em 3 a 5 anos Pollack A, et al. Cancer 1994; 74: 670. Lee WR, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 230.

QUAL A INCIDÊNCIA DA FALHA BIOQUÍMICA?? 50.000 casos de falha após terapia radical (Cirurgia e Radioterapia ano no EUA 30.000 casos pós Radioterapia Moul JW. J Urol 2000; 163: 1632.

Falha terapia após10 anos Cancer, 2008 (n= 935) Radiation 63 % PCa (n= 4342) Surgery 23 %

HÁ OBITO APÓS FALHA PELA DOENÇA? D Amico 2003

HÁ OBITO APÓS FALHA PELA DOENÇA? Oussama et al. Front Oncol 2012, 2:28; 1-6

AVALIAÇÃO DOS PACIENTES COM FALHA BIOQUÍMICA Recidica Local ou metastase?

PSA Valor Absoluto Nível absoluto de PSA relacionado com volume de doença PSA > 40ng/ml Fortemente associado com doença metastática Zagarset al. IntJ RadiatOncolBiolPhys1992, 23: 47-53 PSA acima de 1ng/ml Alto risco de falha da terapia Stephenson et al. JAMA 2004, 291: 1325-1332.

PSA Cinética Tempo de Duplicação curto (PSA-DT) Crescimento Rápido, Alto risco de progressão Clínica e de óbito pela doença. Trapasso et al. J Urol 1994, 152(pt2): 1821-1825 D`Amicoet al. J ClinOncol2005, 23: 4975-4979 PSA-DT< 3 meses (10 a 15% dos pcts) Alto risco de doença sistêmica D`Amicoet al. J ClinOncol2005, 23: 4975-4979 Zagarset al. IntJ RadiatOncolBiolPhys1992, 23: 47-53

PSA Cinética Pós RXT Doença sistêmica associada a Nadir Alto e PSA-DT < 3 meses Crook et al.urology 1998, 51: 566-572 Pós RXT PSA-DT < 3 meses Alto risco óbito Câncer e Sobrevida mediana de 6 anos D`Amicoet al. J NatlCancerInst 2003, 95: 1376-1383 PSA-DT - Risco de Metástase 0-3 meses 49% 3-6 meses 41% 6-12 meses 20% >12 meses 7% Zelefsky et al, J Clin Oncol 2005, 23:826-831

Tempo para Recorrência Tempo entre terapia inicial e Recorrência relacionado a local da recidiva Tempo curto Alto risco de doença metastática Tempo longo Alto risco de recidiva local Pound et al. JAMA 1999, 281: 1591-1597 Freedland et al, JAMA 2005, 294: 433-439 Tempo de Cutoff ideal?????? Após 2 anos maior chance de recidiva local Pound et al. JAMA 1999, 281: 1591-1597

IMAGEM CINTILOGRAFIA OSSEA TOMOGRAFIA COMPITADORIZADA RNM Exames sub-ótimos para avaliar pcts com recidiva Biquímica Cher et al, J Urol1998,, 160: 1387-1391 Novo et al, Arch Esp Urol 2006, 59:1063-1067 RNM com probeendoretal Valor limitado (Baixo sinal em T2) Nudellet al, RadiolClinNorth Am2000, 38: 213-229 NOMOGRAMAS

BIÓPSIA Biópsia de rotina?? Koppieet al, J Urol2001, 166: 111-115. Interpretação difícil após Radioterapia Alto índice de falso positivo Molinie et al. Ann Pathol, 2008, 28: 363-373 Requer Patologista com experiência Molinie et al. Ann Pathol, 2008, 28: 363-373

QUAIS AS OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA??

QUAIS AS OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA?? (Poucos estudos randomizados controlados) Observação Hormonioterapia Prostatectomia de Resgate Braquiterapia de Resgate Crioterapia de Resgate HIFU de Resgate

Cancer, 2008 (n= 935) Falha terapia após 10 anos 2nd Falha Terapia Pca...após 3.7 anos Surgery Radiação-ADT : 74 % 0.9% Radiation 63 % ADT 93.5% (n= 4342) Others Cirurgia-Radiação/ADT: 68 % 4.9% PCa Radiation 40%

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Observação

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Observação Pacientes com Baixo risco de Doença sistêmica PSA-DT lento (>12 meses) PSA<10 Pacientes Idosos

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Observação Alto Risco de doença sistêmica (PSA-DT curto PSA >10) Pacientes idosos com expectativa de vida curta Comorbidades severas

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Hormonioterapia

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Hormonioterapia Tratamento mais usado após falha bioquímica Resposta inicial rápida e eficaz Controle de PSA a médio/longo prazo Melhora dos sintomas (locais / mestástases)

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Hormonioterapia Uso controverso na doença não metastática Não associado a vantagem de sobrevida Efeitos colaterias do uso prolongado

Side efects -Disfunção sexual -Perda da libido -Hot flashes (sintomas vasoativos) -Osteopenia/ atrofia muscular -Ginecomastia/ Dor nas Mamas -Obesidade -Depressão/irritabilidade -Fadiga, -Anemia -Hipercolesterolemia -Aumento de Risco de eventos Cardiovascular -Mordidade Cardiovascular Tsai et al. J Natl Cancer Inst 2007, 99: 1516-1524.

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Hormonioterapia Uso precoce x Tardio da Hormonioterapia Vantagem apenas em pts com critérios de alto risco Gleason 8 ou PSA-DT 10 meses Moul et al, J Urol 2004, 171: 1141-1147.

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Hormonioterapia Hormonioterapia Intermitente Melhor qualidade de vida Benefício equivalente de sobrevida

QUAIS AS OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA?? Hormonioterapia Hormonioterapia Intermitente

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Braquiterapia de Resgate

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Braquiterapia de Resgate Mount Sinai Int J Radiat Oncol Phys 2010, 77: 1338-1344

QUAIS AS OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA?? Crioterapia de Resgate

Crioablação Prostática 1960 Crioprobes metálicos possiveis de congelamento com nitrogênio liquido 1966 Soanes et al. - Tratamento de HPB trans-uretral (monitorização digital) 1974 Megalli et al. Tratamento percutâneo (pequena incisão / monitorização digital) (Efetiva destruição, alta complicação) Até 1980 Apenas como potencial opção terapêutica 1980 Desenvolvimento do USG transretal (novo impulso) 1984 Onik et al. Descrição das caracteristicas da bola de congelamento ao USG 1990 Tratamento em Humanos (Onik et al. Cancer 1993) 1996 Crioprobes (1,4 a 2,4 mm) + Argonio (Joule-Thompsom effect) 1999 Resultados clínicos consistentes 2001 Aprovação da Crioablação (Medicare and Medicaid)

CRIOABLAÇÃO MECANISMO DE MORTE CELULAR MECANISMO DE DESTRUIÇÃO DIRETA MECÂNICO (ESFRIAMENTO RÁPIDO): < -20 GRAUS CELSIUS GELO INTRACELULAR E EXTRACELULAR OSMÓTICO(ESFRIAMENTO LENTO) : > -20 GRAUS CELSIUS GELO EXTRACELULAR MECANISMO DE DESTRUIÇÃO INDIRETA ISQUEMIA E APOPTOSE

CRIOABLAÇÃO TEMPERATURA CRÍTICA Temperatura crítica que resulta em necrose completa e uniforme -20 e -40 graus celsius.

Vantagens da Crioablação VISUALIZAÇÃO DIRETA DA BOLA DE GELO. POSSIBILIDADE DO USO DE VÁRIOS PROBES SIMULTANEAMENTE. NÃO DESTRÓI COLÁGENO. CICATRIZAÇÃO RÁPIDA.

Candidatos a Crioterapia de Resgate Pacientes de Baixo risco com PSA-pre RT <10ng/ml PSA pré-salvamente baixo ( 4 a 5 ng/ml) PSA-DT longo ( 16 meses) Ausência de Metástase Sem evidência de invasão grosseira de vesículas seminais Expectativa de Vida >10 anos

Crioablação Prostática Crioterapia de Resgate Final dos anos 90 - Crioterapia Predominantemente como resgate Os critérios de falha - ASTRO 2006 -Consenso de Phoenix (Nadir + 2,0ng/ml) Spiess (2006) Tempo de duplicação de PSA (12,3 x 5,6 meses, p = 0,02) Se PSA pré crio <10 ng/ml vs 10 ng/ml PSA>10 ng/ml (P = 0,002) antes da crio e tempo de duplicação de PSA 16 meses (P=0,06)- indicadores de falha bioquímica após a crioterapia.

Crioablação Prostática Crioterapia de Resgate Levy (2009) - COLD Registry 471 pacientes Crioterapia de resgate Definição de Phoenix Sobrevida livre de recorrência bioquímica (36 meses) 75,9% - PSA pós-crioterapia de resgate <0,6 ng/ml, Falha bioquímica (12 meses) -45% se PSA pós-resgate 0,6 ng/ml Complicações Incontinência (com uso pad) -4,4% Fístula retal de 1,2% e 3,2% se feito RTU para remover o tecido necrótico

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Crioterapia de Resgate Em 2001, Izawa et al. 145 pacientes (MD Anderson Cancer Center) Critério de Phoenix SLRB 5 anos de 57% e 23% -se PSA pré-tratamento 10ng/ml e 10 ng/ml Doença pré-radiação T1/T2 e T3/T4 -SLRB 5 anos 90% e 69%

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Crioterapia de Resgate

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA Prostatectomia de Resgate

Prostatectomia de Resgate-Possível. A que custo? MOTIVAÇÃO!! 30-50% incontinência grave ~100% disfunção erétil Estenoses Falhas terapêuticas em 30-50% Vvss ou linfonodos + em 40 a 76%

Prostatectomia Radical Resgate Elegibilidade Longa expectativa de vida PSA < 10 ng/ml (antes da RT e PR) Doubling time > 6 a 10 meses Caso bom para cirurgia previamente ( T3) Vesículas seminais livres Toque favoráveis Ausência de retite e cistite severas Ausência de metástases (N0 M0) Experiência!

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA

* *1 OU MENOS FORROS

Complicações Autores N Sangramento (ml) T. cirurgico (h) Lesão retal(%) Estenose (%) Incontinência (%) Total (%) Hautman RE : Urologe 2006,45: 1260-65

Vesículas seminais + (%) Linfonodos (%) Hautman RE : Urologe 2006,45: 1260-65

Autor N Followup meses Òrgão Confinado (%) Vesícula seminal + (%) SED Bioq (%) Total (%) Hautman RE : Urologe 2006,45: 1260-65

Hospital A C Camargo N=19 61 anos (44 a 76 anos) seguimento: 41,7 meses PSA: 2 a 98,3 ng/ml mediano: 5,78 ng/ml medio 13±(21ng/ml) GS 8 : 33,4% HT neoadjuv: 44,4% (5 meses) Tempo cirúrgico: 235 minutos ±74 Transfusão: 18,7% (590 ml) s/tvp ou TEP Complicações precoces: 31,2% Margens Livres 76,7% Vesículas seminais positivas: 42,10% pn+: 15,8%

Continência Continente: 41,18% Incontinência leve (grandes esforços): 35,3% Incontinência grave (mínimos esforços):23,5 Esfíncter artificial 21% Potência Boa ou regular: Pré 76,47% vs Pós: 17,6% Prótese: 10,5% Estenose 40% Recidiva bioquímica 47.6% Status Vivo assintomático: 9 Vivos recidiva bioquímica: 6 Vivos recidiva clin: 1 Mortos por CP:2 Perdido:1

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA J Urol 2009; 55: 404-410

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA

OPÇÕES DE TRATAMENTO APÓS FALHA DA RADIOTERAPIA HIFU de Resgate

O que é o HIFU Moderno?? HIGH INTENSITY FOCUSED ULTRASOUND

Propagação da Onda de Ultrassom em um meio de Alta Densidade Cavitação acústica: Ondas sonoras causam oscilação de pressão ocasionando distensão e contração dos tecidos levando-os a destruição.

Como Funciona o HIFU? Focando ondas ultrassonicas de alta energia, temperatura até 90 graus centigrados no ponto focal Necrose de coagulação

Ablatherm Robótico: Evolução técnica e clínica em 15 anos Maxis2000-2005 Desde 2005 Protótipo1996-2000 integração imagem Robótico US terapêutico 3 Mhz US Diagnóstico 7,5 Mhz Tempo real

HIFU Robótico e "software de Aplicação Específico Specific tissue adapted treatment softwares Max. Power, shot- and delay duration modified: Standard, failure and post radiation Ablatherm is an intelligent robot (JARA*) * japanese association of robotics and automatisation planejamento: aplicador endoretal colocado de acordo com o planejamento movemento? Em tempo real, sem parada com medida de posicionamento em 3D e comparação com o plano de tratamento correcão! Reposicionamento automatico 3D (+/-1mm) do aplicador endoretal

1) HIFU Local Curati localizado, incidental, câncer de prostata castração resiste como terapia radical, nerve sparing ou focal 2)HIFUdeResgate Após radiação, cirurgia, HIFU- como terapia radical ou focal 3) HIFU Paliativo e adjuvante(pesquisa) Em câncer localmente avançado e doença metastática primária como terapia radical e de citorredução Zonal Hemiablation Nerve sparing

Oncological outcomes of high-intensity focused ultrasound for localized prostate cancer in 1098 consecutive patients S. Crouzet, Lyon (FR) 1098 patients 7 year follow-up 1098 Patients Stage: T1-2, NX, M0 7-year survival rates Overall Met Free Ca Specific 7-year Biochemical Survivals Low Moderate High 88% 95% 98% 79% 65% 50% HIFU É EFETIVO E TEM RESULTADOS DURÁVEIS

Localized prostate cancer control with primary HIFU therapy: Outcomes from 5663 men followed with the @-Registry A. Blana, Fürth (DE) 5663 patients 25 centers 5663 patients were followed with the @-Registry 25 Centers participated Follow-up: 7.3 ± 3.0 years (range: 1.8-17years) 5-year biochemical survival 10-year biochemical survival Low Moderate High Low Moderate High 84% 73% 64% 67% 51% 49% RESULTADOS DO HIFU SÃO REPRODUTÍVEIS

Survival analysis of patients following prostate cancer treatment with high intensity focused ultrasound (HIFU) during a treatment period of 13 years R. Ganzer, Regensburg (DE) 538 patients 8 year follow-up 538 patients Follow-up: 8.0 ± 2.9 years (range: 2-13.9) Cancer specific survival: 96.7% Stratified by risk group: low 100%, moderate 97%, high 90% 5-year biochemical survival 10-year biochemical survival Low Moderate High Low Moderate High 86% 83% 48% 69% 63% 32% HIFU É EFETIVO E TEM RESULTADOS DURÁVEIS

Incontinência (literatura desde 2000)

Robotic High Intensity focused ultrasound at 3 MHz, in localized prostate cancer: Side effects of 704 patients within 10 years S.F.M. Thüroff, Munich (DE) 704 patients 10 year follow-up Rate of side effects Prototype 1996-1999 Maxis 2000-2004 Integrated Imaging Since 2005 n 170 358 176 Incontinence < 3 months(%) 4.2 4.2 3.1 Incontinence > 3 months(%) 5.1 3.1 1.5 Recto-urethral fistula(%) 0.42 0.23 0.0 Incontinence is low Fistulas are essentially non-existent (historic) No late on-set morbidity patients get better and happier with time HIFU É SEGURO

Impotência (literatura desde 2000)

Obstrução Vesical (literatura desde 2000)

PSA Nadir -Parametro de cura Munique monocêntrico (n=704) * Phoenix criteria: PSA Nadir + 2ng/ml França multicêntrico (n=803) < 0.3 0.3-1 > 1 Risk Thüroff Crouzet Low 162 173 Intermediate 28 42 High 52 29 < 0.3 0.3-1 > 1

Tratamento resgate após Radioterapia

Cancer, 2008 (n= 935) (n= 4342) Falha terapia após 10 anos Radiation 63 % 2nd Falha Terapia Pca...após 3.7 anos Surgery 0.9% Radiação-ADT : 74 % ADT 93.5% Others 4.9% Cirurgia-Radiação/ADT: 68 % PCa Radiation 40%

Gelet et al 194 HIFU em 167 pacientes, Fup=18 meses 73% biópsias negativas, PSA nadir=0,19 ng/ml, 74% sem HT, SG=84% DFS DFS- Ht

290 pacientes Câncer de Próstata - Falha Pós Radioterapia

Multicentric oncologic outcomes of salvage HIFU for local failure after external beam radiotherapy: 7 years biochemical survival of 929 patients 929 salvage patients 7 year follow-up S. Crouzet, Lyon (FR) 5-year BDFS 6-year BDFS 7-year BDFS No Pre Treatment Hormone Pre Treatment Hormone Therapy Therapy PSA 4 PSA:4-10 PSA>10 PSA 4 PSA:4-10 PSA>10 78% 59% 49% 49% 38% 32% 67% 56% 43% 49% 34% 26% 59% 56% 31% 49% 34% 17% Mean follow-up: 66 ±35 months HIFU DE RESGATE É EFETIVO, COM RESULTADOS DURÁVEIS E REPRODUTÍVEIS

929 salvage patients 7 year follow-up 5-year BDFS 6-year BDFS 7-year BDFS 929 patients followed with the @-Registry 25 Centers No Pre Treatment Hormone Pre Treatment Hormone Therapy Therapy PSA 4 PSA:4-10 PSA>10 PSA 4 PSA:4-10 PSA>10 78% 59% 49% 49% 38% 32% 67% 56% 43% 49% 34% 26% 59% 56% 31% 49% 34% 17% Mean follow-up: 66 ±35 months HIFU DE RESGATE É EFETIVO, COM RESULTADOS DURÁVEIS E REPRODUTÍVEIS

HIFU Resgate /Refratários a castração M0 6/10 casos com seguimento ID AFS,65 a NA, 81a GCC,69 a Caracte rísticas G8( 4+4) 6/12 G 10 (5+5) 8/8frag. G 9(5+4) 12/12fra g JB,74 G 6(3+3) 1/12 Unilat. Dir. HPMA PSAi ng/m l 4 anos LHRHa + AA 16 anos LHRH + AA RT 3D 7 anos LHRH+ Ciproter ona TU reto Cir+RT AHS, 72 G8(4+4) Recidiv a por RXt JEMMF G8(4+4) Recid RXT Trat 2,0ng RTU+ HIFU 4,36 RTU+ HIFU 11,1 RTU+ HIFU 5.1 Reto > 8,0 mm 8,0 RTU+ HIFU 4,5 RTU+ HIFU PSA Nadir Complic 3 meses 6 meses 9 meses 12 meses <0,04 <0,04 Continente <0,01 Incont 3m 0,41 Incont grave Continente PSA <0,04 Incontine moderado PSA 0,33 <0,04 Continente <0,1 Continente <0,55 Incont. 2 forros/dia 0,1 Continente 12m(0,5) <0,1 continente 0,5 2 forros/dia 0,5 Continente <0,1 continente 0,5 2 forros/dia Susp!! ---------- --------- ------------- <0,03 <0,003 estenose 0,13 Retençã o com 30 dias <0,003 <0,003 <0,003 Continente 0,09 Continente impotente 0,12 continente 0,15 continente

SEGREDO PARA BONS RESULTADOS SELEÇÃO DOS PACIENTES

Núcleo de Urologia OBRIGADO PELA SUA ATENÇÃO! guimaraesgc@gmail.com