Terapêutica hormonal de 2ª linha?

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1 Terapêutica hormonal de 2ª linha? FRANCISCO BOTELHO H O S P I TA L D E B R A G A CURSO CARCINOMA DA PRÓSTATA RESISTENTE A CASTRAÇÃO de DE Setembro MAIO DE de

2 Tópicos Introdução Terapêutica hormonal de 2ª linha Necessidade de manter castração clássica com novos fármacos Não irei falar dos novos fármacos para tratamento hormonal 2

3 3 Introdução

4 Incidência do Cancro da Próstata 4 Globocan 2012

5 Mortalidade do Cancro da Próstata 5 Globocan 2012

6 6 Cancro da Próstata em Portugal

7 Evolução do Cancro da Próstata Cancro da Próstata Localizado Cancro da Próstata localizado com recidiva bioquímica Cancro da próstata Metastizado Cancro da Próstata localizado com resistência à castração Cancro da Próstata metastizado Resistente Castração Morte 7

8 8 Terapêutica hormonal de 2ª linha

9 É necessário realizar manipulação hormonal para ser considerado resistente à castração? EAU Guidelines 2013 Progressão apesar da manipulação hormonal standard Remoção e eventual substituição do anti-androgénio se BHC Pelo menos 4 semanas para flutamida e 6 semanas para bicalutamida BHC se iniciou só com análogo LHRH 9 EAU2014/AUA/PCWG2 - Guidelines Não é necessário manipulação hormonal

10 Formas de Terapêutica hormonal de 2ª linha Manipulação do anti-androgénio Remover Acrescentar Aumentar dose Substituir Substituir por antagonista LHRH Estrogénios Cetoconazol 10

11 Remover doentes com CPCR tratados com BHC suspenderam antiandrogénio Redução PSA superior a 50%: 15-35% Duração da resposta: 6 meses J Urol Sep;180(3):921-7 J Urol Feb;171(2 Pt 1):

12 Acrescentar 44 doentes com CPRC tratados com LHRH foi-lhes acrescentada bicalutamida 80mg: Diminuição de PSA superior a 50%: 66% Tempo de resposta:10 meses Maior resposta nos com Gleason mais baixo e velocidade de crescimento do PSA mais lenta Os que responderam tiveram melhor prognóstico incluindo sob hormonoterapia 12 BJU Int Jun;97(6):

13 Aumento de dose Ensaio Fase II - Em 59 doentes (70% M0) com CPRC tratados com Goserelina + 50mg de Bicalutamida foi aumentada dose de bicalutamida para 150mg: 13 (22%) patients had a >50% PSA decline 5 (8%) had a decline between 10 and 50% 4 (7%) had stabilization 37 (63%) had PSA progression median duration was 3.7 months (95% confidence interval of months) 13 Klotz L, et l. Prostate Cancer Prostatic Dis (in press)

14 Substituir anti-androgénio 55 doentes com CPRC medicados com bicalutamida + castração médica ou cirúrgica: bicalutamida substituída por flutamida Redução do PSA: 55-69%; Redução do PSA em 50%: 39% Duração média e resposta: 6-11 meses Melhores resultados naqueles com maior duração do tratamento hormonal primário Pode ser usada após suspensão do anti-androgénio 14 BJU Int Oct;96(6):791-5 Int J Urol Mar;14(3):264-7.

15 Substituir por antagonista LHRH Estudo retrospective de 17 doentes com CPRC Após 3 meses: 4 doentes (23%) não aumentaram o valor de PSA mais de 10% 41% dos doentes diminuiu niveis de testosterona 15 World J. Urol Apr;31(2):

16 Estrogénios Dietilestilbestrol 1mg/d Mecanismo acção: Feedback negativo sobre hipotálamo Impedem a produção de androgéneos da suprarrenal Actuam directamente na célula de Leydig Efeito citotóxico directo sobre a célula prostática 16 Morbilidade cardiovascular importante após 1ª passagem hepática e formação de metabólitos trombogénicos Uso concomitante antiagregantes plaquetários/hipocoagulação?? Administração parental ou transdérmica

17 Estrogénios Eficácia 17 Benefícios Não estão associados a desmineralização óssea ou alterações cognitivas ou fugachos Baratos BJU Int Dec;110(11 Pt C):E826-

18 Estrogénios Efeitos Laterais Trombo-embólicos 18 BJU Int Dec;110(11 Pt C):E826-

19 Estrogénios Ensaio Clínico fase III: SPCG nº5: 910 doentes em tratamento 1ª linha Fosfato de estradiol (PEP) 240 mg I.M. flutamida + triptorelina/ orquidectomia bilateral Sem diferenças em termos de progressão ou sobrevida Sem diferenças de mortalidade cardiovascular mas mais eventos cardíacos não fatais no PEP (EAM e ICC descompensada) 18 eventos esqueléticos no BHC e nenhum com PEP 19 Scand J Urol Nephrol 2008;42(3):220-9

20 Estrogénios Ensaio Clínico fase III: PATCH: 254 doentes em tratamento 1ª linha Adesivos estrogénio vs Agonista LHRH Follow-up of 19 months Supressão testosterona similar Eventos cardiacos 10,1% vs 7,1% NS Estudo extendido e já recrutou mais de 700 doentes 20 Lancet Oncol. 2013;14:

21 Cetoconazol Mecanismo acção: Inibição enzimática citocromo P450 Doses de 200 mg 3x/d Efeitos colaterais importantes Náuseas, vómitos, fadiga Toxicidade hepática; edemas Necessidade corticoterapia concomitante 21

22 Cetoconazol doentes com CPRC tratados com cetoconazol mg 3x/dia Redução superior a 50% do PSA: 38-55% Duração média de resposta: 5-7 meses 22 Ann Acad Med Singapore Oct;36(10):811-4 J Urol Aug;168(2):542-5 Eur Urol May;45(5):581-4

23 Formas de Terapêutica hormonal de 2ª linha Manipulação do anti-androgénio Remover Acrescentar Aumentar dose Substituir Substituir por antagonista LHRH? Estrogénios? Cetoconazol 23

24 Indicações para Terapêutica hormonal de 2ª linha 24

25 Indicações para Terapêutica hormonal de 2ª linha CPRC sem evidência de metastização ou metastizado em doentes assintomáticos com PS 2 Observação também é opção Se novos fármacos não disponíveis CPRC metastizado assintomático Docetaxel e observação também são opção CPRC metastizado sintomáticos sem condições para QT Tratamento paliativo (incluindo RT e radiofármacos) apenas também é opção 25

26 Necessidade de manter castração clássica com novos fármacos 26

27 Necessidade de manter castração clássica com novos fármacos Taylor et al 1 : análise multivariada retrospectiva de 341 doentes: modest advantage in survival duration Hussain et al 2 : análise retrospectiva multivariada de 205 doentes: marginally significant longer median time Os novos fármacos só foram estudados com uso concomitante de castração O cancro da próstata resistente à castração continua a ser hormono-sensivel mesmo após progressão com os novos fármacos As células neoplásicas têm receptores de LH que se estimulados levam a um aumento de concentração de androgénios intracelulares J Clin Oncol Nov;11(11): J Clin Oncol Sep;12(9): Prostate 2011; 71: