Biologia molecular dos carcinomas epiteliais e tumores de baixo grau (borderline) do ovário e implicações para a prática clínica Filomena M Carvalho filomena.carvalho@fm.usp.br
2 Epiteliais 80-90% Cél. germinativas 3-5% Cordões-sexuais estroma 2-3% Metástases 5-15% Neoplasias malignas ovarianas
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4 Origem de neoplasias de padrão epitelial em ovário Verdadeiramente epitelial Cistos de inclusão corticais ovarianos Epitélio tubáreo Tuba uterina Endometriose Elemento epitelial de teratoma maduro Metástase Outros Tumores da rete ovarii Epitelioide Tumor de células Sertoli-Leydig Tumor de saco vitelino Mesotelioma Histopathology 2013;62:44-58
5 Origem de neoplasias de padrão epitelial em ovário Verdadeiramente epitelial Cistos de inclusão corticais ovarianos Epitélio tubáreo Tuba uterina Endometriose Elemento epitelial de teratoma maduro Metástase Outros Tumores da rete ovarii Epitelioide Tumor de células Sertoli-Leydig Tumor de saco vitelino Mesotelioma
6 Origem de neoplasias de padrão epitelial em ovário Verdadeiramente epitelial Cistos de inclusão corticais ovarianos Epitélio tubáreo Tuba uterina Endometriose Elemento epitelial de teratoma maduro Metástase Outros Tumores da rete ovarii Epitelioide Tumor de células Sertoli-Leydig Tumor de saco vitelino Mesotelioma Endometriose+ca Tu mucinoso em teratoma
7 Origem de neoplasias de padrão epitelial em ovário Verdadeiramente epitelial Cistos de inclusão corticais ovarianos Epitélio tubáreo Tuba uterina Endometriose Elemento epitelial de teratoma maduro Metástase Outros Tumores da rete ovarii Epitelioide Tumor de células Sertoli-Leydig Tumor de saco vitelino Mesotelioma Sertoli-Leydig retiforme Tu saco vitelino Mesotelioma
Diagnóstico: primeiro passo 8 Diagnósticos diferenciais histológicos Determinação da origem
9WHO 2014 Tipos histológicos especiais Tumores borderlines Carcinomas : Seroso de alto grau (70%) Endometrioide (10%) Células claras (10%) Seroso de baixo grau (<5%) Mucinoso (3%) Seromucinoso (raro)
10 Kurman e Shih. Hum Pathol 2011; 42(7):918-31
Carcinomas de ovário tipo I 11 Relacionados a endometriose Endometrioide, células claras, seromucinoso Carcinoma seroso de baixo grau Carcinomas mucinoso e Brenner maligno Kurman e Shih. Am J Pathol 2016; 186:733-47
Biologia molecular e tumores 12 epiteliais ovarianos Bases moleculares para classificação histológica Associação com prognóstico Resposta a tratamento Perspectivas de classificação molecular
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14 Discussão 14 Seroso de baixo grau Tumor seroso borderline Carcinoma seroso de baixo grau Mucinoso Seromucinoso Endometrioide Células claras Seroso de alto grau
15 Tumor seroso borderline e carcinoma seroso de baixo grau
Tumores serosos de baixo grau 16 Cistos inclusão Cistadenoma Tumor borderline Carcinoma seroso bx grau Hiperplasia tubárea papilífera
Tumor seroso borderline 17 BRAF: 23%-48% Senescência celular e regulação positiva de genes supressores KRAS: 17%-39,5% Progressão para carcinoma ERBB2: 6% Malpica e Wong. Ann Oncol 2016; 27(Suppl 1):i16-i19
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Mutações RAS/RAF/ERBB2: Borderlines: 47/57 (82,5%) Ca seroso baixo grau: 12/19 (63%) NRAS: somente em carcinomas Genes mais frequentemente mutados: BRAF, KRAS, NRAS, USP9X, EIF1AX 19 USP9X e EIF1AX: regulação da mtor Possibilidade de uso de inibidores da mtor nos ensaios com inibidores MEK e RAF
20 Hunter et al. Oncotarget. 2015; 6(35): 37663 37677
21 Tumores mucinosos Secundários Primários Teratoma Tumor de Brenner Tumor de células de Sertoli
22 1. Maioria dos tu mucinosos associados a teratoma tem origem no teratoma 2. Maioria dos tu mucinosos puros sem teratoma em mulheres jovens não são derivados de teratoma
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24 Tumores relacionados a endometriose Seromucinoso Endometrioide Células claras
Carcinomas associados a endometriose Wiegand et al. NEJM 2010; 363:1532-43 25 Carcinomas ARIDitários
26 Mutações mais frequentes: ARID1A e PIK3CA Desregulação das vias: 1. Remodelação da cromatina 2. Wnt/catenina-beta 3. PI3K/AKT/mTOR 4. ERK/MAPK 5. Notch 6. Reparação DNA
27 Carcinoma seroso de alto grau
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489 carcinomas serosos de alto grau: RNAm mirna Metilação Número de cópias de DNA 316 tumores: Sequenciamento de DNA de exons de genes codificantes 29 TP53: 96% BRCA1/2: 22%
30 Nature 2011;474(7353):609-615
31 JNCI 2014;106:dju249
32 Konecny et al. JNCI 2014;106:dju249
33 Mesenquimal reação desmoplásica Imunoreativo linfócitos intratumorais Proliferativo sólido Diferenciado arquitetura papilífera/glandular
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35 Köbel et al. Int J Gynecol Pathol 2016;35:430-41
Biologia molecular e câncer do 36 ovário Bases para a heterogeneidade morfológica e clínica dos tumores Delineamento de subgrupos de carcinomas de tipo 1 e 2 Identificação de vias de sinalização desreguladas em subtipos especiais com possibilidade de intervenção terapêutica