Bases Genéticas do Câncer

Transcrição

1 Bases Genéticas do Câncer Não é uma doença atual Tu em Múmias egípcias 1890 Von Hansemann anormalidades nucleares em células cancerígenas 1914 Boveri Aberrações cromossômicas eram a Profa. Dra. Milena Flória-Santos Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo causa da transformação de células normais em malignas 1956 Desenvolvimento das técnicas de citogenética No. Correto de cromossomos Alterações numéricas e estruturais característica freqüente de células cancerosas 1

2 Pedigree chart of Broca s family constructed from a review of his original paper published in [Reprinted with permission from Lynch et al JAMA 222:1631. Copyright 1972, American Medical Association.] 3 2

3 Conjunto de mais de 200 doenças Todo câncer é uma doença genética. Crescimento desordenado de células Origina-se de modificações nos genes Que podem ser herdadas ou adquiridas ao longo da vida Invasão de células, tecidos e outras regiões do corpo Genes que controlam a proliferação e crescimento celular (Mitose) Genes de reparo de DNA (PARMIGIANI; CAMARGO, 2004) 5 3

4 Todo tumor adquire as 6 características Meios variáveis mecanismos cronologia Tipo e subtipo tumoral Em alguns tumores uma alteração genética em particular pode conferir diferentes capacidades ao mesmo tempo, diminuindo o número de passos mutagênicos para o processo carcinogênico completo. Controle da Proliferação Celular Controles Genéticos Expressão de genes que estimulam o crescimento Expressão de genes de inibição do crescimento Controles Epigenéticos Sinais provenientes da matriz extracelular Eventos bioquímicos (metilação, fosforilação, acetilação) 4

5 Genes de Controle social e Divisão Celular Transdução de sinal Controle do ciclo celular (movimento através do ciclo celular) Reparo de DNA Crescimento celular Diferenciação celular Fatores de crescimento e seus receptores Regulação transcricional Senescência Apoptose Principais Genes Alterados Durante o Processo Carcinogênico Oncogenes Genes Supressores de Tumor Genes de Mecanismos de Reparo do DNA Alterações nos genes relacionados a esses processos podem causar câncer 5

6 Figure 11-3 The major features of cellular regulation. External growth factors (proteins and steroid hormones such as epidermal growth factor) bind to membranespanning growth factor receptors on the cell surface, activating signal-transduction pathways in which genes such as RAS participate. Components of the signaltransduction pathway in turn interact with nuclear transcription factors, such as MYC and FOS, which can bind to regulatory regions in DNA. mrna, mitochondrial RNA. 11 Downloaded from: StudentConsult (on 10 August :03 AM) 2005 Elsevier 6

7 G1-Cdk Ponto início Condições ambientais favoráveis: G1 e G1/S-Cdks O ambiente é favorável?- Fatores de crescimento? G1 Danos aos DNA? dano p53 CKI ativação de S-Cdks G1/S-Cdk S-Cdk Todos os cromossomos estão ligados ao fuso mitótico? M Ativação de M-Cdks G2 Dano bloqueio ativação M-Cdk 13 Todo o DNA está replicado? O DNA não contém danos? 14 7

8 Célula normal Regulação do ciclo celular é feita por meio de uma série de interações entre ativadores e repressores do ciclo. Complexo ciclinas-cdks fosforilam prb, liberam E2F e promovem o ciclo celular para fase de síntese do DNA. Inibidores de CDK (p16 e p21) inativam as quinases dependentes de ciclina, agindo como outro freio. p53, atuando por intermédio de p21, pode tanto parar o ciclo celular como induzir à apoptose em resposta a danos no DNA Células cancerígenas Células normais Genes Supressores de Tumor Deleção Perda de Função Oncogenes Amplificação Ganho de função Downloaded from: StudentConsult (on 10 August :04 AM) 2005 Elsevier 8

9 PROTO-ONCOGENES ACELERADOR Dominantes somente uma cópia do gene precisa ser ativada para estimular o crescimento tumoral GENES SUPRESSORES DE TUMOR FREIO Recessivos ao nível celular ambas cópias precisam ser inativadas para ocorrer crescimento tumoral (Identificação dificultada) 9

10 Downloaded from: StudentConsult (on 10 August :03 AM) 2005 Elsevier 10

11 Alterações em Genes de Reparo Figure 11-9 The roles of BRCA1 and BRCA2 in DNA repair. BRCA1 is phosphorylated by ATM and CHEK2 in response to double-stranded DNA breaks (produced, for example, by ionizing radiation). BRCA1 binds to BRCA2, which interacts with RAD51 to form a complex involved in DNA repair. Downloaded from: StudentConsult (on 10 August :04 AM) 2005 Elsevier 11

12 Teoria da carcinogênese (Teoria de múltiplos estágios, Rous & Kidd, 1941) Iniciação (1º. Mutágeno) Transformação é o processo pelo qual uma célula normal se torna uma célula cancerígena precursora. Promoção (2º. Mutágeno) Proliferação celular e desenvolvimento tumoral. Mecanismos celulares não conseguem reestabelecer os danos sofridos. Ocorrência de anormalidades cromossômicas. Múltiplas etapas de mutação e seleção clonal asseguram cada vez mais variantes anormais e mais agressivas (subclones), levando à progressão da doença. Progressão Fase tardia da promoção. Aumento das propriedades biológicas anormais e não necessariamente uma progressão no tamanho do tumor. Essa piora biológica está relacionada com a capacidade maligna do tumor e sua perda de diferenciação. Downloaded from: StudentConsult (on 10 August :03 AM) 2005 Elsevier 12

13 Figure 11-8 The pathway to colon cancer. Loss of the APC gene transforms normal epithelial tissue lining the gut to hyperproliferating tissue. Hypomethlyation of DNA (which can cause genomic instability and up-regulate proto-oncogenes), activation of the KRAS proto-oncogene, and loss of the SMAD4 gene are involved in the progression to a benign adenoma. Loss of the TP53 gene and other alterations are involved in the progression to malignant carcinoma and metastasis. Note that these alterations are present in varying frequencies in colon tumor cells. (Modified from Downloaded from: StudentConsult (on 10 August :04 AM) Vogelstein B, Kinzler KW: The multistep nature of cancer. Trends Genet 1993;9: Elsevier 13

14 A biologia do crescimento tumoral. O painel à esquerda ilustra a estimativa de duplicações celulares que precedem a formação de massas tumorais clinicamente detectáveis. Evidencia-se que, quando um tumor é detectado, ele já completou a maior parte de seu ciclo de vida, conforme medido pelas duplicações celulares. O painel à direita ilustra a evolução clonal dos tumores e a geração de heterogeneidade celular. Novos subclones originam-se dos descendentes da célula originalmente transformada e com o crescimento progressivo, a massa tumoral torna-se enriquecida de variantes mais adeptas a evadir a defesas do organismo e com tendência a serem mais agressivas (Adaptado de Tannock IF: Biology of tumor growth. Hosp Pract 18:81, 1983.) 14