FUNDAÇÃO PIO XII HOSPITAL DE CÂNCER DE BARRETOS DEPARTAMENTO DE GINECOLOGIA ONCOLÓGICA

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1 FUNDAÇÃO PIO XII HOSPITAL DE CÂNCER DE BARRETOS DEPARTAMENTO DE GINECOLOGIA ONCOLÓGICA Relatório Parcial do Programa de Iniciação Científica do Hospital de Câncer de Barretos (I Semestre: Agosto de 2016 a Dezembro de 2016) Adenocarcinoma mucinoso de ovário: características clínicas, anatomopatológicas e prognóstico Discente: Lorena Ferrante Iniciação Científica com bolsa- Fundação Pio XII (HCB) Curso: Medicina - 6º período Orientador: Dr. Ricardo dos Reis Barretos Dezembro,

2 Resumo Introdução: Os tumores mucinosos de ovário ocupam o terceiro subtipo mais comum de câncer de ovário, correspondendo a aproximadamente 10% dos casos. O diagnóstico precoce, em geral, determina um melhor prognóstico para a doença, enquanto que, em fases tardias, há uma baixa resposta ao tratamento, determinando um pior prognóstico. Destaca-se na literatura a importância do estudo anatomopatológico e histopatológico, como a imuno-histoquímica e a hibridização in situ (FISH) para HER2 e a pesquisa de mutações do Kras para a detecção precoce, bem como para a determinação dos fatores prognósticos do tumor. Objetivo: Avaliar as características clinicopatológicas e o prognóstico do adenocarcinoma mucinoso de ovário. Materiais e métodos: Estudo observacional transversal retrospectivo com uma amostra estimada de 40 pacientes do Hospital do Câncer de Barretos, no período de 2009 a Será realizada uma análise de prontuários das pacientes, por meio de um instrumento de pesquisa, cujas variáveis possibilitam o detalhamento e a caracterização adequada dessa doença, incluindo dados demográficos, dados diagnósticos, dados sobre o tratamento e o seguimento das pacientes. Ademais, serão realizadas duas avaliações por biologia molecular dos marcadores tumorais: KRAS para os códons 12 e 13 através do Laboratório de Diagnóstico Molecular e HER2 através do Laboratório do Departamento de Patologia, em que serão feitas as técnicas de imuno-histoquímica e hibridização in situ (FISH), a fim de enriquecer as análises dos casos de adenocarcinoma mucinoso de ovário e permitir, assim, um melhor entendimento do prognóstico e evolução dos tumores. Após a coleta, o banco de dados será armazenado no RED CAP. Resultados: Foram revisados 15 prontuários até o momento; as avaliações por biologia molecular ainda não foram iniciadas (projeto em andamento). Palavras-chave: câncer; ovário; mucinoso; clínica; patologia; prognóstico. 1. Introdução O câncer epitelial de ovário é uma das três principais causas de morte entre as mulheres e acomete principalmente mulheres com 60 anos ou mais. As células que originam a neoplasia são, em sua maioria, derivadas do epitélio celômico ou mesotélio [1]. A transformação 2

3 neoplásica, isto é, a proliferação descontrolada das células, resultando em tumores ou neoplasias malignas, ocorre quando há uma predisposição genética à oncogênese ou quando as células são expostas a agentes oncogênicos [1]. Dentre os agentes oncogênicos pode-se citar fatores ambientais, como o tabagismo, além do histórico de câncer de ovário ou de mama na família [2], a baixa paridade e a infertilidade [1]. Em contrapartida, fatores como o uso de contraceptivos orais, o aleitamento materno, paridade, histerectomia e a esterilização tubária conferem proteção à mulher contra o câncer ovariano, diminuindo o risco da doença [2]. No que tange à paridade, por exemplo, o fato de a mulher ter pelo menos um filho, já diminui de 0,3 a 0,4% o risco de desenvolvimento dessas neoplasias [1]. Dentre os subtipos mais frequentes de tumores epiteliais de ovário, classificados de acordo com o subtipo histológico, que podem ter diferentes etiologias, destacam-se o seroso, como o mais comum, além do mucinoso, o endometrioide, o de células claras e o transicional [2]. Os tumores mucinosos de ovário ocupam o terceiro subtipo mais comum de câncer de ovário, correspondendo a aproximadamente 10% dos casos [3]. As células epiteliais responsáveis pela transformação neoplásica desse tipo de tumor são revestidas por mucina intracitoplasmática e podem assemelhar-se a células da endocérvix, piloro gástrico ou intestino [1]. Desse modo, o câncer do tipo mucinoso pode ocorrer em outros órgãos do corpo humano além do ovário [4], como o adenocarcinoma mucinoso de apêndice, por exemplo. Os tumores mucinosos podem ser classificados em benignos, sendo chamados de cistoadenomas; limítrofes ou borderlines; e malignos, sendo chamados de adenocarcinomas. Também é válido destacar que a classificação em benignos, borderlines ou malignos com base na etiologia é difícil e exige uma investigação bem detalhada [2]. Segundo Seidman, citado por Shimada et.al.(2009) [3], os adenocarcinomas mucinosos invasivos parecem ser menos comuns. Nos estudos de Jordan et.al.(2007) [2], apenas 3% de todas as pacientes avaliadas tinham câncer mucinoso de ovário do tipo invasivo (maligno), enquanto as outras tinham a forma benigna ou a borderline da doença. Em geral, os tumores mucinosos de ovário são detectados nas fases iniciais da doença, o que confere, muitas vezes, um melhor prognóstico [4]. Essa detecção mais precoce ocorre devido 3

4 ao fato de os tumores mucinosos serem, em geral, bem ou moderadamente diferenciados [3]. Ademais, deve-se ressaltar que esses tumores geralmente são identificados no estágio I ou FIGO I, o que permite assim melhor identificação, localização e descrição do câncer pelo médico e, por conseguinte, um melhor prognóstico [3]. O estadiamento FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) é um dos dois principais sistemas de estadiamento utilizados pelos profissionais de saúde. Tem como função simplificar a identificação, a localização e o grau de disseminação do câncer em questão, a fim de facilitar o entendimento da equipe multidisciplinar sobre a extensão da doença. Ademais, o estadiamento FIGO também permite que o médico obtenha as informações necessárias mais rapidamente acerca do paciente, promovendo assim o tratamento adequado para a doença [5]. Em detrimento ao ótimo prognóstico dos adenocarcinomas mucinosos de ovário detectados precocemente, os resultados dos tratamentos de tumores identificados em fases mais avançadas da doença, como o estágio III, são de pior prognóstico. A sobrevida de mulheres cuja doença foi detectada em estágios mais avançados é menor nos tumores mucinosos, quando comparada aos tumores do tipo serosos [4]. A comparação da sobrevida de mulheres com diferentes tipos de câncer epitelial de ovário indica a importância da histologia do tumor para a identificação, evolução e prognóstico da doença em questão [4]. Além da histologia, os marcadores tumorais também podem contribuir para o diagnóstico e o prognóstico específico do câncer epitelial, como o carboidrato de antígeno 125 (CA125), um dos principais marcadores de câncer epitelial ovariano [6]. Os níveis séricos de CA125 são utilizados para avaliar a eficiência do tratamento ao câncer ovariano da paciente. Entretanto, a avaliação dos níveis de CA125 para câncer mucinoso e de células claras de ovário parece não ser eficaz, pois nem sempre há elevação desse marcador, como em outros tipos de câncer epitelial de ovário. Ademais, os níveis de CA125 também podem ser afetados pela menstruação, gravidez, algumas doenças inflamatórias locais, dentre outros fatores [6]. O exame histopatológico da peça cirúrgica, bem como a imunohistoquímica e a pesquisa de mutações colaboram para o diagnóstico do adenocarcinoma mucinoso de ovário, tornando-se possível, dessa forma, estabelecer os fatores prognósticos da doença, como é o caso do Kras e 4

5 do HER2, os quais têm se destacado na literatura [7]. Segundo estudos de Mackenzie et.al.(2015) [7], destacam-se as mutações na via da Mapquinase, principalmente no Kras, encontradas frequentemente em carcinomas mucinosos malignos (64,9%), bem como em tumores do tipo borderline (78,8%). O Kras é um oncogene cujas mutações se destacam nos códons 12 e 13. As mutações no gene Kras têm sido relacionadas a respostas terapêuticas e fatores prognósticos, como a baixa sensibilidade aos agentes anti-egfr, por exemplo. Ademais, tais alterações também estão relacionadas à diferenciação mucinosa, ressaltando-se, assim, entre os tumores mucinosos de ovário [8]. A superexpressão do HER2 (gene ERBB2), detectada através da imunohistoquímica e da hibridização in situ (FISH), em tumores de ovário parece ser pouco esclarecida, visto que os resultados observados em diferentes estudos são controversos. Em tumores mucinosos de ovário, a prevalência da superexpressão do HER2 detectada foi superior à dos outros subtipos de tumores, variando entre 18,2 a 35,3%, no caso dos tumores em estágio I. Embora a relação com os fatores prognósticos permaneça controversa, estudos de Lassus et.al. apud. Teplinsky (2014) [9], demonstraram um pior prognóstico e menor resposta à terapia em pacientes em que foi detectada a amplificação ou superexpressão do HER2, incluindo menor taxa de sobrevida nessas pacientes. Ademais, de acordo com o estágio do tumor ovariano, a superexpressão de HER2 tem mostrado maior risco de mortalidade. Ainda assim, deve-se ressaltar que a relação do HER2 com os fatores prognósticos dos tumores ovarianos permanece variável pela literatura, embora o conhecimento acerca desse marcador seja de suma importância para o aprimoramento das terapias contra os carcinomas de ovário, em geral [9]. No que tange ao tratamento do adenocarcinoma mucinoso de ovário, a quimioterapia apresenta pior resposta, de acordo com o estudo de Shimada et.al.(2009) [3], de modo que a resposta aos quimioterápicos aplicados a pacientes cuja doença estava em fases mais avançadas foi inferior à de pacientes com outros tipos de câncer epitelial ovariano nessas mesmas fases. Segundo a pesquisa feita por The Hellenic Oncology Group, citada por Shimada et.al.(2009), a resposta à quimioterapia para os tumores mucinosos de ovário foi de 38,5%, contrapondo o resultado obtido para os tumores serosos de ovário (70%). Outrossim, ainda no estudo retrospectivo de Shimada et.al.(2009), apenas 8 entre 21 pacientes responderam à 5

6 quimioterapia de primeira linha baseada em platina, o que ressalta a baixa quimiossensibilidade desse tipo de tumor [3]. Devido à baixa resposta à quimioterapia das pacientes desse estudo, os autores sugeriram a citorredução como um tratamento mais efetivo ao câncer mucinoso de ovário, principalmente em fases mais avançadas, visto que o regime ideal de quimioterapia para esses pacientes, que seja eficaz para esse tipo de tumor, ainda não está estabelecido [3]. Entretanto, é imprescindível destacar que ainda existem estudos em andamento avaliando a eficiência da quimioterapia baseada em paclitaxel/ carboplatina e outros adjuvantes em pacientes com adenocarcinoma mucinoso de ovário [4]. Também existem estudos atualmente sugerindo uma nova combinação quimioterápica baseada em Oxaliplatina associada a componentes do 5-fluorouracilo (5FU) como uma alternativa possível ao tratamento de tumores mucinosos de ovário [4]. Outro aspecto importante a ser ressaltado sobre o tratamento dos tumores mucinosos de ovário é a indicação de apendicectomia feita por alguns autores. Esta indicação, feita em geral para tumores epiteliais ovarianos malignos, também é sugerida a tumores mucinosos benignos, como forma de prevenir mestástases gastrintestinais ou ainda o desenvolvimento de adenocarcinoma primário apendiceal, além de possivelmente evitar o aparecimento de Pseudomixoma peritonei [10]. Embora seja defendida por muitos estudiosos, segundo The American Congress of Obstetrics and Gynecology, citado por Lin et.al.(2013) [10], a decisão entre realizar ou não a apendicectomia deve ser específica a cada paciente, analisando os riscos e benefícios de tal procedimento. Ademais, é necessário enfatizar que a seleção entre o tratamento baseado na quimioterapia, a citorredução ou qualquer outro procedimento deverá ser feita pelo médico de acordo com o tipo histológico do tumor ovariano da paciente e, principalmente, o estágio da doença em que a mesma está [1]. 2. Justificativa Os tumores mucinosos de ovário são um tipo específico de neoplasia ovariana, bem diferenciado e único, quando comparado aos outros tipos de neoplasias ovarianas, como o tipo 6

7 seroso. Entretanto, pouco se sabe sobre a diferenciação e o prognóstico desse tipo de câncer, já que não existem estudos suficientes envolvendo grandes amostras de pacientes com a doença, caracterizando minuciosamente seu comportamento clínico e a sua histogênese [4]. Urge a necessidade de um estudo mais aprofundado sobre esse tipo de neoplasia, a fim de avaliá-lo e caracterizá-lo de forma mais completa e precisa. Em detrimento à pequena quantidade de estudos abordando o tema adenocarcinoma mucinoso de ovário estão a alta frequência desse tipo de câncer epitelial ovariano e a importância do diagnóstico precoce, fundamental para um melhor prognóstico e sobrevida da paciente. Ademais, as pesquisas envolvendo o prognóstico das pacientes com a doença, incluindo a eficácia e os diferentes tratamentos disponíveis são escassas. Torna-se evidente, pois, a necessidade de um estudo específico para esse tipo de tumor. 3. Objetivos 3.1 Objetivo Primário Avaliar as características clinicopatológicas e o prognóstico do adenocarcinoma mucinoso de ovário. 3.2 Objetivos Secundários 1. Avaliar as características demográficas das pacientes com adenocarcinoma mucinoso de ovário. 2. Avaliar a concomitância de adenocarcinomas mucinosos de apêndice. 3. Diferenciar o prognóstico de pacientes com adenocarcinoma mucinoso de ovário segundo os diferentes estadiamentos. 4. Identificar a origem primária dos adenocarcinomas mucinosos, comparando origem ovariana versus gastrointestinal. 5. Avaliar a resposta à quimioterapia neste tipo de tumor. 6. Analisar a imunohistoquímica e a hibridização in situ (FISH) para HER2, relacionando os resultados com a progressão e os fatores prognósticos da doença. 7

8 7. Analisar a presença ou não de mutações no Kras nas pacientes, relacionando com a progressão e os fatores prognósticos da doença. 4. MATERIAL E MÉTODOS 4.1 Delineamento do estudo: Estudo observacional transversal retrospectivo. 4.2 Amostra O estudo está sendo realizado em pacientes tratadas por adenocarcinoma mucinoso de ovário no Serviço de Ginecologia Oncológica do Hospital de Câncer de Barretos (HCB) de São Paulo. Para a eficácia deste estudo, foi elaborado e anexado um instrumento de pesquisa específico. A população deste estudo inclui uma amostra estimada de 40 mulheres tratadas no Hospital de Câncer de Barretos entre 2009 e A amostra é por conveniência estimando-se um número máximo de 40 mulheres com adenocarcinoma mucinoso de ovário tratadas no Hospital de Câncer de Barretos de 2009 a A estimativa foi feita por meio do auxílio do Registro de Câncer do HCB, que disponibilizou o número inicial de casos existentes e também do bioestatístico do NAP, que contribuiu para estimar o número máximo da amostra para o período definido no projeto Critérios de inclusão Pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma mucinoso de ovário tratadas no Departamento de Ginecologia Oncológica do Hospital de Câncer de Barretos Critérios de Exclusão Pacientes cujos dados de prontuários estão incompletos impossibilitando uma análise adequada dos dados. 8

9 4.3 Local do Estudo O Departamento de Ginecologia Oncológica do Hospital do Câncer de Barretos é considerado referência estadual e nacional no que tange ao tratamento de tumores epiteliais de ovário. É válido ressaltar que há uma parcela significativa de pacientes que já trataram ou ainda estão em tratamento de neoplasias ovarianas, em seus diversos subtipos, incluindo as mucinosas, foco deste trabalho. O diagnóstico e tratamento desse tipo de câncer foram e são realizados pela equipe multiprofissional deste hospital, que abrange médicos residentes, sempre supervisionados pelos outros profissionais desta equipe. 4.4 Condução do estudo O presente trabalho abrange um único tipo de estudo: retrospectivo, em que estão sendo avaliadas as pacientes com adenocarcinoma mucinoso de ovário já tratadas no Hospital de Câncer de Barretos, incluindo a evolução, a diferenciação e o prognóstico da doença. Para tal estudo, os dados que estão sendo coletados sob a forma de instrumento de pesquisa são: - Dados demográficos: data de nascimento, cor (branca, preta, mestiça), data da primeira consulta, paridade, histórico de câncer na família, uso ou não de anticoncepção oral, tabagismo e mutação gênica. - Dados diagnósticos: data do diagnóstico anatomopatológico, tamanho e achados morfológicos da massa pélvica (líquido espesso, septo fino ou grosseiro, vegetações na cápsula interna, irregularidade da parede, área sólida), estadiamento clínico (FIGO), grau de diferenciação, valor do CA125, valor do CEA, presença ou não de ascite. - Dados do tratamento: tipo de tratamento, início e término do tratamento, se tratamento quimioterápico, caracterizar as drogas usadas e o número de ciclos, se tratamento cirúrgico, caracterizar o tipo de cirurgia e o Debulking, presença ou não de pseudomixoma peritonei, envolvimento do apêndice. 9

10 - Seguimento: tempo de recidiva após primeiro tratamento, sobrevida livre de recorrência, sobrevida geral, data do último contato e status da paciente. Para o estudo de biologia molecular, um bloco de parafina de cada caso será selecionado para a realização de imunohistoquímica e FISH para o HER2 (4.4.1) e para a pesquisa de mutações para o Kras (4.4.2) Análise do HER2 O status do HER2 será feito no Laboratório do Departamento de Patologia do HCB por técnica imunohistoquímica automática (the Benchmark XT), segundo a Ventana, nas lâminas obtidas pela técnica de Tissue Microarray(TMA). A amplificação do HER2 será feita por Fluorescent in situ hybridization (FISH) com padrão ouro, segundo protocolos específicos. Para a leitura das lâminas, serão utilizados critérios preconizados pela ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/ College of American Pathologists) e a leitura será realizada por um médico patologista (RMD) [11]. Tabela 1 - Critérios estabelecidos pela ASCO-CAP para HER2. HER2 Escore 0 Escore 1+ Escore 2+ Descrição Nenhuma coloração observada ou coloração de membrana incompleta e fraca/pouco perceptível em 10% da células tumorais invasivas. Coloração de membrana incompleta e fraca/pouco perceptível em > 10% das células tumorais invasivas. Coloração de membrana circunferencial incompleta e/ou fraca/moderada em > 10% das células tumorais invasivas; ou coloração de membrana completa e circunferencial intensa em 10% das células tumorais invasivas. Escore 3+ Coloração de membrana circunferencial completa e intensa em > 10% das células tumorais invasivas (ASCO-CAP Test Guideline, 2016). 10

11 4.4.2 Análise de mutações no Kras O perfil mutacional com o Painel_Onco será realizado para as amostras de câncer de ovário. Este painel engloba a análise de alterações genéticas em 150 oncogenes e genes supressores tumorais, com principal destaque para o KRAS. Tal painel cobrirá toda a região codificante destes genes, sendo o sequenciamento realizado na plataforma HiSeq 2500 System (Illumina), pela empresa de biotecnologia Mendelics (São Paulo). Será sequenciamento de modo pareado tecido tumoral e tecido normal, para excluir as alterações germinativas e identificar assim mutações somáticas. Para a análise bioinformática, o serviço da Mendelics irá fazer o pré-processamento dos dados (controle de qualidade e alinhamento) com genoma de referência hg19. Posteriormente, no Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular, será realizada a genotipagem e anotação das variantes, utilizando ferramentas de bioinformática GATK (The Genome Analysis Toolkit) e bancos de dados de variantes (SNPeffect). Para eventuais confirmações de mutação no KRAS, amostras de tecido tumoral serão sequenciadas pelo método de Sanger. A análise das mutações será realizada, por um especialista, usando primers específicos para o gene KRAS, para os códons 12 e 13, segundo metodologia publicada em artigo internacional [12]. 4.5 Análise estatística As variáveis quantitativas serão descritas através de média e desvio padrão ou mediana e percentis 25-75, conforme a distribuição das mesmas. As variáveis qualitativas serão descritas através de freqüências absolutas e relativas. A análise estatística será realizada usando teste t de student ou ANOVA para dados paramétricos e teste Mann-Whitney ou Kruskal-wallis para os não paramétricos a fim de comparar grupos de variáveis contínuas. Para variáveis categóricas, teste de Qui-quadrado ou Exato de Fisher será usado para comparar as proporções entre grupos. Para controlar possíveis fatores de confusão, as variáveis que obtiveram valor de p menor que 0,2 nas análises simples, serão ajustadas na análise de Regressão Logística Múltipla. Os dados serão armazenados no programa REDCap [13] e posteriormente analisados com o 11

12 auxílio do programa SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) versão A significância estatística foi definida como p < Resultados parciais No período de agosto a dezembro de 2016, inicialmente foi finalizado o levantamento dos casos a serem trabalhados, que havia sido feito no início do projeto. Em seguida, foram revisados 15 prontuários, cadastrados como adenocarcinoma mucinoso de ovário pelo Departamento de Ginecologia Oncológica do Hospital do Câncer de Barretos, utilizando o instrumento de pesquisa descrito no item 4.4 deste relatório, sob auxílio do meu orientador, Dr Ricardo dos Reis. A coleta de dados em prontuários ainda não foi finalizada, por isso a análise estatística de tais dados ainda não foi realizada. 6. Discussão Durante o período de coleta dos dados desse semestre do projeto foram revisados os primeiros 15 prontuários, dentre os 40 casos da amostra estimada. Torna-se válido destacar que nos primeiros meses aguardamos a aprovação de uma emenda do CEP acerca das análises de biologia molecular; enquanto isso, prosseguimos organizando e selecionando os prontuários a serem incluídos no projeto e coletados ao longo desse e do próximo semestre. Nesse início, tive a ajuda do meu orientador, Dr Ricardo dos Reis, em alguns momentos da coleta, sanando dúvidas e inclusive revendo alguns prontuários comigo no SAME do Hospital de Câncer de Barretos. Em alguns momentos, também utilizei o sistema SISONCO, conforme orientação do Dr Ricardo dos Reis, para auxiliar na coleta de dados, consultando resultados de exames, por exemplo. Já em relação à segunda parte do projeto, referente à análise de biologia molecular dos casos, referida nos itens e deste relatório, o preparo dos blocos de parafina pelo Departamento de Patologia do HCB e das amostras do BIOBANCO ainda não foram iniciados, 12

13 visto que estamos aguardando a verba do INCT (Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Inovação em Diagnóstico Molecular), de um projeto aprovado do meu orientador e que é responsável pelo financiamento dessa parte do projeto, ser liberada. Assim que o financiamento for liberado, iniciaremos tais análises; vale citar que o levantamento do número de exames das pacientes também já foi realizado ao longo desse semestre. Enquanto aguardamos para iniciar as análises de biologia molecular, estamos prosseguindo no trabalho com as coletas de dados em prontuários, utilizando o instrumento de pesquisa. O registro desses dados em RED CAP, conforme item 4.5 desse relatório, também já está sendo feito. Uma vez que a coleta de dados em prontuários seja finalizada, a análise estatística será então realizada, sob auxílio dos bioestatísticos e demais profissionais do NAP, Núcleo de Apoio ao Pesquisador, do Hospital de Câncer de Barretos (HCB). É válido enfatizar também que estamos em dia com o cronograma - vide item 7 deste relatório-, em que a coleta de dados está prevista para durar até o final da execução do projeto, em junho de A produção do projeto, por meio do resumo: Adenocarcinoma mucinoso de ovário: características clínicas, anatomopatológicas e prognóstico, foi submetida e aceita para apresentação em pôster no VIII Encontro Científico do Hospital de Câncer de Barretos, o qual dar-se-á nos dias 09 e 10 de dezembro de Cronograma A execução do projeto como Iniciação Científica com bolsa do Hospital de Câncer de Barretos (HCB), iniciou-se em agosto de 2016 e terá duração de um ano, conforme o cronograma abaixo. Tabela 2: Cronograma com as etapas do projeto º 1º 2º 1º Semestre Semestre Semestre Semestre Revisão de literatura X X X X Coleta de dados X X X Análise dos dados X X Avaliação de resultados X X 13

14 Participação em eventos X X X X Redação X X 8. Bibliografia [1] Berek JS. Cap. 37: Câncer de Ovário, da Tuba Uterina e do Peritônio. In: BEREK JS; LONGACRE, TA; FRIEDLANDER M: Tratado de Ginecologia. 15ed. Philadelphia, EUA: Editora Guanabaara Koogan LTDA, [2] JORDAN SJ et al. Risk factors for benign, borderline and invasive mucinous ovarian tumors: Epidemiological evidence of a neoplastic continuum? Brisbane, Australia: Gynecologic Oncology. 2007; 107: p [3] SHIMADA M et.al. Clinicopathological characteristics of mucinous adenocarcinoma of the ovary. Japan: Gynecologic Oncology. 2009; 113: p [4] SCHIAVONE MB et. al. Natural history and outcome of mucinous carcinoma of the ovary. NY, New York: Am J Obstet Gynecol,]. 2011; 205: 480.e1-8. [5] INSTITUTO ONCOGUIA. Estadiamento do Câncer do Colo do Útero. [Internet]. Acesso em 16 out Disponível em: [6] NAKAGAWA N et. al. Reactivity of CA19-9 and CA125 in Histological Subtypes of Epithelial Ovarian Tumors and Ovarian Endometriosis. Okayama, Japan: Acta Medica Okayama. 2015; 69: p [7] MACKENZIE R et al. Targeted deep sequencing of mucinous ovarian tumors reveals multiple overlapping RAS-pathway activating mutations in borderline and cancerous neoplasms. Vancouver, Canada: BMC Cancer. 2015; 15: 10p. 14

15 [8] AUNER V et.al. KRAS mutation analysis in ovarian samples using a high sensitivity biochip assay. Berlin, Germany: BMC Cancer. 2009; 9: 8p. [9] TEPLINSKY E, MUGGIA F. Targeting HER2 in ovarian and uterine cancers: Challenges and future directions. New York: Gynecologic Oncology. 2014; 135: p [10] LIN JE et.al. The role of appendectomy for mucinous ovarian neoplasms. Madison, WI: Am J Obstet Gynecol. 2013; 208: 46.e1-4. [11] SINGH K et.al. College of American Pathologists/American Society of Clinical Oncology (CAP/ASCO) guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) fluorescent in situ hybridization (FISH) testing increase HER2 positive and HER2 equivocal breast cancer cases; retrospective study of HER2 FISH results of 836 invasive breast cancers. Breast Cancer Res Treat. Jun 2016 ; 157: p [12] MARTINHO O, GOUVEIA A, VIANA-PEREIRA M et al. Low frequency of MAP kinase pathway alterations in KIT and PDGFRA wild-type GISTs. Histopathology. 2009; 55: p [13] HARRIS PA et.al. Research electronic data capture (REDCap) - A metadata-driven methodology and workflow process for providing translational research informatics support. J Biomed Inform. Apr 2009; 42(2):

16 Anexos Produção científica resultante FERRANTE, L.; DUFLOTH, R. M.; ANDRADE, C.; FONTES, G. C.; VIEIRA, M. A.; REIS, R. M. V.; REIS, R. Adenocarcinoma mucinoso de ovário: características clínicas, anatomopatológicas e prognóstico. VIII Encontro Científico do Hospital do Câncer de Barretos, Barretos (pôster). Instrumento de pesquisa- ficha de coleta (NAP): Adenocarcinoma mucinoso de ovário Lorena Ferrante Identificação do Paciente 1 Id 1 Iniciais RH da paciente Data de nascimento Cor Data da primeira consulta Paridade- Gestação Paridade Partos Paridade Cesariana Paridade Abortos - _ Dados demográficos DD/MM/AAAA 1- Branca; 2- Preta; 3- Mestiça; 99- Ignorado DD/MM/AAAA Número; 88-Não se aplica; 99- Ignorado Número; 88-Não se aplica; 99- Ignorado Número; 88-Não se aplica; 99- Ignorado Número; 88-Não se aplica; 99- Ignorado Histórico de Familiar de Primeiro com câncer 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Se sim, que tipo: Anticoncepção hormonal 0-Não; 1- Sim; 99- Ignorado Se Sim, qual: 1- ACO combinado; 2- ACO progestágeno; 3- Injetável; 4- Transdérmico;5- Intravaginal; 88- Não se aplica; 99- Ignorado Por quanto tempo Tabagismo Em meses; 888- Não se aplica; 999- Ignorado 0-Não; 1-Fumante atual; 2-Ex-fumante; 99- Ignorado / / 5 6 / /

17 Mutação gênica 0-Não; 1- Sim; 99- Ignorado Se sim mutação gênica Dados diagnósticos Tamanho da massa pélvica Em cm; 999-Ignorado Achados morfológicos da massa pélvica - líquido espesso 0-Não; 1- Sim; 88- Não se aplica; 99- Ignorado Achados morfológicos da massa pélvica septo fino ou grosseiro 0-Não; 1- Sim; 88- Não se aplica; 99- Ignorado Achados morfológicos da massa pélvica - vegetações na cápsula interna 0-Não; 1- Sim; 88- Não se aplica; 99- Ignorado Achados morfológicos da massa pélvica - irregularidade da parede 0-Não; 1- Sim; 88- Não se aplica; 99- Ignorado Achados morfológicos da massa pélvica - área sólida 0-Não; 1- Sim; 88- Não se aplica; 99- Ignorado Estadiamento clínico(figo) 1- Ia; 2- Ib; 3- Ic; 4-IIa; 5- IIb; 6-IIc; 7- IIIa; 8-IIIb; 9-IIIc; 10-IV; 99- Ignorado Grau de diferenciação 1-G1; 2- G2; 3-G3; 99- Ignorado Valor do CA125 (anterior ao tratamento) Valor do CEA (anterior ao tratamento) Presença de ascite (na admissão) 0-Não; 1- Sim; 99- Ignorado Dados do tratamento Data do diagnóstico anatomopatológico Tipo de tratamento Data de início do tratamento Data de término do tratamento Quimioterapia DD/MM/AAAA 1-Cirurgia; 2-Cirurgia/QMT; 3- QMT; 4-QMT/Cirurgia/QMT; 5- Paliativo; 99- Ignorado DD/MM/AAAA DD/MM/AAAA 0-Não; 1- Sim; 99- Ignorado Quantidade de combinações de drogas 1-10 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação / / 34 / /

18 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 1 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação 2 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 2 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação 3 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 3 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação 4 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 4 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação 5 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 5 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação 6 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 6 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação 7 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 7 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação 8 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 8 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação 9 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 9 Se sim quimioterapia, drogas utilizadas na combinação 10 Se sim quimioterapia, número de ciclos na combinação 10 Tratamento cirúrgico 0-Não; 1- Sim; 99- Ignorado Se sim tratamento cirúrgico tipo de cirurgia Se sim tratamento cirúrgico Debulking 1- Doença microscópica; 2- Doença macroscópica 1cm; 3- doença macroscópica > 1cm; 88-Não se aplica; 99- Ignorado Presença de Pseudomixoma peritonei

19 Envolvimento de Apêndice Não; 1- Sim; 99- Ignorado 0-Não; 1- Sim; 99- Ignorado Seguimento Recidiva após primeiro tratamento 0-Não; 1- Sim; 99- Ignorado Data Recidiva após primeiro tratamento DD/MM/AAAA; 88-Não se aplica; 99- Ignorado Data do último contato DD/MM/AAAA Status da paciente no último contato 1-Viva sem doença; 2-Viva com doença; 3- Morte pela doença; 4-Morte sem saber a causa Análise Molecular Foi feita análise molecular? 0- Não; 1- Sim; 99- Ignorado Imuno-histoquímica HER2 1-0 ou +; 2- ++; ; 99- Ignorado FISH HER2 0- Negativo; 1- Positivo; 99- Ignorado Mutação Kras 0- Ausente; 1- Presente; 99- Ignorado / / 64 / /