CEC de Pulmão: O que há de novo? Clarissa Mathias NOB e Hospital Português

Transcrição

1 CEC de Pulmão: O que há de novo? Clarissa Mathias NOB e Hospital Português

2 Declaração de Potencial Conflito de Interesse Resolução CFM nº 1.595/2000 Categorias de Potencial Conflito de Interesse Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em Congressos Patrocínio em estudos clínicos e/ou experimentais subvencionados pela indústria Indústria(s) Roche, Merck, Lilly Roche, Pfizer, Boehringer Ser conferencista/palestrante em eventos patrocinados pela indústria AZ, Roche, Merck

3 Cisplatina/Gencitabina vs Cisplatina/Pemetrexede em CPNPC avançado Cis/ Pemetrexede Cis/ Gencitabina HR Pacientes, # SG, mediana, m 10,3 10,3 0,94 Adenocarcinoma, % 12,6 10,9 0,81 CA de gdes céls, % 10,4 6,7 Ca epidermóide 9,4 10,8 1,23 Scaggliotti et al. JTO, 2008

4 QT para Carcinoma Epidermóide de Pulmão Terapia baseada em platina para estágios iniciais e avançados Ausência de indicação para terapia de manutenção

5 FLEX: Escore de IHC EGFR

6 Sobrevida no grupo com expressão alta de EGFR (N= 345)

7 SV FLEX: Alta expressão de EGFR Carcinoma Epidermóide (N= 144)

8 Evolução dos Subtipos do CPNPC: das Bases Histológicas para as Moleculares CPNPC como uma doença Adenocarcinoma Algoritmo de Teste Molecular em CPNPC Avançado Mutação EGFR Carcinoma Epidermóide Fusão ALK Outros através do Multiplex?

9 Squamous Cell Lung Cancer-Molecular Analysis Program: MSKCC Paik, PASCO 2012

10 Resultados: 52 pacientes

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13 Resultados: 52 pacientes

14 Conclusões É possível identificar eventos que podem ser alvo de terapias na maioria dos tumores epidermóides de pulmão IMPACT: Sequenciamento genético é possível utilizando pequenas amostras e expandindo o painel consideravelmente

15 The Cancer Genome Atlas: Desenho do estudo Govindan PASCO 2012

16 The Cancer Genome Atlas Project: Status Carcinoma epidermóide: objetivo: 500 coletados: 320 análise completa: 178 # de cópias do DNA, mutações somáticas nos exons, sequenciamento RNA, expressão RNM mensageiro, promotores de metilação Govindan PASCO 2012

17 Análise do sequenciamento exome e de RNA em ca epidermóide de pulmão 178 amostras # total de mutações não silenciosas: Mutações por tumor (mediana): total: 360; não silenciosas: 228 Govindan PASCO 2012

18 Resultados: amplificações e mutações Gene Tipo de Evento Frequência CDKN2A Deleção/Mutação/Metilação 72% PI3KCA Mutação 16% PTEN Mutação/Deleção 15% FGFR1 Amplificação 15% EGFR Amplificação 9% PDGFRA Amplificação/ Mutação 9% CCND1 Amplificação 8% DDR2 Mutação 4% BRAF Mutação 4% ERBB2 Amplificação 4% FGFR2 Mutação 3% Govindan PASCO 2012

19 Actionable Mutations PI3K inhibitor BGJ398/ AZD4547 TKI Ab Sunitinibe Dasatinibe Vemurafenibe TKI Ab BGJ398 Govindan PASCO 2012 Gene Tipo de Evento Frequência CDKN2A Deleção/Mutação/Metilação 72% PI3KCA Mutação 16% PTEN Mutação/Deleção 15% FGFR1 Amplificação 15% EGFR Amplificação 9% PDGFRA Amplificação/ Mutação 9% CCND1 Amplificação 8% DDR2 Mutação 4% BRAF Mutação 4% ERBB2 Amplificação 4% FGFR2 Mutação 3%

20 Conclusões Carcinoma epidermóide de pulmão: genoma complexo e com arranjos únicos Altas taxas de mutações somáticas incluindo mutação TP53 quase universal e perda frequente de função de CDKN2A Múltiplos mecanismos de inativação de CDKN2A Alvos terapêuticos identificados em 127 pacientes (75%) incluindo FGFRs, via da cinase de PI3, EGFR/ERBB2 e complexos ciclina/cdk

21 Amplificação de SOX2 (Sex Determining Region Y) e de FGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1) Fase I AZD4547 BGJ398 Turner NC, Sci Transl Med Dec 15;2(62):62ps56

22 DDR2 (Discoidin Domain Receptor 2) mutado em 4% dos CPNPC epidermóides Fase II interrompido 03/13 Dasatinibe

23 Pasi Janne PASCO 2012 Mutação de KRAS: Selumetinibe Sobrevida Global

24 Câncer e o Sistema Imune

25 Ipilimumabe aumenta a ativação e proliferação das céls T

26 Estudo de Fase II (CA ) de Ipilimumabe e Paclitaxel/ Carboplatina em CPNPC: Análise baseada na Histologia R A N D O M I Z A 1:1:1 n=204 Lynch JCO 2012 Braço A IPI + QT Concomitante Braço B IPI + QT Phased Braço C Somente QT Placebo Fase de Indução (n=203) C C C C C C IPI IPI IPI IPI p p C C C C C C p p IPI IPI IPI IPI C C C C C C p p p p p p A cada 3 sem Fase de Manutenção IPI IPI IPI IPI p p A cada 12 sem Seguimento Seguimento Seguimento

27 Atividade Phased vs Controle Respostas Grupo de Pacientes Eventos/Pacientes HR (95% CI) SLP Todos 54/68 vs 56/ ( ) Não Epidermóides 36/47 vs 41/ ( ) Epidermóide 18/21 vs 15/ ( ) mwho-slp Todos 56/68 vs 61/ ( ) Não Epidermóide 37/47 vs 46/ ( ) Epidermóide 19/21 vs 15/ ( ) SG Todos 51/68 vs 51/ ( ) Não Epidermóide 38/47 vs 37/ ( ) Epidermóide 13/21 vs 14/ ( ) Lynch JCO 2012 Phased HR e IC 95% Controle

28 Análise por Histologia: Eventos Adversos em Ca Epidermóide Evento, % Placebo + QT (n=15) Qq Grau Graus 3/4 Ipilimumabe COncomitante + QT (n=21) Qq Grau Graus 3/4 Ipilimumab Phased + QT (n=21) Qq Grau Fadiga Alopecia 47 NA 48 NA 52 NA Rash a Diarréia a Náusea Vômitos Neuropatia Periférica Graus 3/4

29 CA : Estudo Fase III de Ipilimumabe e Paclitaxel/Carboplatina em CPNPC Epidermóide CT CT CT Ipi CT Ipi CT Ipi CT Ipi Ipi Seguimento CPNPC Epidermóide R CT CT CT Pla CT Pla CT Pla CT Pla Pla Seguimento # Pts Estimados: 920 Dta estimada para completar o estudo: Junho 2016 A cada 3 semanas A cada 12 semanas iniciando na semana 24Every 12 weeks

30 Imunoterapia dirigida: PD-1 PD-1 é um antígeno de ativação expresso em linf B e T que interage com seus ligantes (PD- L1 e PD-L2) inibindo a ativação dos linf Céls tumorais podem sequestrar a via PD-1 Expressão aberrante: pior prognóstico e SV

31 Anticorpo Anti PD-1 em CPNPC Bloqueia o efeito protetor da expressão do ligante PD-1 pelas células tumorais permitindo que células T ativadas ataquem as céls tumorais Segurança e eficácia testados em tumores sólidos incluindo CPNPC Estudo de fase I Objetivos Primários: segurança e tolerabilidade Secundários: atividade antitumoral, farmacodinâmica Brahmer JR, et al. ASCO Abstract

32 Bloqueia o efeito protetor da expressão do ligante PD-1 pelas células tumorais permitindo que células T ativadas ataquem as céls tumorais Segurança e eficácia testados em tumores sólidos incluindo CPNPC Estudo de fase I Objetivos Primários: segurança e tolerabilidade Secundários: atividade antitumoral, farmacodinâmica Anticorpo Anti PD-1 em CPNPC

33 Características Pacientes com CPNPC (N = 122) Sexo masculino, % 61 Idade Mediana, anos (variação) 65 (38-85) Histologia, % Epidermóide Não epidermóide ECOG PS 0-1/2, % 96/2 Tratamentos anteriores % Tipo de tratamento anterior, % QT baseada em platina Inibidor da tirosina cinase Radioterapia

34 Anticorpos Anti PD-1 em CPNPC: Segurança Eventos adversos Qualquer grau: 64% dos pacientes Mais comuns: fadiga (18%), perda de apetite (10%), anemia(8%)

35 Eficácia Todas as 1 mg/kg doses (n = 18) (N = 76) 3 mg/kg (n = 19) 10 mg/kg (n = 39) Resposta, % Epidermóiide % Não epidermóide % Duração da resposta, m 1.9*-30.8* 9.2* 1.9*-30.8* * DE 24 semanas, % Epidermóide % Não epidermóide %

36 Mudanças nas Lesões Alvo

37 Questões relacionadas à imunoterapia em CPNPC. A eficácia das drogas está relacionada à expressão dos antígenos? Qual a duração das respostas? Quais combinações podem aumentar a eficácia?

38 Estudos de Fase III em andamento Study of BMS Compared to Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous Cell Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Trial in Squamous Non Small Cell Lung Cancer Subjects Comparing Ipilimumab Plus Paclitaxel and Carboplatin Versus Placebo Plus Paclitaxel and Carboplatin

39 Alvo # 1 em Câncer de Pulmão