Câncer de Pulmão Pequenas Células. Clarissa Mathias Núcleo de Oncologia da Bahia Hospital Português

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Diego Viveiros Sacramento
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1 Câncer de Pulmão Pequenas Células Clarissa Mathias Núcleo de Oncologia da Bahia Hospital Português

2 Categorias de Potencial Conflito de Interesse Patrocínio de transporte e/ou hospedagem em Congressos Indústria(s) Roche Patrocínio em estudos clínicos e/ou experimentais Roche subvencionados pela indústria Ser conferencista/palestrante patrocinados pela indústria em eventos Roche

4 CPPC CPNPC Topotecano oral Docetaxel Gefitinibe/Erlotinib e Pemetrexede Bevacizumabe Crizotinibe

5 Irinotecan platinum (IP) compared to etoposide platinum (EP) in extensive disease small cell lung cancer (ED SCLC): meta analysis with geographic origin sub analysis: Estudos Incluídos João Lima et al. IASLC 2011

6 Resultado: Sobrevida Global inotecano + Cisplatina aumentam a SG: HR 0,87; IC 95% 0,80 0,95 = 0,002

7 Irinotecano + Cisplatina: resultados diferentes de acordo com a origem do estudo Aumento de resposta na Ásia (79% vs 61%; P= 0,003) Ausência de benefício na Europa (44% vs 48%; P= 0,40) e na América do Norte (55% vs 54%; P= 0,86)

J9511 e ao SWOG 0124 Dose de amrubicina modificada para 35mg/m2 devido a

8 JCOG 0509 Anrubicina 40mg/m2 D1 3 Cisplatina 60mg/m2 D1 Cada 3 sem x 4 ciclos PCI se RC Objetivo Primário: OS Dose e esquema de IP idênticos ao J9511 e ao SWOG 0124 Dose de amrubicina modificada para 35mg/m2 devido a eutropenia febril ESTUDO FECHADO PRECOCEMENTE PELO COMITÊ Kotani et al PASCO 2012

9 Comparação de Eficácia: AP vs IP

10 Anrubicina em primeira linha: outro desapontamento

11 Carboplatin Or CISplatin based chemotherapy as first line treatment of small cell lung cancer: the COCIS individual patient data meta analysis: Sobrevida Global A. Rossi et al. IASLC 2011

12 Manutenção em CPPC: ECOG 7593 Ausência de aumento de SG e SLP Ausência de melhora de qualidade de vida Schiller JCO 2001

13 Mais estudos negativos em manutenção Tensirolimus: ECOG 1500 (Pandya JTO, 2007) Vendetanibe: NCIC BR 20 (Arnold JCO, 2007)

14 Quimioterapia em primeira linha 2012 Platina/ Etoposide x 4 ciclos SEM MANUTENÇÃO permanece a terapia de escolha em primeira linha nos EUA e Europa Irinotecano/ Cisplatina é a terapia padrão no Japão Resultados negativos nos estudos de fase III Novos agentes quimioterápicos Intensificação de dose, incluindo

15 Segunda Linha CPPC Estudo MRC: Topotecano oral vs Suporte Sobrevida mediana: Topo 25 semanas Suporte 14 semanas p=0,01 Benefício em pcts sensíveis e refratários RP 7% e DE 44% Neutropenia gr 4: 33% Morte por toxicidade: O Brien JCO %

ALVO AGENTE RESULTADO MMP Marimastat BAY 12 9566

Angiogênese Talidomida Negativo Pemetrexede Negativo

16 ALVO AGENTE RESULTADO MMP Marimastat BAY Negativo Negativo Gangliosídeo Tensirolimus Negativo Angiogênese Talidomida Negativo Pemetrexede Negativo Amrubicina AVE0005 Positivo Positivo Antifolato Antibiótico Angiogênese

17 Randomized phase III trial of amrubicin versus topotecan as second line treatment for small cell lung cancer. Jotte, R et al. PASCO 2011 Antraciclina sintética de 3ra geração/ Inib Topo II Dados promissores nos estudos japoneses de CPPC EUA: randomizado de fase II (vs topotecano): Tx resposta 44 vs 15%; SV 9,2 vs 7,8m (Jotte, JCO 2011) Estudo internacional de fase II:

refratários 46% Anrubicina 40mg/m2 d1-3 a cada 3 semanas

18 ACT-1 Desenho Fase III (2:1) Elegibilidade N 620 Objetivo 1º Sobrevida (HR alvo 0,69) Segunda linha ECOG 0 1 Pctes refratários 46% Anrubicina 40mg/m2 d1-3 a cada 3 semanas N=424 CPPC Topotecano 1,5mg/m2 d1-5 a cada 3 semanas N=213

19 Sobrevida em pacientes sensíveis e refratários

20 Objetivo primário de SG não alcançado: anrubicina 7,5m vs topotecano 7,8m, HR 0,88, p= 0,170 Objetivos secundários favoreceram anrubicina: Tx de resposta: 31,1 vs 16,9%, p=0,0001 SLP: 4,1m vs 3,5m HR 0,802, p=0,0182 Melhora sintomática com anrubicina Melhora da SG em pcts refratários: 6,2m vs 5,7m; HR 0,766; p=0,0469 ANRUBICINA É, PELO MENOS, TÃO EFICAZ QUANTO O TOPOTECANO

21 Justificativa para avaliação de anti angiogênicos em CPPC

22 S0802 CPPC DE ou DL 1 regime anterior de QT PS 0-1 Pts refratários à platina: Progressão <90d Topotecano 4mg/m2 D1,8,15 Aflibercept 8mg/kg D1 PCI se RC Topotecan0 4mg/m2 D1,8,15 Kotani et al PASCO 2012

23 Aflibercept (VEGF Trap) Proteína de fusão dos principais domínios dos receptores VEGF 1 e 2 com IgG Fc Bloqueio das principais isoformas VEGF A, VEGF B e PIGF Liga se com alta afinidade com o VEGF A

24 Eficácia do Topotecano +/ Aflibercept

25 Topotecano +/- Aflibercept Estudo alcançou o objetivo primário de aumento da SLP em 3m Baixa resposta RECIST e ausência de impacto na SG Qual a melhor combinação de QT com Aflibercept???

26 Topotecano aprovado em segunda linha mas resposta e sobrevida baixas Aprovação de amrubicina no futuro? Aflibercept será adicionado ao topotecano em pctes refratários à platina no futuro próximo?

27 E o futuro???

28 SALUTE trial: Bevacizumabe Desenho Fase II Randomizado N 120 Endpoint 1º SLP CPPC Doença Extensa Elegibilidade Primeira linha ECOG 0 2 Cis/Carbo + VP16 + Bevacizumabe 15mg/kg Cis/Carbo + VP16 + Placebo Spigel JCO, 2011

29 Resultados Sobrevida Livre de Progressão Placebo SLPm: 4,4m Bev SLPm: 5,4m HR: 0,53 (IC 0,32 a 0,80) Sobrevida Global Placebo SLPm: 10,87m Bev SLPm: 9,4m HR: 1,16 (IC 0,86 a 2,04) Spigel JCO, 2011

30 Papel do Bevacizumabe Ausência de aumento na SG com aumento modesto na SLP Aumento de neutropenia febril, diarréia, perfuração GI e hipertensão com bevacizumabe Estudo de fase III aguardando resultados concluído, Spigel JCO, 2011

31 Ipilimumab in Combination with Paclitaxel and Carboplatin as First Line Treatment in Extensive Disease Small Cell Lung Cancer (ED SCLC): Results from a Phase 2 Trial Reck, M et al. IASLC 2011

32 Bloqueio do CTLA 4: aumento da ativação de linf T Tarhini, 2007

33 Desenho do Estudo 130 pacientes: objetivos: eficácia e segurança

Segurança consistente com estudos anteriores Não parece aumentar a

35 Aumento de eficácia em primeira linha quando utilizado sequencialmente: aumento da SLP tendência ao aumento de SG Segurança consistente com estudos anteriores Não parece aumentar a toxicidade da QT Eventos adversos manejáveis Fase III sequencial em primeira linha em

36 Estudos de Fase III CPPC Study of Palifosfamide tris in Combination With Carboplatin and Etoposide in Chemotherapy Naïve Patients With Extensive Stage Small Cell Lung Cancer (The MATISSE Study) Efficacy and Safety of Obatoclax Mesylate in Combination With Carboplatin and Etoposide Compared With Carboplatin and Etoposide Alone in Chemotherapy Naive Patients With Extensive Stage Small Cell Lung Cancer Trial in Extensive Disease Small Cell Lung Cancer (ED SCLC) Subjects Comparing Ipilimumab Plus Etoposide and Platinum Therapy to Etoposide and Platinum Therapy Alone Topotecan and Cisplatin Versus Etoposide and

37 NEJM 2006

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