Qual a melhor sequência de tratamento no câncer da próstata resistente à castração CPRC

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Aurélio Monteiro da Silva
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1 Qual a melhor sequência de tratamento no câncer da próstata resistente à castração CPRC Marcus V Sadi Disciplina de Urologia Escola Paulista de Medicina - Unifesp

2 Câncer da próstata resistente à castração Sinonímia Câncer da próstata andrógeno-independente Câncer da próstata hormônio-resistente Câncer da próstata hormônio-refratário Câncer da próstata resistente à castração (termo mais atual)

Tempo após castração para o desenvolvimento

meses 50% falham tratamento hormonal entre

3 Tempo após castração para o desenvolvimento do CPRC é variável PSA 2 anos > 5 anos Progressão metastática Varcurg 1967: 10% falham tratamento hormonal nos primeiros 6 meses 50% falham tratamento hormonal entre meses Restantes falham tratamento hormonal entre 5->10 anos

4 Cap resistente a castração - CPRC CPRC representa um espectro de doença na qual, apesar de bloqueio androgênico, os pacientes variam desde aqueles assintomáticos e sem metástases, com somente elevação do PSA até os gravemente debilitados pelos sintomas e pelo volume da doença metastática

5 CPRC : definição na prática clínica Níveis de testosterona < 50 ng/ml 3 elevações consecutivas do PSA, com intervalo mínimo de uma semana entre elas, que resulte em aumento 50% acima do nadir Progressão do PSA após manipulação hormonal secundária retirada dos antiandrógenos (mínimo de 4 semanas para flutamida e seis semanas para bicalutamida) Aumento das lesões ósseas ou aparecimento de novas lesões ósseas (>2) ou de partes moles ou de linfonodos > 2 cm Cobeu

6 Resposta do PSA à retirada do antiandrogênio > 50% de redução nos níveis de PSA (%) /40** flutamida bicalutamida acetato de ciproterona /57* 8/35* 4/14* 4/12* 0 * Duração média da resposta: 3-6 meses ** Duração média da resposta: 14 meses Paul & Breul 2000

7 Resposta do PSA a terapia hormonal secundária no câncer da próstata hormônio refratário (CAPHR) Bicalutamida 150mg Corticosteróides 3 estudos 3 estudos Cetoconazol Estrogênios 4 estudos 4 estudos Redução >50% nos níveis de PSA (%) Duração média da resposta limitada: 2-4 meses Oh, 2002; Petrylak, 2004; Eisemberger, 2004

8 Tratamento padrão para o CPRC após falha hormonal: Docetaxel : TAX 327 e SWOG 9916 TAX 327* SWOG Sobrevida Global - Docetaxel 19 meses 18 meses Ganho de Sobrevida (versus mitroxantona) Risco Relativo 2.5 meses 2.0 meses P= P=0.01 *versus Mitoxantrona + Prednisona

9 CPRC: Indicação de QT 1ª linha NCCN guidelines Sintomáticos com metástases : SIM Assintomáticos com progressão clínica: PROVÁVEL SIM progressão radiológica PSA-DT < 6meses Assintomáticos com elevação lenta do PSA ou PS ruim ou co-morbidades significantes ou muito idoso: NÃO

10 CPRC: Indicação de QT precoce? Fatores prognósticos que em análise de sub grupos demonstraram aumento de sobrevida global: pacientes sem dor usaram docetaxel por mais tempo: 27 vs 21 semanas; p= e tiveram sobrevida maior HR : 0.73 vs 0.85; p=0.01). PSA < 114 e PSA-DT > 55 dias : maior sobrevida

11 Tratamento no CPRC em 2013? Sipuleucel Enzalutamida Alfaradin Denosumab Abiraterona Cabazitaxel Docetaxel

12 Sequência de tratamento no CPRC em 2103 Manutenção do bloqueio androgênico Retirada do AA Uso de bifosfonatos (ac. zolendr/denosumab ± manipulação hormonal de 2 a linha Abiraterona Abiraterona Docetaxel Cabazitaxel Enzalutamida?? Sipuleucel-T Alfaradin Enzalutamida

13 Principais estratégias medicamentosas no CPRC em Inibidores dos sinais do RA Abiraterona Enzalutamida 2. QT citotóxica Docetaxel Carbaxitaxel 3. Imunoterapia Sipuleucel-T 4. Radiofármacos com afinidade óssea Alfaradin

14 Controle androgênico da próstata T SHBG ALBUMINA 5 alfa-r DHT DNA ARE hsp90 RA dimerização promotor CITOPLASMA NÚCLEO mrna

15 Câncer da próstata: andrógenos circulantes pré e pós-castração

16 Estrutura do receptor androgênico exon 1 exon exon Gln Pro 8 Gly : tranferência nuclear DL-DNA DL-Esteróide 5' NH2 COOH 3' A-B PM: 110kd 918 aminoácidos C D homologia: 80% E homologia: 55%

17 Mecanismos de independência hormonal utilizados pelo receptor androgênico (RA) RA independente : funciona sem o esteróide RA promíscuo : funciona com outros esteróides ou moléculas não androgênicas RA hipersensível : amplificação para pegar qualquer andrógeno residual ou emitir mensagem para aumento de T- DHT RA com bypass : interage com mecanismos de sinalização celular alterando a função de co-ativadores para fugir do caminho convencional stem cell": outros caminhos para crescimento de células independentes de andrógeno

18 Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC após falha do docetaxel Estudo/N Mecanismo Comparação Sobrevida mediana (meses) AFFIRM - Enzalutamida 2012 N=1199 Inibidor do Sinal do Receptor de Andrógeno Placebo 18.4 vs 13.6 HR=0.63 p= p COU-AA Abiraterona + Prednisona 2011 N=1195 TROPIC - Cabazitaxel 2012 N=755 ALSYMPCA - Alfaradin 2011 * n=922 Inibidor (CYP17) da síntese de andrógenos Inibidor do microtúbulo Radiofármaco emissor de partícula alfa Placebo + Prednisona Mitoxantrona + Prednisona Placebo 14.9 vs vs 11.2 HR=0.74 p= vs 12.7 HR=0.70 P= * Somente 60% dos pacientes haviam recebido docetaxel HR=0.70 p= * 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel

19 Agentes relacionados a ganho de sobrevida global no CPRC pré- docetaxel Estudo/N Mecanismo Comparação Sobrevida mediana (meses) P IMPACT - Sipuleucel T 2009 N=512* COU-AA Abiraterona + Prednisona 2011 N=1088 ALSYMPCA - Alfaradin 2011** n=922 Imunoterapia autóloga obtida por leucoferese (PAP-GMCSF) Inibidor (CYP17) da síntese de andrógenos Radiofármaco emissor de partícula alfa Placebo 25.8 vs 21.7 HR=0.68 p=0.03 Placebo + Prednisona Ainda não atingido vs 27.2 Placebo 14.9 vs 11.3 HR=0.75 P=0.01 HR=0.70 p= * Assintomáticos ou minimamente sintomáticos ** 40% dos pacientes não haviam recebido docetaxel

20 NCCN guidelines para CPRC

21 CPRC: Dificuldade na identificação da sequência ideal de drogas 1. Suporte econômico para estudos de sequência de drogas é menos comum: geralmente é head to head Alternativa : adaptative trial 2. N o de novos agentes que surgem é muito grande e muitas combinações são possíveis resultado pode ser genérico: sugerir qual o melhor sequência mas não qual a melhor droga 3. Conhecimento incompleto da ação da droga e da população a ser utilizada novas drogas são testadas inicialmente no "fim da linha" 4. Mecanismo de resistência cruzada entre as novas drogas não é conhecido adequadamente

To maximize the chances of receiving 3 active agents (docetaxel, cabazitaxel, abiraterone), cabazitaxel should be given in 2nd line: Retrospective analysis of treatment patterns from a large

22 To maximize the chances of receiving 3 active agents (docetaxel, cabazitaxel, abiraterone), cabazitaxel should be given in 2nd line: Retrospective analysis of treatment patterns from a large communitybased cohort (McKesson Specialty Health database) in the US Sequencing D CBZ AA : 31% receive abiraterone in 3rd line D AA CBZ: only 12% receive cabazitaxel in 3rd line. Schnadig et al, ASCO GU 2013, Abs 79

23 Como selecionar a melhor terapia para CPRC em 2013? Resposta inicial ao tratamento androgênico superior a 16 meses é fator preditivo de maior efetividade de manipulações hormonais subsequentes nos pacientes com CPRC Loriot Y. & Al, J Clin Oncol 30, 2012 ( suppl5; abstr 213)

24 PSA como fator prognóstico nas resposta aos diferentes tratamentos no CPRC Sipuleucel-T: sobrevida é maior quando o PSA < 22 ng/ml Cabaxitaxel: sobrevida é maior nos tumores mais agressivos Schellhammer Et al. Urology 2013

25 Qual tratamento após falha ao Docetaxel? Usar Cabazitaxel se: 1. Doença agressiva (GS alto) 2. Metástases viscerais 3. Dor óssea severa 4. Baixa sensibilidade à hormonioterapia prévia 5. Fosfatase alcalina elevada 6. Piora radiológica 7. PSA-DT curto

26 Qual tratamento após falha ao Docetaxel? Não usar Cabazitaxel se: 1. PS ruim ( muitas comorbidades) 2. Reserva medular pobre 3. Contraindicações à medicação 4. Efeitos colaterais persistentes (neutropenia)

27 Estudos de associação com inibidores do sinais do receptor androgênico RCT já iniciados Abiraterona + enzalutamida Abiraterona + diferentes Tkis Abiraterona + Taxanos (docetaxel e carbaxitaxel) Enzalutamida + Taxanos Toxicidade aceitável?

28 Opinião dos oncologistas sobre os parâmetros mais importantes na escolha do tratamento de segunda linha no CPRC em 2103 (20-50) (60-100) ( ) ( ) ( )

29 Qual a sequência ideal de tratamento no CPRC em 2013? Medicina personalizada! Diferente da conduta para o tumor metastático sem bloqueio androgênico anterior, provavelmente não existirá uma conduta única no CPRC mas sim várias opções individualizadas Abiraterona Docetaxel Alfaradin Enzalutamida Sipuleucel Cabazitaxel

30 Obrigado

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