Mecanismos de resistência ao tratamento hormonal. José Bines Instituto Nacional de Câncer

Transcrição

1 Mecanismos de resistência ao tratamento hormonal José Bines Instituto Nacional de Câncer

2 Declaração de conflito de interesses Sem conflito de interesses Opinião pessoal que pode não refletir necessariamente a orientação do Instituto Nacional de Câncer

3 Distribuição de subtipos de câncer de mama no Brasil n= Carvalho FM. BMC Women s Health 2014

4 Resistência à terapia hormonal Oeterreich S. Nat Gen 2013

5 Guideline I ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer A preferência para primeira linha hormonal na pós-menopausa é inibidor de aromatase ou tamoxifeno, na dependência do tipo e da duração do tratamento hormonal adjuvante Fulvestranto (alta dose) também é uma opção Cardoso F. Ann Oncol 2014

6 Mudança da composição clonal ao longo do tempo Aparicio S. N Engl J Med 2013

7 Guideline II

8 Mundo real : tratamento endócrino câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, HER2 negativo N= MarketScan database (USA) I linha 40% Quimioterapia 60% Hormonioterapia II linha Quimioterapia 74% Hormonioterapia 26% Média de linhas de tratamento hormonal: 1,4 Swallow E. Curr Med Res Opin 2014

9 Definição de resistência ao tratamento hormonal Nos primeiros 2 anos da terapia adjuvante X Nos primeiros 6 meses da doença avançada X Resistência primária ou intrínseca Após 2 anos da terapia adjuvante Resistência secundária ou adquirida X Após 6 meses da doença avançada X meses Cardoso F. Ann Oncol 2014

10 Mecanismos de resistência ao tratamento hormonal Zardavas D. Nat Rev Clin Oncol 2013

11 Mecanismos de resistência ao tratamento hormonal Alvo ou via Agente (Fase) Rx endócrino SLP (meses) HER2 Trastuzumab (III) Anastrozol 5 x 2 HER2 Lapatinib (III) Letrozol 8 x 3 mtor Everolimus (III) Exemestane 11 x 4 CDK4 e CDK6 Palbociclib(II) Letrozol 20 x 10 CDK4 e CDK6 Palbociclib (III) Fulvestrant 9 x 4 HDAC Entinostat (II) Exemestane 4 x 2 SRC Desatinib (II) Letrozol 20 x 10 Zardavas D. Nat Rev Clin Oncol 2013 Ma C. Nature Rev 2015

12 Outras abordagens Alterações do ESR1 Modulação do receptor de progesterona

13 Alterações do ESR1 Li S. Cell Rep 2013 Polyak K. Nat Med 2014

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16 Receptor de progesterona: fator prognóstico independente Kaplan-Meier survival analysis within immunohistochemical-based luminal A tumors (hormone receptor positive/her2 negative/ki-67 < 14%) based on the percentage of progesterone receptor (PR) positive tumor cells. Prat A. J Clin Oncol 2013

17 Atividade do acetato de megestrol após falha de IA 48 pacientes após falha à IA não-esteroidal Acetato de megestrol 160 mg VO diariamente

18 Atividade do acetato de megestrol após falha de IA Droga BC(%) SLP/TPP (m) Tamoxifeno 42 4 Exemestano Fulvestranto Estradiol* 29 - Acetato de megestrol 40 4 *6mg/dia; BC= Benefício clínico; SLP= Sobrevida-livre-de-progressão; TPP= Tempo para progressão Dada a limitação de estudo de fase II, resultados semelhantes a outras drogas únicas Bines J. Ann Oncol 2014

19 Modulação do receptor de progesterona Antagonistas do receptor de progesterona (RP) Estudo de fase II com antagonista classe III, lonaprisan mostrou atividade limitada na segunda-linha de câncer de mama metastático com RP positivo Jonat W. Ann Oncol 2013

20 Reposicionamento de receptor de progesterona Mohammed H, Carroll J. Nature 2015

21 Conclusões Grandes avanços alcançados e muitos pela frente no tratamento hormonal do câncer de mama avançado A escolha e sequência de tratamento é ainda baseada em fatores clínicos, imperfeitos para se decidir a melhor estratégia A seleção de biomarcadores é fundamental para o aprimoramento de terapia hormonal A melhor compreensão dos mecanismos de resistência junto com medidas como biópsia da doença quando metastática, imagens funcionais e biópsias líquidas podem aprimorar os avanços nos próximos anos Há ainda outras resistências não exatamente biológicas que precisam ser ultrapassadas para possibilitar acesso a maior número de pacientes

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23 Meta-análise discordância IHQ tumor primário e metástase Aurilio G. Eur J Cancer 2014

24 Resposta à retirada Fan L, Liedke PER, Isakoff SJ. Clin Breast Cancer 2014

25 Annual hazard of recurrence of 3,562 patients separated by ER status 8.0 years follow-up Saphner T. J Clin Oncol 1996

26 S LE

27 Análise de IHQ de tumores após progressão em inibidor de aromatase Arnedos M. Ann Oncol 2014

28 Retratamento Dada a abundância de opções terapêuticas em câncer de mama, essa estratégia é pouco utilizada Considerar particularmente em casos de longo intervalo-livre-de-doença Pronzato P. Rev Endocrine-Related Cancer 1986 Muss HB. J Clin Oncol 1987 Itoh Y. Breast Cancer 2000

29 Variação entre tumor primário e sítio metastático Estudos prospectivos I Δ ER: 16% Δ PgR: 40% Δ HER-2: 10% Destiny (n=121) Doença benigna: 3% Segundo tumor: 1% Δ Tratamento: 14% Sem diferença quanto à sobrevida global 88% pacientes recomendariam biopsiar Amir E et al. JCO 2012;30:

30 Variação absoluta na expressão de receptores hormonais (A) RE (B) RP Amir E et al. JCO 2012;30:

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