Câncer de Mama em Mulheres com mais de 70 anos

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1 Juvenal Mottola Junior Centro de Referência da Saúde da Mulher e Hospital Geral V. N. Cachoeirnha Secretaria de Estado da Saúde São Paulo

2 Questões / Problemática? Qual a cirurgia ideal na mama e na axila? O que muda na adjuvância? A radioterapia após cirurgia conservadora é sempre obrigatória? O que fazer quando a cirurgia é contra-índicada?

3 1. Qual a definição de idosa? Quais os diferentes subgrupos de idosos? 2. Idade é apenas cronológica? 3. Qual é a expectativa de vida em pacientes idosas saudáveis? 4. Qual é a expectativa de vida em pacientes idosas com doenças associadas? 5. Qual é a expectativa de vida de acordo com performance funcional? 6. Escalas geriátricas multidimensionais são mais adequadas para avaliação expectativa vida? 7. Como lidar com diferentes formas de apresentações clínica / ca mama LNP- e com doenças local/avançadas neste grupo? 8. Qual melhor tratamento cirúrgico, riscos anestésicos e outros? 9. Qual melhor tratamento da axila na doença inicial e avançada? 10. Porque pacientes idosas e com doenças associadas não são incluídas em trials aleatorizados? 11. A radioterapia é necessária em estágios iniciais e tem risco nos avançados? 12. Deve-se tratar com diferentes esquemas poli-quimioterápicos como nas pacientes em outras faixas etárias? 13. Apenas a hormonioterapia pode ser o tratamento de escolha nas pacientes idosas? 14. A hormonioterapia neo-adjuvante deve ser sempre a escolha para pacientes com doença localmente avançada. 15. Na doença metastática a conduta adjuvante quimio ou radioterápica deve ser a mesma da pacientes em outras faixas etárias? 16. Como e quando caracterizar, diferentemente, o que é tratamento paliativo de cuidado paliativo para pacientes idosas?

4 Câncer de mama em pacientes idosas um problema heterogêneo e complexo com equívocos conceituais Paciente idosa sempre tem doença oncológica menos agressiva Paciente idosa tem câncer mama mais indolente que pacientes jovens (GN e RE) Paciente idosa acima de 70 anos sempre tem baixa expectativa de vida Paciente idosa é menos tolerante ao tratamento cirúrgico, quimio e radioterápico A mortalidade por câncer de mama paciente idosa tem menos impacto comparando-se com outras causas O tamoxifeno ou outros tratamentos hormonais, isoladamente, são os tratamentos mais adequados para pacientes idosas!

5 Qual Perfomance Funcional/Expectativa de vida e qual o estadiamento clínico? Sobrevida em 5 anos por estádio x expectativa de vida com base no performance funcional 100% 50% 10% Cura Cura Tratamento paliativo Tratamento paliativo Cuidado Paliativo Cirurgia - Quimioterapia Radioterapia Hormonioterapia Controle dor e sintomas 0 I II III IV Progressão

6 População Censo ,9 mi População Ano ,9 mi População feminina Censo 2000 > 60 anos (55,1%)

7 Distribuição Percentual Câncer de Mama por Faixa Etária SEER/USA % 20% 15% 10% 5% 0% Faixa etária 100% Distribuição Percentual de Casos Câncer de Mama por Faixa Etária - Registro Hospitalar de Câncer Fundação Oncocentro * 80% 60% 40% 20% % * FOSP Não serve para cálculo de Incidência RHC perfil de atendimento de grupo Instituições Computado números apenas destas faixas etárias

8 Número Médio de Doenças Associadas de acordo com Faixa Etária 4 3 n Porcentagem de Idosos com 5 ou Mais Doenças Associadas por Faixa Etária % Yancik R. Cancer 1997; 80: (adaptado).

9 Charlson MP, Pompei P, Ales KL et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and Validation. J Chronic Dis 1987;40: Objetivo: Avaliar doenças associadas que poderiam alterar o risco de morte Estudo coorte-longitudinal. 19 categorias de doenças associadas 1º. Estudo n=550 pacientes. Freqüência de mortalidade em diferentes scores 2º. Estudo n=665 pacientes em seguimento de 10 anos Score (%) mortalidade 0 8% 1 25% 3 48% >5 59%

10 Expectativa de Vida de acordo com Doenças Associadas por Faixa Etária anos idade Saudável Intermediária Doente/Frail Extermann M et al. J Clin Oncol 2000;19: (adaptado).

11 Balducci L, Yates J. General guidelines for the management of older patients with cancer. Oncology 2001;14: Câncer de Mama em Mulheres

12 O que é ser idoso versus Idade? A. Idoso é estar em um heterogêneo processo vida B. Declínio progressivo na reserva funcional com o progredir da idade Não aparente em repouso Mais aparente em situações de stress C. Compreender as mudanças fisiológicas com a idade e stress Reconhecimento precoce das potenciais toxicidades Instituir precocemente medidas de suporte para diminuir riscos NCCN guidelines, 2008.

13 2006;3(3: )e25 J Clin Oncol 2005;33(18): Breast J 2006;12(4):353-9.

14 Distribuição das pacientes pela Faixa Etária, Método Diagnóstico, Estadiamento Fator Faixa Etária 50-69a 70-74a 75-79a 80-84a N (%) N(%) N(%) N(%) Diagnóstico 5.788(63,9%) 1.261(13,9%) 1.021(11,3%) 989(10,9%) Rastreamento 3.379/58,4 542/43,0 72/7,1 15/1,5 Clínico 2.386/41,2 713/56,5 946/92,7 967/97,8 Estadiamento I 2.584/44,6 50(40,1 298/29,2 187/18,9 IIa 1.451/25,1 304/24,1 283/27,7 170/17,2 IIb-III 921/15,9 212/17,6 262/25,7 240/25,3 IV 81/1,4 28/2,7 24/2,4 39/3,9 S/ Estadiamento 751/13,0 202/16,0 154/15,1 297/30,0 Linfonodos Negativos 3.331/57,6 692/54,9 500/49,0 365/36,9 Positivos 1.704/29,4 359/28,5 350/34,3 281/28,4 Não Avaliáveis 753/12,1 210/16,7 171/16,7 343/34,7

15 Características dos Tumores e Tipo de tratamento por Estádio I e II Características EC I EC IIa EC IIb Receptor E 50-69a 70-84a 50-69a 70-84a 50-69a 70-84a N (%) N(%) N(%) N(%) N(%) N(%) Positivo 1.665/30 616/62,2 955/65,8 521/64,1 405/59,4 341/65,2 Negativo 355/13,7 110/11,1 305/21,0 144/17,7 182/26,7 96/18,4 Desconhecido 564/21,8 264/26,7 191/13,2 148/18,2 95/13,9 86/16,4 Tipo Cirurgia Mastectomia 469/18,2 323/32,6 532/36,7 498/61,3 408/99,8 412/72,2 Conservadora 2097/81,2 656/66,3 912/62,9 291/35,8 268/39,3 99/18,9 Nenhuma/SOE 18/0,7 6/0,6 7/0,5 9/1,1 5/0,7 3/0,6 Conserv e RXT 1910/91,1 389/59,3 870/95,4 217/74,6 252/94,0 80/80,1 Quimioterapia 123/4,8 5/0,5 566/39,0 36/4,4 403/59,1 34/6,5 Tamoxifeno 535/20,7 249/25,2 938/64,7 567/69,7 423/62,0 411/78,6 (* p<0,05)

16 Sobrevivência em 5 anos pacientes de anos período (9059 pacientes) Parâmetro Número total Sobrevivência 5 anos Esperada Observada Faixa etária anos ,9 86, anos ,0 77, anos ,8 63, anos ,4 49,0

17 Ann Surg 2005:242(1):1-6 Câncer de Mama em Mulheres

18 Editorial NEJM 2004;351(10):

19 CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 9343 ou Hughes study Eligibilidade Idade >/= 70 anos Axila negativa Margens livres (tumorectomia) Tumor </= 2cm RE positivo ou indeterminado Aleatorização Radioterapia e Tamoxifeno (319) Tamoxifeno (317) Seguimento 8,2 anos (Mediana 5 anos) 647 pacientes (Elegíveis 631) / Inelegíveis 5 Canceladas/nunca tratadas - 11

20 CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 9343 ou Hughes study Objetivo Primário - Recidiva local ou regional - Freqüência de mastectomia para recidiva - Sobrevivência específica câncer mama - Tempo de metástase à distância e sobrevivência global Objetivo Secundário - Resultados cosméticos - Efeitos adversos

21 CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 9343 ou Hughes study RxT+TAM TAM Pacientes tratadas (317) (319) Idade > 75 anos 176(56%) 172(54%) RE positivo 308(97%) 310(97%) Tumor < 2cm 295(93%) 206(93%) No. Dissecção Axilar 200(63%) 203(64%)

22 CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 9343 ou Hughes study RxT+TAM TAM Pacientes tratadas (317) (319) Recidiva local % Recidiva Axila 0 4 0,9% Total recidiva ,9%

23 CALGB (Cancer and Leukemia Group B) 9343 ou Hughes study Objetivo Primário CALGB Causas de Mortalidade de todas as Pacientes - Recidiva local ou regional (TMX+RxT 99% x TMX 96%) p<0,001 - Freqüência Mortalidade de mastectomia ca mama para recidiva Outras (99% causas x 98%) Vivas NS - Tempo de metástase à distância e sobrevivência global (87% x 86%) NS 2% - Sobrevivência específica câncer de mama NS 27% Objetivo Secundário 71% - Resultados cosméticos (Médico e Pacientes NS/4anos) - Efeitos adversos (Médico NS) (Pacientes p<0,01 Dor mama e Im. Braço)

24 Principais Estudos Aleatorizados Comparando IA de Terceira Geração com TMX na Neo-adjuvância Estudo Pacientes Tratamento Taxa de Resposta Melhora Condições Cir e métodos Clin MMG USG P024 n=337 RE+ Tam/20mg 36% 16% 25% 35% 2001 Inop/NECC Letrozol/2,5mg 55% 34% 35% 45% 4 meses p (T x L) p<0,001 p<0,001 p<0,0042 p<0,022 IMPACT n=330 RE+ Tam/20mg 36% % 31%/22%* 2005 pos-men/la Anastrosol/1mg 37% % 44%/46%* 3 meses (A+T) 39% % 24%/26% NS NS NS/p<0,03 PROACT n=451 RE+ Tam/20mg 40% % 31% 2006 T2-3N0-2 oper Anastrosol/1mg 50% % 43% T4bN0-2M0 p<0,08 p<0,07 p<0,04 3 meses T+QT 36% % A+QT 49% 36% 30% 28% Semiglazov n=87 RE+ A/1mg 70% 56% 44% p<0,048 44%/42% et al, 2003 T2N1/T3N0-1/T4 A+T 49% 40% 32% p<0,058 42% p<0,056 3 meses T 40% 37% 37% p<0,072 20% Semiglazov n=151 RE+ Tam 20mg et al, meses E/25mg 76% 64% 81% 37% p<0,05 p<0,082 p<0,0092 p<0,005 Inop=inoperável ( NE CC) não elegível cirurgia conservadora p=significãncia LA+ localmente avançado (*)avalição pré e do cirurgião

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26 Comparação IA versus não IA na Sobrevivência Geral (informada ou calculada) Estudo HR HR Anastrozole 1mg (95%-IC) (95%-IC) Bonneterre,2001 0,97(0,81-1,16) Buzdar,1996ª 0,78(0,61-1,00) Mila-Santos,2003 0,92(0,68-1,24) Sub-total 0,90(0,79-0,99) Examestane 25mg Kaufman,2000 0,85(0,72-0,99) Subtotal 0,85(0,72-0,99) Letrozol 2,5mg Buzdar,2001 0,92(0,73-1,16) Dombernowsky,1998 0,82(0,63-1,07) Subtotal 0,88(0,73-1,05) Total 0,89(0,82-0,96) 0,5 0,7 1 1,5 2 Gibson LJ, Dawson CL, Lawrence DJ, Bliss JM. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic review 2007, Issue1.Art. No. CD

27 Comparação IA versus não IA na Taxa Objetiva Resposta (randomizado) Estudo HR HR Anastrozole 1mg (95%-IC) (95%-IC) Bonneterre,2001 0,81(0,63-1,04) Buzdar,1996ª 0,93(0,65-1,31) Mila-Santos,2003 0,26(0,14-0,48) Sub-total 0,74(0,48-1,12) Examestane 25mg Kaufman,2000 0,88(0,66-1,19) Subtotal 0,78(0,53-1,17) Letrozol 2,5mg Buzdar,2001 0,84(0,53-1,32) Dombernowsky,1998 0,88(0,57-1,37) Mouridsen,2001 0,65(0,50-0,84) Subtotal 0,89(0,77-1,02) Total 0,89(0,82-1,02) 0,2 0, Gibson LJ, Dawson CL, Lawrence DJ, Bliss JM. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database of Systematic review 2007, Issue1.Art. No. CD

28 Aapro MS et al. Never Too Old? Age Should Not Be a Barrier to Enrollment in Cancer Clinical Trials. Oncologist 2005;10: Delapasqua S et al. New Criteria for Selecting Elderly Patients for Breast Cancer Adjuvant Treatment Studies. Oncologist 2007;12; Adjuvant therapy for breast cancer. In: National Institutes of Health. NIH Consensus Statement 17. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 2000:1-35.

29 B J Surg 2004;91: Câncer de Mama em Mulheres

30 12% 14% 33% (90% sobrevivência específica câncer mama) 20% 7% 2% 12% (46% sobrevivência específica câncer mama) Bouchardy C, Rapiti E, Laissue P et al.undertreatment strongly decreases prognosis of breast cancer in elderly woman. JCO 2003;21(19):

31 Qual Perfomance Funcional/Expectativa de vida e qual o estadiamento clínico? Sobrevida em 5 anos por estádio 100% 50% 10% Cura Cura Tratamento paliativo Tratamento paliativo Cuidado Paliativo Cirurgia - Quimioterapia Radioterapia Hormonioterapia Controle dor e sintomas 0 I II III IV Progressão

32 CONCLUSÕES Câncer de Mama em Mulheres 1. Considerar a idade fisiológica não cronológica 2. Avaliar não apenas doenças associadas e sim quantas, seus controles e a interferência desta na expectativa de vida 3. Conhecer as reservas funcionais hepática, renal e medula óssea para escolha do tratamento adjuvante 4. Avaliar função cognitiva, preferência individual e participação de cuidadores para adequada aderência ao tratamento proposto 1. Propor e realizar cirurgia e tratamento mais indicado para o caso 2. Se RE-, T>2cm realizar BLNS e tratamento complementar necessário 3. Se Cir. Conservadora possível com RE+, T<2cm Se planejado QT adj possível realizar BLNS Se não planejado QT é possível não realizar BLNS 4. Tratar a axila de acordo com indicação prognóstica ou com doença regional (não se furtar) 5. Se >70a, T<2cm, RE+, Axila negativa, Margens livres e Cir. Cons., pode-se omitir a Rxt e dissecção axilar sem alterar sobrevivência com TMX 6 Cir. Conservadora adequada de acordo com EC, Mastectomia em tumores localmente avançados com hormonioterapia neo ou adj, e metastáticos com melhora sobrevivência global. 7. QT é sempre indicado em pacientes alto risco (GN3, RE-, LN+) de acordo com performance funcional

33 Questões / Problemática? Qual a cirurgia ideal na mama e na axila? (A) / (B) O que muda na adjuvância? A radioterapia após cirurgia conservadora é sempre obrigatória? (A) O que fazer quando a cirurgia é contra-índicada? (A)

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35 Desenho do Protocolo 025 : Letrozol vs.tamoxifeno em Primeira Linha População do estudo: Pós-menopausadas; local/ avançado ou recidiva loco-regional ou metastático; ER e/ou PgR positivos ou desconhecidos Fase Inicial Duplo Cego Randomizado Fase de Extensão Duplo-cego Não Randomizado Progressão Progressão Letrozol 2,5 mg /dia Letrozol 2,5 mg /dia Crossover Opcional Tamoxifeno 20 mg /dia Tamoxifeno 20 mg /dia Seguimento de Sobrevida Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19: 2596.

36 Grupos de Letrozol (n=453) e tamoxifeno (n=454) bem balanceados quanto a: Idade Performance status Intervalo Livre de Doença Sítio dominante de doença Status do Receptor (receptor positivo 65% vs 67%) QT prévia Antiestrógeno adjuvante prévio (19% vs 18%)

37 Letrozol vs Tamoxifeno Sobrevida Geral Câncer de Mama em Mulheres 1,0 0,9 Sobrevida mediana Letrozol 34 meses Tamoxifeno 30 meses 1,0 0,9 Kaplan-Meier Estimativa 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 p=0,530 (log-rank test) Letrozol Tamoxifeno 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Tempo (meses( meses)

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39 Eaker S, Dickman PW, Bergvist L,Holmberg L. Differences in manegement of older women influence breast cancer survival: Results from a population-based database in Sweden. PLoS Medicine 2006;3:

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41 CANCER IN OLD AGE - IS IT INADEQUATELY INVESTIGATED AND TREATED? Turner NJ, Haward RA, Mulley GP, Selby PJ BMJ 1999;319: Apesar de mais de 50% cânceres são diagnosticados > 65a, este grupo é menos investigado Pacientes de 75a ou acima tem expectativa de vida em torno de 11,1a e 8,5a O número menor de intervenções nestes pacientes não é justificado com base nas doenças associadas pode ser no paciente idoso frailty Pacientes idosos podem tolerar cirurgia, quimioterapia, radioterapia tão bem quanto pacientes jovens Discriminação com idosos, apenas pela idade cronológica, pelos profissionais de saúde Falta de consciência quanto a expectativa de vida e tratamentos disponíveis Falta de conscientização dos familiares que na maioria negam qualquer tratamento Proporção (%) de confirmação histológica, sem definição de tratamento definitiva, e sobrevivência em 5 anos por grupo etário Yorkshire Confirmação histológica Sem definição tratamento Sobrevivência em 5 anos Situs 0-64a 65-74a >75a 0-64a 65-74a >75a 0-64a 65-74a >75a mama

42 Letrozol vs Tamoxifeno Sobrevida Geral Câncer de Mama em Mulheres 1,0 0,9 Sobrevida mediana Letrozol 34 meses Tamoxifeno 30 meses 1,0 0,9 Kaplan-Meier Estimativa 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 p=0,530 (log-rank test) Letrozol Tamoxifeno 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Tempo (meses( meses)

43 Ver projeção para 2050 Yancik R, Ries LAG. Cancer in old person: an international issue in aging world. Sem Oncol 2004;31: Lyman GH. Cancer care in elderly. Cancer Control 1998;5: Brasil Censo ,3% > 60 anos Censo ,6% > 60 anos

44 Charlson MP, Pompei P, Ales KL et al. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and Validation. J Chronic Dis 1987;40: Objetivo: Avaliar doenças associadas que poderiam alterar o risco de morte Estudo coorte-longitudinal. 19 categorias de doenças associadas 1º. Estudo n=550 pacientes. Freqüência de mortalidade em diferentes scores 2º. Estudo n=665 pacientes em seguimento de 10 anos Score (%) mortalidade Score (%) mortalidade 0 12% % % >5 85% 0 8% 1 25% 3 48% >5 59%