IESC/UFRJ Mestrado em Saúde Coletiva Especialização em Saúde Coletiva Modalidade Residência Disciplina: Epidemiologia e Saúde Pública

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1 Avaliação de Programas de Rastreamento: história natural da doença, padrão de progressão da doença, desenhos de estudo, validade e análise de custo-benefício. IESC/UFRJ Mestrado em Saúde Coletiva Especialização em Saúde Coletiva Modalidade Residência Professores: Antonio José Leal Costa e Pauline Lorena Kale 2009

2 Início da exposição a fatores de risco Início biológico da enfermidade Ponto mais precoce em que detecção é possível Detecção precoce (se possível), ou História Natural das Doenças Detecção baseada em sintomas ou sinais que ocorrem no início da fase clínica, ou Detecção baseada em sintomas e sinais, que ocorre com atraso depois do início da fase clínica Morte ρ Prevenção da exposição Cessação da exposição PREVENÇÃO SECUNDÁRIA (rastreamento) PREVENÇÃO TERCIÁRIA PREVENÇÃO PRIMÁRIA

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4 PREVENÇÃO SECUNDÁRIA = RASTREAMEANTO Detecção (diagnóstico) precoce da doença, ainda na fase pré-clinica. Resultados esperados em um programa de rastreamento: - Redução da mortalidade na população rastreada - Redução da letalidade entre os indivíduos submetidos ao rastreamento - Aumento da proporção de casos diagnosticados em estágios mais precoces da doença - Redução na incidência de complicações - Prevenção de ou redução da freqüência de metástases - Melhoria da qualidade de vida dos indivíduos submetidos ao rastreamento

5 Condições necessárias para que um programa de rastreamento seja benéfico Todos os casos da doença, ou grande parte deles, apresentam uma fase pré-clínica detectável; Na ausência de intervenção, todos os casos na fase pré-clínica, ou grande parte deles, evoluem para a fase clínica; Intervenção disponível é mais eficaz (e efetiva) quando introduzida precocemente (fase pré-clínica) na história natural da doença.

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7 Avaliação de intervenções de prevenção secundária Meta-análise Estudos experimentais Estudos quasi-experimentais Estudos observacionais Caso-controle Cooorte (prospectivo)

8 Meta-análise para rastreamento com exame de sangue oculto nas fezes para detecção e tratamento de câncer de cólon e reto (Towler et al, BMJ 1998;317:559-65) Quatro ECR (incluindo um estudo sueco* cujos resultados não foram publicados) + 2 estudos não randomizados indivíduos participantes nos ECR nos estudos não randomizados RR= 0,84 (0,77; 0,93), ou redução da mortalidade por Ca de cólon e reto de 16% Para participantes que aderiram, RR= 0,77 (0,57; 0,89), ou redução de 23% Os autores estimaram que se para pessoas fosse oferecido o rastreamento, 8,5 (3,6; 13,5) mortes poderiam ser evitadas em 10 anos *Com resultados semelhantes aos dos 3 demais ECR

9 METANÁLISE NÌVEIS DE EVIDÊNCIA SEGUNDO O DESENHO DE ESTUDO Melhor ENSAIOS CLÍNICOS (EVIDÊNCIA EXPERIMENTAL) ESTUDOS OBSERVACIONAIS (COORTE OU CASOS E CONTROLES)* SÉRIES TEMPORAIS (ESTUDOS QUASE EXPERIMENTAIS, ESTUDOS PRÉ-PÓS ) DESCRIÇÃO DE SÉRIE DE CASOS Pior OPINIÃO DE PERITOS *PARA ESTUDOS OBSERVACIONAIS: CRITÉRIOS DE HILL

10 Questões relativas à validade dos resultados de avaliações de ações de prevenção secundária Viés de seleção Viés de tempo de antecipação Viés da duração da fase pré-clínica (seleção prognóstica) Viés de sobrediagnóstico

11 Questões relativas à validade dos resultados de avaliações de ações de prevenção secundária Viés de seleção Indivíduos que aderem a um programa de rastreamento não são comparáveis àqueles que não aderem (AUTO-SELEÇÃO) SOLUÇÃO? ENSAIO CLÍNICO (COM ALOCAÇÃO ALETÓRIA)

12 Questões relativas à validade dos resultados de avaliações de ações de prevenção secundária Viés de seleção Viés de tempo de antecipação

13 A Início biológico Diagnóstico precoce Tempo de antecipação Morte Sobrevida B Início biológico Diagnóstico baseado em sinais e sintomas Morte Sobrevida

14 Duração total da enfermidade= 6 anos Paciente A Início biológico Diagnóstico precoce Tempo de antecipação = 3 anos Morte Sobrevida= 5 anos Paciente B nício biológico Diagnóstico baseado em sinais e sintomas Morte Sobrevida= 2 anos Sobrevida do paciente A (5 anos) tempo de antecipação (3 anos) = Sobrevida do paciente B (2 anos) A fim de se inferir que a sobrevida do paciente A é maior do que a do paciente B, seria necessário que a sobrevida do paciente A tempo de antecipação > sobrevida do paciente B

15 INFLUÊNCIA DO VIÉS DE TEMPO DE ANTECIPAÇÃO (LEAD TIME BIAS) NA CURVA DE SOBREVIDA Cumulative Survival Viés de tempo de antecipação SEGUIMENTO 5 ANOS Anos SEGUIMENTO 5 ANOS

16 CÁLCULO DO TEMPO DE ANTECIPAÇÃO Pr evalencia 1 Pr evalencia = Incidencia duracao PREVALÊNCIA fase pré clìnica det ectável = INCIDÊNCIA fpcd DURAÇÃO fpcld DURAÇÃO fpcd = PREVALÊNCIA INCIDÊNCIA fpcd fpcd PREVALÊNCIA E INCIDÊNCIA DE CASOS PRÉ-CLÍNICOS? PREVALÊNCIA? PRIMEIRO EXAME DE RASTREAMENTO INCIDÊNCIA? SEGUIMENTO COM IDENTIFICAÇÃO DE CASOS PRÉ-CLÍNICOS NOVOS, OU... INCIDÊNCIA DE CASOS CLÍNICOS = INCIDÊNCIA DE CASOS PRÉ-CLÍNICOS

17 CÁLCULO DO TEMPO DE ANTECIPAÇÃO Casos (FPCD) prevalentes 1 Sensibilidade do diagnóstico não varia durante a FPCD Diagnóstico Precoce FPCD Fase clinica Tempo de antecipação = Duração da Fase Pr éclìnica 2 Detectável 2 Sensibilidade do diagnóstico varia (aumenta) durante a FPCD Diagnóstico Precoce Tempo de antecipação < Duração da Fase Pr éclìnica 2 Detectável FPCD Fase clinica

18 CÁLCULO DO TEMPO DE ANTECIPAÇÃO Casos (FPCD) incidentes A duração do tempo (médio) de antecipação é função da freqüência com que são realizados os exames de rastreamento. Quanto menor o intervalo entre os exames de rastreamento, maior será a duração do tempo (médio) de antecipação. a primeiro exame A B b segundo exame (paciente A) c segundo exame (paciente B) a b c Duração da fase pré-clínica detectável (A = B) Tempo Tempo de antecipação (A > B) Casos (prevalentes) detectados no primeiro exame

19 Questões relativas à validade dos resultados de avaliações de ações de prevenção secundária Viés de seleção Viés de tempo de antecipação Viés de duração da fase pré-clínica (seleção prognóstica)

20 ALOCAÇÃO ALEATÓRIA GRUPO EXPERIMENTAL (n= 5 000) GRUPO CONTROLE (n= 5 000) Interval cases Primeiro rastreamento Segundo rastreamento --TEMPO NÃO COMPARAR CASOS DETECTADOS PELO RASTREAMENTO APENAS COMTODOS OS CASOS DO GRUPO CONTROLE SOLUCÃO: Num ensaio clínico, comparar a sobrevida de TODOS os casos oriundos do grupo submetido ao rastreamento com a de TODOS os casos provenientes do grupo controle;...é preferível utilizar medidas de mortalidade em cada grupo como desfecho (ao invés de letalidade), dado que, nas medidas de mortalidade, o denominador é composto por todos os indivíduos.

21 Taxas de letalidade em 5 anos ajustadas pelo tempo de antecipação entre pacientes com câncer de mama (Shapiro et al, JNCI 1982;69:349-55) GRUPO DE ESTUDO Control Refsd Scr Total Scr-detct No Scr Det Submetidas ao rastreamento

22 Taxas de letalidade em 5 anos ajustadas pelo tempo de antecipação entre pacientes com câncer de mama (Shapiro et al, JNCI 1982;69:349-55) Control Total Study GRUPO DE ESTUDO Refsd Scr Total Scr-detct No Scr Det Única comparação válida Submetidas ao rastreamento

23 Questões relativas à validade dos resultados de avaliações de ações de prevenção secundária Viés de seleção Viés de tempo de antecipação Viés da duração da fase pré-clínica (seleção prognóstica) Viés de sobrediagnóstico

24 Viés de sobrediagnóstico (Overdiagnosis Bias) Erros de classificação no rastreamento - aumenta o número de resultados falsos positivos entre aqueles submetidos ao rastreamento, os quais, provavelmente, terão uma maior sobrevida. Como conseqüência: 1) a sobrevida entre os casos diagnosticados por meio de rastreamento é superestimada; 2) a diferença entre as sobrevidas dos grupos de pacientes diagnosticados por meio de rastreamento e na fase clínica é artificialmente aumentada.

25 PREVENÇÃO SECUNDÁRIA = RASTREAMEANTO Tambem na prevenção secundária, o enfoque populacional é mais efetivo do que o de alto risco

26 Enfoque Populacional na Prevenção Secundária: a população alvo total é testada. Sensibilidade do teste (ex: mamograma)= 0,80, Especificidade= 0,85 Teste Doença presente Padrão Ouro Doença ausente Total Presente Ausente Total Sens= 0,80 Espec= 0,85 No. de casos verdadeiros identificados = 800 Valor preditivo positivo = 800/2150= 0,37 Custo do teste por pessoa = R$10 Custo por caso verdadeiro = [ R$10] 800 = R$ 125

27 Rastreamento Seletivo ou de Alto Risco no rastreamento de câncer Y. Identificação do grupo de alto risco é feita através de história familiar (ex: de cancer de mama), que tem sensibilidade= 0,75 e especificidade= 0,80. O grupo de alto risco é submetido a teste de rastreamento (ex: mamograma) com sensibilidade= 0,80 e especificidade= 0,85 1a. etapa 2a. etapa Hist. Fam. Doença presente Doença ausente Total Teste Doença presente Doença ausente Total Presente Positivo Ausente Negativo Total Total Sens= 0,75 Espec= 0,80 Sens= 0,80 Espec= 0,85 Sensibilidade do programa = = 0,60 (= 0,75 0,80) equivalente a 400 casos não identificados --- i.e, 200 perdas adicionais (comparado com o rastreamento populacional) Especificidade do programa = [ ] 9000= 0,97 Valor preditivo positivo= 600/870= 0,69 Custo por caso verdadeiro = [2550 R$10] 600 = R$ 42,50

28 Estratégia Populacional vs. Estratégia de Alto Risco na Prevenção Secundária Indicador Sensibilidade Especificidade Valor Preditivo Positivo Custo por caso diagnosticado Populacional Mais alta Mais baixa Mais baixo Mais alto Alto Risco Mais baixa Mais alta Mais alto Mais baixo

29 Estimativas do número de resultados positivos falsos (PF) e negativos falsos (NF) para casos de câncer de mama em um programa de rastreamento baseado em exames de mamografia no Brasil, assumindo uma sensibilidade = 81,50% e uma especifidade = 90,75%. Estimativas populacionais e de incidência: CONPREV, referentes ao ano 2000 Idade População Incidência por 100,000 em 2 anos No. Casos Novos* No. de PV** No. NF*** No. PF , , Total *(Incidência) x (População) **(No. casos novos) x (sensibilidade) ***(No. casos novos) (No. PV) [(População) (No. casos novos)] x (1.0 especificidade)] ALTERNATIVA: MAMMOGRAFIA PARA MULHERES DE ALTO RISCO HISTÓRIA FAMILIAR, HISTÓRIA PREGRESSA DE CÂNCER DE MAMA ou DOENÇA BENIGNA DA MAMA (ESPECIALMENTE HIPERPLASIA ATÍPICA)

30 Avaliação de estratégias de prevenção secundária: Eficácia do diagnóstico precoce na redução da mortalidade por câncer de mama- The HIP Study Idade no momento do diagnóstico (anos) Eficácia do rastreamento ou mais 0% 37% 44% Shapiro S, MMFQ pp , 1977

31 CONFUNDIMENTO: UM TIPO DE VIÉS? Vida sedentária Câncer oral Consumo excessivo de alcool

32 Vida sedentária Câncer oral Consumo excessivo de alcool

33 Marcador de risco Prevenção secundária (rastreamento) Vida sedentária Câncer oral desconhecida Consumo excessivo de àlcool verdadeiras Lilienfeld AM: Foundations of Epidemiology (1975): Associação causal Associação indireta (ou estatística não causal): produzida por confundimento Associação espúria: produzida por viés

34 Confundimento é um viés se se deseja inferir que uma associação estatística é tambem causal Confundimento não é um viés se se infere que uma associação confundida é verdadeira e distinta da associação produzida por viés

35 TANTO PARA A AVALIAÇÃO DE ESTRATÉGIAS DE PREVENÇÃO PRIMÁRIA QUANTO AS DE PREVENÇÃO SECUNDÁRIA (AMBAS ATRAVÉS DE ENSAIOS ALEATORIZADOS E ESTUDOS OBSERVACIONAIS), USAM-SE OS MÉTODOS DE ANÁLISE DE SOBREVIDA: TABELA DE VIDA TRADICIONAL (USADA PELAS UNIDADES DE ESTATÍSTICAS VITAIS) MÉTODO DE KAPLAN-MEIER